Diagnostic et prise en charge des infections respiratoires basses Jean-François TIMSIT Hôpital Bichat, Paris.

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1 Diagnostic et prise en charge des infections respiratoires basses Jean-François TIMSIT Hôpital Bichat, Paris

2 Traitement des pneumonies nosocomiales l Diagnostic difficile l Le traitement précoce améliore le pronostic l Comment choisir le traitement antibiotique? – Bactérie(s) causale(s)? – Résistance aux antibiotiques? – Mono ou Bi-thérapie? – Éléments de pharmacocinétique – Autres critères de choix l Quand arrêter une antibiothérapie débutée? –Stratégie « clinique » vs stratégie « microbiologique »

3 Traitement des pneumonies nosocomiales l Faire le diagnostic l Traiter précocement l Choisir le traitement antibiotique – Bactérie(s) causale(s)? – Résistance aux antibiotiques? – Mono ou Bi-thérapie? – Eléments de pharmacocinétique – Autres critères de choix

4 Diagnostics différentiels l Parfois diagnostic facile... – Foyer alvéolaire, fièvre, altération GDS, hyperleucocytose l Penser: – Foyer intra-abdominal avec troubles de ventilation ou SDRA – Embolie pulmonaire – Contusion pulmonaire – Œdème cardiogénique – Autres: médicaments, HIA....

5 Eléments diagnostics  Hémocultures  Prélèvements spécifiques: Légionelles, Aspergillus  Aspiration qualitative:  très sensible, peu spécifique  Examen quantitatif proximaux et distaux aveugle ou per-fibro.....

6 Degré de confiance dans le diagnostic L’incertitude diagnostique diminue après prélèvements P<0.001 Heyland et al – Chest 1999; 115:1076 N=92

7 NOSOREF: pneumonies nosocomiales NOSOREF: pneumonies nosocomiales Prélèvements effectués souvent ou toujours? (plus d ’une réponse par centre(n=251) pas de différence entre le Questionnaire écrit et l’enquête orale *: pas de différence entre le Questionnaire écrit et l’enquête orale

8 Valeur diagnostique Metanalysis: 18 études >700 pts Aire sous la courbe ROC très honorable Aspiration trachéale quantitative de valeur similaire AB:0.661 No AB: 0.921 p=0.0002 AB:0.838 No AB: 0.887 p=0.39 AB:0.820 No AB: 0.827 p=0.82 De Jaeger, Crit Care Med 1999; 27:2548 PSB BAL C BAL D

9 Quel examen bacterio? Brosse plus spécifique Aspiration trachéale et lavage alvéolaire plus spécifique La fibroscopie permet de voir les sécrétions purulentes d’orienter les prélèvements Mais est plus coûteuse Peut-être inutile Choix fonction des réanimateurs, des bactériologistes, du contexte (ARDS, immunodépression) MAIS FAITES EN UN!!!

10 Théoreme de Bayes l Prévalence (Pe): 30 à 50% l VPP= Pe X Se / Pe X Se + (1-Sp) (1-Pe) l VPN= Sp X (1-Pe) / Sp (1-Pe) + (1-Se) Pe Plus la prévalence est élevée (ou plus le patient est grave) et plus on aura besoin d'un seuil bas pour éliminer la pneumonie. PSB >10 2 >10 3 >10 5 Se 80 70 25 Sp 80 90 98 VPP 63 75 84 VPN 90 87 50 Exemple: Pe = 30%

11 Prélevez avant de traiter

12 Pneumonia suspected Bact. Samplings Recent AB time

13 Current AB (31 pts) Recent AB (12 pts) No AB (20 pts) Se 76.9 % 40 % 88 % Sp 91.7 % 100 % Se 83.3 % 38 % 71 % Sp 91 % 100 % --- PSB (10 3 cfu/ml) BAL C (10 5 cfu/ml) Se 50 % 66.7 % 71.4 % Sp 100 % ___ ICO count 5 % ICB Souweine, Crit Care Med 1998; 26:236 Recent AB totaly ineffective in 5/12 cases

14 Follow-up PSB during the first 24 hours of AB l 32 patients l PSB before, 12 and 24 hours after adequate AB Prats et al - ARRD 1995;151:A791 PSBH0 PSBH12 PSBH24 PSB > 10 3 cfu/ml 100% 75% 23% Nb cfu/ml (X 1000) 130+ 81 29 + 37 15 + 26 Bacterial index 7.9 + 2.9 4 + 2.8 2.5 + 2.5 N strains 51 33 23

15 Nosoref: vous arrive t il de traiter avant de prélever? 28% 40% 17% 15% N=251

16 S. aureus S. pneumoniae B. catarrhalis H. influenzae P. aeruginosa A. baumannii E. coli other Gram - Before freezing  10 3 cfu/ml 5 6 2 4 11 4 3 6 After freezing  10 3 cfu/ml 5 3 2 4 11 3 2 6 Georges et al – AJRCCM 1996; 153:855

17 Plugged telescoping catheter storage at +4°C, 24 hours Positive Negative H24 cultures Positive 24 3 Negative 6 95 Kappa: 0.79 de Lassence CCM 2001; 29:1311 H0 cultures

18 Traitement des pneumonies nosocomiales l Faire le diagnostic l Traiter précocement l Choisir le traitement antibiotique – Bactérie(s) causale(s)? – Résistance aux antibiotiques? – Mono ou Bi-thérapie? – Eléments de pharmacocinétique – Autres critères de choix

19 Mortalité des PNP nosocomiales selon l’adéquation de l’antibiothérapie initiale Alvarez Lerma RelloLunaKollef 16 25 16 3738 91 31 57 0 20 40 60 80 100 Alvarez Lerma RelloLunaKollef ATB adéquate ATB inadéquate AB empirique instaurée AVANT les données microbiologiques

20 First model b Second model c pvalueHR (95% CI)pvalueHR (95% CI) MacCabe score >1<10 -4 2.43 (1.72-3.44)<10 -4 2.12 (1.51-2.99) SAPS II score<10 -4 1.03 (1.02-1.04)<10 -4 1.03 (1.02-1.04) Increase in SAPS between D1 and D2 d 0.0041.56 (1.16-2.11)<10 -4 2.01 (1.48-2.74) Increase in SAPS between D2 and D3 d <10 -4 1.84 (1.40-2.50)<10 -4 1.97 (1.44-2.69) Increase in SAPS between D3 and D4 d <10 -4 1.80 (1.33-2.44)0.0041.56 (1.16-2.11) Late-onset pneumonia occurrence b 0.041.54 (1.10-2.30)-- Late-onset pneumonia appropriately treated c --0.271.44 (0.75-2.76) Late-onset pneumonia inappropriately treated c --0.0221.69 (1.08-2.65) Moine et al – ICM 2002; 28:154 Base de données OUTCOMEREA: 754 Pts>5j – 89 PN tardives Mortalité attribuable: Influence de l’adéquation de l’antibiothérapie initiale

21 Traitement des pneumonies nosocomiales l Faire le diagnostic l Traiter précocement l Choisir le traitement antibiotique – Bactérie(s) causale(s)? – Résistance aux antibiotiques? – Mono ou Bi-thérapie? – Eléments de pharmacocinétique – Autres critères de choix

22 EPIC study, 1417 ICUs, 10038 Pts

23 Ecologie variable en fonction: des facteurs de risque des écosystèmes de la durée de séjour des antibiotiques préalables

24 Trauma craniens l Très haut risque: 40-50% l Pneumonies précoces l S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae

25 Malades à facteurs de risque particuliers l Anaérobies: chir abdominale récente, inhalation l S. aureus : Trauma cranien, diabète, insuffisance rénale l Legionnella spp: corticoïdes Hte doses l P. aeruginosa : hospitalisation prolongée, stéroides, antibiotiques, BPCO sous jacente ATS guidelines: AJRCCM 1995; 153:1711

26 Quand suspecter une Bactérie multirésistante (BMR)? Quand suspecter une Bactérie multirésistante (BMR)? Trouillet AJRCCM 1998, 157 : 531-39 VM < 7 jours pas d'antibiotiques 0 % (43) VM < 7 jours antibiotiques 28,6 % (21) VM > 7 jours pas d'antibiotiques 12,4 % (32) VM > 7 jours antibiotiques 53,5 % (59)

27 VM > 7 jours, antibiotiques (>40%patients) Rello et al, AJRCCM 1999;160:608

28 Valeur de l’examen direct Blot et al - Am J Respir Crit Care Med 2000:1731-7 91 HAP/ 51 Pts Cancerologie EA: Se 91%, Sp 64% PTC: Se 70, Sp 96% Concordance: direct/culture PTC Total 16/21 Partielle 2/21 Culture -: 3/21

29 Results of Gram stain examination of BAL fluid Results of Gram stain examination of BAL fluid Gram neg. bacili Gram pos. cocci Mixed Negative Culture results* Gram stain Timsit et al - Intensive Care Med 2001; 27:640-647 Gram neg. bacili 18 0 4 0 Gram pos. cocci 0 5 1 0 Mixed 2 14 1

30 Direct du LBA l Technique bactériologique complexe l Excellente VPP (>90%) l Mais VPN moindre (60 à 80%) l Seuil 5% voire 3, 2 ou 1%

31 Suivi de la colonisation bronchique 30 SDRA: PTC toutes les 48 à 72 heures Pneumonie si suspicion clinique et PTC> 10 3 ufc/ml 24 épisodes chez 18 patients (60%) 18 colonisations (14 Pts)  16 Pneumonies au même germe (VPP: 89%) 8 pneumonies  pas de colonisation préalable (VPN 60%) Delclaux C et al – AJRCCM 1997; 156:1092

32 Ecologie microbienne du patient 125 épisodes de PNP Nosocomiales documentées – 220 germes – 73 (33%) isolés avant l’événement – 342 autres germes isolés non responsables de la pneumonie – Mieux pour les BMR et si les prélèvements sont effectués dans les 72 heures précédentes Hayon J et al Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 41-46

33 Traitement des pneumonies nosocomiales l Faire le diagnostic l Choisir le traitement antibiotique – Bactérie(s) causale(s)? – Résistance aux antibiotiques? – Mono ou Bi-thérapie? – Eléments de pharmacocinétique – Autres critères de choix

34 Antibiothérapie/Antibiorésistance l modification de la flore – C3 G, FQ et VancoERV l Induction de B-lactamases – Tous les ABp=0.032 – Durée AB – ceftizoxine cefotaximep=0.008 – Ceftazidimep=0.004 – Piperacillinep=0.001 Jacobson et al –Clin infect dis 1995; 21:1107

35 n=1044, 53 porteurs à l'admission 51 acquisitions Portage de SARM en réanimation

36 Facteurs de risque SARM l Hospitalisation antérieure l Transfert service à risque l Ecologie locale l prélèvement nasal ciblé –séjour hospitalier prolongé –service d'origine colonisé+++ »Dépistage de 84% des porteurs Girou - Clin Infect Dis 1998

37 " antimicrobial prescribing practices for VAP should be based on up-to-date information on the pattern of multiresistant isolates from each institution" - > Etroite collaboration avec la cellule d'hygiène et la bactériologie - > Suivi précis de l'écologie et des résistances bactériennes et restitution rapide de l'information aux cliniciens " antimicrobial prescribing practices for VAP should be based on up-to-date information on the pattern of multiresistant isolates from each institution" Rello et al, AJRCCM 1999;160:608 - > Etroite collaboration avec la cellule d'hygiène et la bactériologie - > Suivi précis de l'écologie et des résistances bactériennes et restitution rapide de l'information aux cliniciens Connaître l'écologie locale

38 Traitement des pneumonies nosocomiales l Faire le diagnostic l Choisir le traitement antibiotique – Bactérie(s) causale(s)? – Résistance aux antibiotiques? – Mono ou Bi-thérapie? – Eléments de pharmacocinétique – Autres critères de choix

39 Monothérapie: rationnel l Des antibiotiques à larges spectres sont efficaces l Limiter les antagonismes potentiels l limiter les intéractions médicamenteuses l Limiter les toxicités

40 Bithérapie: rationnel l elargissement du spectre l bactéricidie l synergie l diminution de l‘émergence de résistance

41 En pratique: Association d'antibiotiques si: l Traitement probabiliste d'une pneumonie sévère (élargissement du spectre) l P. aeruginosa l Pneumonies multimicrobiennes à germes résistants

42 Traitement des pneumonies nosocomiales l Faire le diagnostic l Choisir le traitement antibiotique – Bactérie(s) causale(s)? – Résistance aux antibiotiques? – Mono ou Bi-thérapie? – Eléments de pharmacocinétique – Autres critères de choix

43 Quels choix: l pneumonies précoces: germes sensibles – C2 ou C3G – B-lactamines +inhibiteurs – si allergie: FQ ou clinda+aztreonam l Pneumonies tardives ou sévères: – attention P. aeruginosa, GMR... – Bithérapie: B-lactamines avec activité antipyo + FQ ou aminosides – Attention SARM

44 Traitement des pneumonies nosocomiales l Faire le diagnostic l Choisir le traitement antibiotique – Bactérie(s) causale(s)? – Résistance aux antibiotiques? – Mono ou Bi-thérapie? – Eléments de pharmacocinétique l Autres critères de choix – Stratégie « clinique » – Stratégie « microbiologique »

45 Importance des traitements antibiotiques pour infection respiratoire  49% des prescriptions AB pour inf. respiratoires  60 % des traitements antibiotiques des 2 unités de réanimation sont empiriques  Bergmans et al-JAC 1997, 39 : 527-35  47% des jours AB en réanimation pédiatrique  Fischler et al ICM 2000:26:959  134 jours AB/1000 jours patients (8 à 510) soit 15.1% (1.5 à 47.4%) de la conso. globale d’AB  E.S.A.P.; 20 ICUs; Monnet D 2002

46 Fibroscopie n = 138 positive 72 négative 66 Traitement empirique 40 Traitement empirique 34 Pas de traitement 31 Traitement adapté 32 Peux on arrêter les antibiotiques si les prélèvements sont négatifs? Bonten et al- AJRCCM 1997, 156 1820-24 Adaptation tt 14 Arrêt ab 17 Traitement secondaire 1 Malades traités (n=90)Malades non traités (n=48) DC 39%DC 35% Nouvelle suspicion 17%Nouvelle suspicion 15%

47 Stratégie « clinique » 91% de traitement immédiat, 24 germes non traités (SARM:10, Pyo:8, Acineto:4) FAGON et col. Ann Intern Med. 2000 ; 132 : 621-630

48 Stratégie « fibro-bactério » 52% de traitement immédiat, 1 seul germe non traité FAGON et col. Ann Intern Med. 2000 ; 132 : 621-630

49 P=0.1 Stratégie « clinique » vs stratégie « invasive »

50 Autres infections nécessitant un traitement spécifique (J1 à J3) Invasif 10 ISO 7 ILC 3 VAP 2 Sinusites Clinique 2 ISO 2 ILC 2 Sinusites P<0.001 La stratégie « clinique » masque des diagnostics différentiels FAGON et col. Ann Intern Med. 2000 ; 132 : 621-630

51 Stratégie clinique avec réévaluation Singh et al – AJRCCM 2000; 505 A J3

52 Stratégie clinique avec réévaluation Singh et al – AJRCCM 2000; 505 P=0.02 P=0.06 DS rea: 9 vs 4 jours, p=0.04 %

53 REEVALUEZ AVEC LA CULTURE ET L'ANTIBIOGRAMME Un traitement probabiliste à spectre large protège le malade Une réadaptation de l'antibiothérapie à l'antibiogramme protège l'écosystème (et peut-être le malade…..)

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55 Critères d'inclusion:  Tout malade ventilé  48 heures remplissant les 5 critères suivants: – Modification de l'image Rx associée à au moins l'un des 3 critères suivants: sécrétions trachéales purulentes, fièvre  à 38.3°C, leucocytose  10.000/mm 3. – Résultats positifs des cultures quantitatives d'un prélèvement obtenu par fibroscopie soit à l'aide d'un LBA (  10 4 cfu/ml), soit à l'aide d'une BTP (  10 3 cfu/ml), soit à l'aide d'un Combicath (  10 3 cfu/ml). – Mise en route dans les 12 heures suivant la fibroscopie d'un traitement antibiotique comportant si possible une association avec un aminoside. – Antibiothérapie adaptée dès J1 aux germes responsables de l'infection pulmonaire. – Consentement éclairé obtenu. Chastre et al – Jama 2003; 19:290: 2588-2598

56 Critères de non inclusion:  Age < 18 ans.  Femme enceinte.  IGS II > 65 à l'inclusion.  Refus de participation.  Neutropénie (GB < 1000/mm 3 ou < 500 PN/mm 3 ).  SIDA (Stade C dans la classification du CDC 1993).  Traitement immunosuppresseur.  Corticoïdes (  0,5 mg/kg/jour) au long cours (> 1 mois).  Pneumonie survenant dans les 6 premiers jours de la VM sans traitement antibiotique préalable. Chastre et al – Jama 2003; 19:290: 2588-2598

57 Mortalité observée à J 28 en fonction de la durée de traitement Difference, +1.6% [95% CI, -3.7 to +6.9%] 18.8% 17.2% 0 10 20 30 “8 jours” (n=197) “15 jours” (n=204) Chastre et al – Jama 2003; 19:290: 2588-2598

58 Taux de rechutes ou de récidive de l'infection pulmonaire observée à J 28 28.9% 26% 0 5 10 15 20 25 30 “8 jours” (n=197) “15 jours” (n=204) Difference, 2.9% [95% CI, -3.2 to +9.1%] Chastre et al – Jama 2003; 19:290: 2588-2598

59 Nombre de jours « vivant » sans antibiotique sur 28 jours -5 0 5 10 15 20 25 8 jours (n=197) 15 jours (n=204) P<0.0001 Chastre et al – Jama 2003; 19:290: 2588-2598

60 Résultats: critères secondaires Chastre et al – Jama 2003; 19:290: 2588-2598

61 Probabilité de survie à J 60 en fonction de la durée de traitement 0.2.4.6.8 1 051015202530 jours 8 jours 15 jours P=0.685 Chastre et al – Jama 2003; 19:290: 2588-2598

62 42.1% 62.3% 0 20 40 60 80 “8 jours” (n=197) “15 jours” (n=204) Emergence de bactéries multi-résistantes en cas de récurrence de l ’infection pulmonaire P=0.038 Chastre et al – Jama 2003; 19:290: 2588-2598

63 Les bémols: Population d’études assez loin des patients standards: Pas d’immunodépression Mortalité à J28 des VAP (18%!!) Les BGN non fermentants (n=127) Chastre et al – Jama 2003; 19:290: 2588-2598

64 Durée de traitement l Pneumonies précoces, germes sensibles – 8-10 jours, monothérapie? l Pneumonies tardives si pas de BGN NF (et SDMR) – 8 jours – bithérapie ? 2 à 7 jours l PNVM tardive: Si Gravité élevée, BGN NF, (SDMR) –??? l Plus long si empyème ou abcès