Recommandations pour le traitement antirétroviral des adultes et adolescents Pr Y.J. DRABO Medecine interne OUAGA Dr Jean-Baptiste GUIARD-SCHMID, OMS.

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1 Recommandations pour le traitement antirétroviral des adultes et adolescents Pr Y.J. DRABO Medecine interne OUAGA Dr Jean-Baptiste GUIARD-SCHMID, OMS

2 OBJECTIFS Citer les conditions requises pour demarrer un traitement ARV chez l’adulte et l’adolescent Enumérer les combinaisons d’ARV préferentielles de Première et de seconde lignes recommandées Citer les principaux examens recommandés pour le suivi des patients sous ARV

3 Principes, enjeux, populations concernées Niveaux de preuve et force des recommandations

4 Questions et enjeux principaux Comment faire le diagnostic plus tôt ? Comment surveiller les PvVIH ? Quand démarrer ? Quelle 1 ère ligne d’ARV ? Quelle 2 ème ligne d’ARV Principaux enjeux (patients & santé publique) : Mortalité, morbidité Effets indésirables des régimes d’ARV Observance et poursuite (rétention) des ARV Durabilité de l’efficacité des régimes d’ARV Réduction de la transmission du VIH Coût Autres enjeux évalués : CD4 Charge virale VIH Résistance aux ARV Résistance & charge virale du VHB 3 ème ligne ?

5 Les limites des traitements antirétroviraux actuels Malgré les traitements antirétroviraux efficaces, le virus persiste dans l’organisme Les traitements antirétroviraux actuels entraînent de nombreux effets secondaires Certains patients sont en situation d’échec virologique sous traitement

6 Populations prises en compte Adultes & adolescents infectés par le VIH Femmes enceintes infectées par le VIH Personnes co-infectées par VIH et TB Personnes co-infectées par VIH et Hépatite B

7 Niveaux de preuve, “evidence” Dans quelle mesure peut-on croire que l’estimation de l’effet ou de l’association est correcte ? Forte confiance solide dans l ’ estimation de l ’ effet, tr è s peu de chances que des recherches à venir viennent le d é mentir Moyenne des recherches à venir pourraient avoir un impact significatif sur notre confiance sur l ’ estimation de l ’ effet et son impact Faible des recherches à venir sont indispensables pour appr é cier l ’ estimation de l ’ effet et son impact et pourraient la modifier de fa ç on importante Tr è s faible les estimations de l ’ effet et de son impact sont vraiment incertaines

8 Force de la recommandation Dans quelle mesure (exprimée en degré de confiance) les effets positifs attendus de l’adhésion à des recommandations excèdent les effets non désirés potentiels ? Effets positifs attendus : bénéfice en santé bénéfice en santé ↗ de qualité de vie ↗ de qualité de vie coût/efficacité coût/efficacité Effets non désirés : résultats négatifs résultats négatifs ↘ de qualité de vie ↘ de qualité de vie augmentation des dépenses de santé augmentation des dépenses de santé

9 BUTS DU TRAITEMENT ARV Réduire la mortalité liée au VIH Réduire la morbidité liée au VIH Améliorer la Qualité de vie Obtenir une charge virale durablement indétectable Restaurer et préserver la fonction immunitaire Réduire la transmission

10 ans 200 CD4 Candida Zona Kaposi Lymphomes Pneumocyst. Toxoplasm. CMVMA C 48 SIDA ARN VIH / ml 210 BA/11.98 Tuberculose ARV Pourquoi un traitement ARV?

11 Histoire naturelle de l’infection VIH Le traitement ARV change le cours de l’histoire –Réduit la charge virale –Restaure l’immunité (quantitatif & qualitatif) –Réduit la fréquence des infections opportunistes –Réduit la fréquence des décès dus au VIH –Réduit le risque de transmission Charge virale CD4 Infect opport Décès

12 Quand démarrer le traitement et avec quoi ? 1 ère ligne d’ARV

13 Quand démarrer les ARV ? Chez tous les patients VIH avec CD4 <350 cells/mm 3 quelle que soit la symptomatologie recommandation forte, évidence moyenne Démarrer le traitement ARV chez tous les patients VIH avec stade OMS 3 ou 4, quel que soit le niveau des CD4 recommandation forte, évidence faible CD4 nécessaires pour identifier si les patients VIH en stade OMS 1 ou 2 nécessitent un traitement ARV recommandation forte, évidence faible

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15 Guidelines (year of publication) When to Start in asymptomatic patients (preferred approach) BHIVA (2008) CD4  350 (consider if > 350 in some situations) IAS (2008) CD4 < 350 (consider if  350 in some situations) Recommandations USA, Europe et OMS Vitoria MAA, Nov 2009 * XTC= 3TC or FTC

16 Guidelines (year of publication) When to Start in asymptomatic patients (preferred approach) DHHS (2009) CD4  500 (consider if > 500) EACS (2009) CD4  350 (consider if > 350 in some situations) WHO (2009) CD4 ≤ 350 Recommandations USA, Europe et OMS Vitoria MAA, Nov 2009 * XTC= 3TC or FTC

17 Quel traitement choisir (1 ère ligne) ? Démarrer avec un régime incluant chez les patients naïfs éligibles au traitement (recommandation forte, évidence moyenne) : 2 IN + 1 INN 1 IP boosté

18 Quel traitement choisir (1 ère ligne) ? Démarrer avec l’un des régimes suivants chez les patients naïfs éligibles au traitement (recommandation forte, évidence moyenne) : TDF + 3TC ou FTC + NVP TDF + 3TC ou FTC + EFV AZT + 3TC + NVP AZT + 3TC + EFV

19 Le groupe d’experts donne une grande valeur à: - Éviter le D4t - Privilégier les traitements pouvant être administrés à la majorité des groupes de patients - Utiliser des combinaisons à doses fixes Les preuves actuelles suggèrent que les combinaisons sont comparables en termes d’ efficacité Quel traitement choisir (1 ère ligne) ?

20 Choisir la 1 ère ligne d’ARV réduire le nombre des options de 1 ère ligne d’ARV et préférer les combinaisons susceptibles de convenir à la majorité des populations de personnes infectées naïves d’ARV et éligibles au traitement ; utiliser de combinaisons à doses fixes fortement recommandée ; aider les pays à développer leurs propres recommandations ; les principes de “primum non nocere”, d’équité et de faisabilité doivent guider le processus de décision ; élaborer un plan de dévolution de l’utilisation du d4T en 1 ère ligne ; évaluer les risques de la poursuite de son utilisation ; posologies faibles de d4T : option alternative en cas de toxicité ou contre-indication à l’AZT ou TDF ; pas d’abacavir en 1 ère ligne. AZT or TDF + (3TC/FTC) + NVP or EFV

21 Co-infection VIH/TB Démarrer les ARV chez tous les patients VIH avec TB active, quel que soit le niveau des CD4 recommandation forte, évidence faible Démarrer le traitement anti-TB d’abord, puis les ARV aussi vite que possible après avoir démarré celui de la TB recommandation forte, évidence moyenne Préférer EFV comme NNRTI chez les patients démarrant les ARV au cours d’un Ttt anti-TB recommandation forte, évidence forte The panel placed high value on reduction of early mortality from HIV/TB co-infection and reduction of TB transmission when ART is initiated earlier and improved management of TB

22 Co-infection VIH/Hépatite B Démarrer les ARV chez tous les patients co-infectés par le VIH et l’hépatite B et qui requièrent un traitement de leur hépatite B, quel que soit le niveau des CD4 et/ou le stade clinique OMS recommandation forte, évidence faible Démarrer par une combinaison contenant TDF et 3TC ou FTC chez tous les patients co-infectés par le VIH et l’hépatite B nécessitant un traitement recommandation forte, évidence moyenne The panel placed high value on promoting HBV diagnosis and more effective treatment of HIV/HBV co-infection

23 Ttt ARV des femmes enceintes (1) Démarrer les ARV chez toutes les femmes enceintes infectées par le VIH avec CD4 < 350 cells/mm3, quelle que soit la symptomatologie recommandation forte, évidence moyenne Numération des CD4 nécessaire pour identifier parmi les femmes enceintes infectées par le VIH au stade 1 et 2 de l’OMS celles qui nécessitent un traitement ARV ou une prophylaxie recommandation forte, évidence faible Démarrer le traitement ARV chez toutes les femmes enceintes infectées par le VIH au stade clinique 3 et 4 de l’OMS, quel que soit le niveau des CD4 recommandation forte, évidence faible

24 Démarrer l’une des combinaisons suivantes chez les femmes enceintes naïves d’ARV éligibles – recommandation forte, évidence moyenne Ne pas démarrer avec l’EFV durant le 1 er trimestre de grossesse – recommandation forte, évidence faible AZT + 3TC + EFV AZT + 3TC + NVP TDF + 3TC ou FTC + EFV TDF + 3TC ou FTC + NVP The ART and PMCT panels placed high value on ensuring treatment is started early for pregnant women to avoid mother-to-child transmission and improve maternal and child-health outcomes, over and above concerns for the cost or feasibility Ttt ARV des femmes enceintes (2)

25 Nature de l’exposition antérieure aux ARV Recommandation NVP dose unique (+/- AZT traitement court) sans couverture par AZT/3TC durant les 12 mois précédents  utiliser une combinaison sans INNTI  combinaison avec IP préférée à l’option triple INTI NVP dose unique (+/- AZT traitement court) avec couverture par AZT/3TC durant les 12 mois précédents  utiliser une combinaison avec INNTI  contrôler la charge virale à M6, si CV > 5,000 copies/ml, switch pour une seconde ligne d’ARV avec IP NVP dose unique (+/- AZT traitement court) avec ou sans couverture par AZT/3TC au delà des 12 mois précédents  utiliser une combinaison avec INNTI  si possible, contrôler la charge virale à M6, si CV > 5,000 copies/ml, switch pour une seconde ligne d’ARV avec IP Toute triple combinaison d’ARV, quelle que soit la durée et l’ancienneté de l’exposition  utiliser une combinaison avec INNTI Cas des femmes antérieurement exposées à un traitement ARV prophylactique dans le cadre de la PTME Ttt ARV des femmes enceintes (3)

26 Target Population Preferred 1 st Line ART 2006 ART Guidelines2009 ART Guidelines HIV+ naive pregnant women AZT + 3TC + NVP  AZT preferred but TDF acceptable  EFV included as a preferred NNRTI option(but do not initiate EFV during 1 st trimester)  NVP acceptable where CD4 250- 350 cells/mm 3 HIV/TB co-infection AZT or TDF + 3TC or FTC + EFVNo change 1 HIV/HBV co-infection TDF + 3TC or FTC + EFV NNRTI regimens that contain both TDF + 3TC or FTC required (1)ART should be initiated as soon as possible in all HIV/TB coinfected patients with active TB (within 8 weeks after start TB treatment). Quel traitement choisir (1 ère ligne) ?

27 Suivi biologique des PvVIH PhaseRecommandéSouhaitable Au diagnostic d’infection à VIHCD4AgHBs ? Sérologie VHC Avant traitement ARVCD4 (semestriel)Charge virale Au démarrage des ARVCD4 Hb pour AZT Tests rénaux pour TDF Sous ARVCD4Charge virale En cas d’échec cliniqueCD4Charge virale En cas d’échec immunologiqueCharge virale dosage de l’hémoglobine recommandé avant utilisation de l’AZT TDF peut être utilisé sans screening rénal, ni surveillance (balance bénéfices/risques favorable) suivi biologique fondé sur la symptomatologie en cas de toxicité algorithmes simplifiés pour l’échec du traitement ARV en cours d’évaluation seuil de charge virale de 5,000 cp/ml utilisé pour détecter ou confirmer un échec thérapeutique

28 Autres recommandations l’augmentation du seuil des CD4 dans l’indication du traitement ARV la transition vers une première ligne d’ARV plus sure (abandon du d4T) le renforcement du suivi biologique, un contexte d’équité, de passage à l’échelle et de qualité des soins Les pays sont invités à axer leurs priorités sur :

29 Changement de traitement 2 ème et 3 ème lignes d’ARV

30 Quand changer le traitement ARV ? Lorsqu’une mesure de la charge virale disponible permet de confirmer l’échec du traitement recommandation forte, évidence faible Lorsque l’usage en routine de la charge virale tous les 6 mois permet la détection d’une réplication virale recommandation conditionnelle, évidence faible Une CV persistante > 5,000 copies/ml confirme l’échec thérapeutique recommandation conditionnelle, évidence faible Lorsque la CV n’est pas disponible, utiliser les critères immunologiques pour confirmer un échec clinique recommandation forte, évidence moyenne

31 Quelle 2 ème ligne d’ARV ? 1 inhibiteur de protéase boosté (IP/r) + 2 INTI sont recommandés pour la 2 ème ligne d’ARV recommandation forte, évidence moyenne ¨ATV/r et LPV/r sont les IP boostées préférées en 2 ème ligne d’ARV. recommandation forte, évidence moyenne La simplification de la combinaison d’INTI est recommandée en 2 ème ligne si d4T ou AZT ont été utilisés en 1 ère ligne, utiliser préférentiellement TDF+3TC ou FTC comme base d’INTI en 2 ème ligne recommandation forte, évidence moyenne si TDF a été utilisé en 1 ère ligne, utiliser préférentiellement AZT + 3TC comme base d’INTI en 2 ème ligne recommandation forte, évidence moyenne

32 Boosted PI based second line therapy is strongly recommended. Which boosted PI to use should be decided based on cost and availability of products esp. heat stable FDCs, ATVr and LPVr are preferred options. No clear benefits of using ATV/r over LPV/r. NRTI options determined by first line – in general non thymidine based regimens lead to potentially more favourable NRTI options for second line. First line regimenSecond line regimen: Boosted PI plus AZT or d4T containingTDF + 3TC/FTC TDF containingAZT + 3TC PI containing? Use Darunavir as boosted PI and add new drug classes Triple nukeNNRTI & residual unused NRTI Quelle 2 ème ligne d’ARV ?

33 The panel were concerned by the limitations of clinical/immunological monitoring for diagnosing treatment failure, and placed high value on avoiding premature switching to expensive second line ART, the need to optimize the use of virological monitoring and ensure adherence The panel placed high value on using simpler second-line regimens and the availability of heat-stable, fixed-dose combinations

34 Target Population Preferred 2 nd Line ART 2006 ART Guidelines2009 ART Guidelines HIV+ adults and adolescents ABC + ddI or TDF+ ABC or ddI +3TC or TDF + 3TC (  AZT) + ATV/r or FPV/r or IDV/r or LPVr or SQVr If d4T or AZT used in 1 st line TDF + 3TC or FTC + ATV/r or LPVr If TDF used in 1 st line AZT + 3TC + ATV/r or LPVr Quelle 2 ème ligne d’ARV ?

35 Target Population Preferred 2 nd Line ART 2006 ART Guidelines2009 ART Guidelines HIV+ pregnant women ABC + ddI or TDF+ ABC or ddI +3TC or TDF + 3TC (  AZT) plus LPVr or NFV or SQVr Same regimens recommended for adults and adolescents HIV/TB co-infection ABC + ddI or TDF+ ABC or ddI +3TC or TDF + 3TC (  AZT) + LPVr or SQV/r with adjusted dose of RTV (LPV/RTV + SQV/RTV*) If Rifabutin available Same regimens recommended for adults and adolescents If Rifabutin not available Same NRTI backbones recommended for adults and adolescents plus LPVr or SQV/r with adjusted dose of RTV (i.e., LPV/RTV or SQV/RTV*) HIV/HBV co-infection 3TC and/or TDF containing regimens AZT + TDF + 3TC or FTC + ATV/r or LPVr * LPV 400 mg + RTV 400 mg or SQV 400 mg + RTV 400 mg Quelle 2 ème ligne d’ARV ?

36 Et la 3 ème ligne d’ARV ? Les programmes nationaux devraient développer des politiques pour permettre le financement, la disponibilité pérenne et un accès équitable à la 3ème ligne d’ARV recommandation forte, évidence faible Les combinaisons de 3ème ligne d’ARV devraient inclure de nouvelles molécules puissantes comme les anti- intégrases, les INNTI et IP de seconde génération recommandation forte, évidence faible Les patients en échec d’un traitement de 2ème ligne ARV qui n’ont pas accès à de nouvelles molécules doivent poursuivre leur traitement s’il est bien toléré recommandation conditionnelle, évidence faible

37 Et la 3 ème ligne d’ARV ? The panel was concerned by the reports of high mortality for patients failing 2 nd -line therapy, but placed high value on balancing the need to develop policies for third-line therapy while maintaining increased access to first-line therapy. It was recognised that most counties have financial constrains that might limit the adoption of 3 rd -line regimens

38 QUELS DEFIS?

39 Overall coverage of ART needs

40 Remarkable results in C&T last 10 years Coverage rate of in need PLHIV receiving ART was estimated to be 56% in sub-Saharan Africa (SSA), and 54% globally late 2011 – 68% among women, 47% among men, 28% among children This corresponds to a 20-fold increase in the number of people receiving ART on the continent between 2003 and 2011 – 1 million PLHIV receiving ART in WCA late 2011, representing a coverage rate of 34%

41 C&T for PLHIV in WCA 1.004 millions PLHIV receiving ART in WCA, among 2.943 millions PLHIV in need (Spectrum EPP-4, 2012) – 1.957 millions PLHIV still in need – 1.350 millions more need to start ART before late 2015 to reach UA goals (coverage rate > 80%) WCA coverage rate = 34% (late 2011) – Still increasing rapidly: +146.000 PLHIV newly receiving ART in 2011 (+17%) – But lower increase than ESA (+30%) and lower increase than 2010 in WCA (+19%)

42 C&T for PLHIV in WCA Taux de couverture en ARV le plus bas du continent (34% vs 56%), except MENA Quelques pays ont dépassé 60% (Bénin, Cap-Vert, Côte d’Ivoire, Gabon), tandis que d’autres pays ont des taux très bas (RDC, Nigéria, RCA, Tchad) Poids respectifs des pays dans l’épidémie régionale très variables: – Nigéria et RDC concentrent les plus grands besoins : 932,000 patients au Nigéria nécessitant des ARV au Nigéria et 382,000 en RDC (estimations au seuil de 350 CD4/mm3 pour l’initiation du traitement) – STP et Cap Vert ont des besoins non couverts < 500 PvVIH Forte proportion de femmes: – 65-70%, déséquilibre plus marqué en AOC

43 C&T for PLHIV in WCA Forte proportion de femmes: – 65-70% – déséquilibre plus marqué en AOC – Logique de féminisation de l’épidémie dans la région africaine avec 55-60% de femmes parmi les PvVIH Où sont les hommes vivant par le VIH et pourquoi ont-ils moins recours aux services de PEC que les femmes ?

44 TypologyPriority countries Less advancedIntermediary countries Most advanced countries CountriesNigéria République Démocratique du Congo (RDC) Libéria Mauritanie Niger République Centre- Africaine (RCA) Sierra Leone Tchad Burundi Cameroun (HB) Congo Côte d’Ivoire (HB) Gambie Guinée Guinée Bissau Guinée Equato Mali Bénin Burkina Cap-Vert Gabon Ghana S-Tomé & Principe Sénégal Togo Probability to achieve UA low mediumhigh Support needMajorhigh normal Epidemic burden, C&T results and support need in WCA countries

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46 Pays « high burden »

47 Cascade of C&T Tested patients do not reach structures where appropriate C&T could be initiated Referred patients do not remain in structures where appropriate C&T could be initiated ART and medical C&T are interrupted (multiple causes)

48 C&T cascade : a reality in WCA Méta-analysis on 148.912 pts from SSA : – 6 studies completed data from HTC to C&T Among 100 pts HIV positive: – 72 (95% CI 60–84) had a CD4 count, – 40 (95% CI 26–55) were eligible for ART, – 25 (95% CI 13–37) finally started ART Illustration: – More than 12,000 HIV positive tests during 2011 in Burkina Faso – 30% of retesting, ≈ 8000 new PLHIV indentified – Less than 7,000 new PLHIV registered in C&T sites during 2011, ≈ 4.500 pts lost-to- follow-up in 2011 Mugglin C, Estill J, Wandeler G, Trop Med Int Health 2012 Sep 20

49 C&T for children 3.1 millions HIV infected children in SSA – 330,000 new child-infections, 90% in SSA in 2011 2.0 millions HIV infected children in need of ART – ≈ 480,000 HIV infected children receiving ART – ART Coverage rate: 28% in SSA – Equilibrated sex-ratio Early infant diagnosis is very low (20%) – 19% in WCA

50 C&T for children

51 Therapeutic strategies All WCA countries have adopted WHO guidelines 2009-2010 which led to major advances: standardization of 1rst & 2nd line ART (simplification) Earlier initiation of ART (↘ early morbidity et mortality), Stop d4T (↗ tolerance), promotion of FDC (simplification, ↗ comfort), Therapeutic strategies simplified fof pregnant women and comorbidities (TB, hepatitis), Viral load test in routine for monitoring ART patients and early failure diagnosis

52 Therapeutic strategies Issues increase of 15-30% in the number of PLHIV requiring ART – the estimated needs for additional drug, reagents and consumables supply has not often been done correctly – reallocation of budgets dedicated to prevention to finance drug supply for C&T (especially ARV) long way from the WHO guidelines publication to their application in the field… use of d4T is not yet completely abandoned Viral load for routine biological monitoring of treated patients is rarely implemented use of boosted atazanavir has not been acted upon

53 Antiretroviral therapy Small proportion of patients treated with second-line therapy in WCA (2.5%): – Is this rate related to a good quality performance of C&T programs? The long-term effectiveness of first-line regimen of ARVs is indeed a good quality indicator for C&T programs. – Does this rate rather reflect poor conditions of clinical and laboratory monitoring of PLHIV? only a minority of patients benefit from a full biological monitoring.

54 Biological monitoring of PLHIV Generally poor adherence of PLHIV biological monitoring with international recommendations: blood cell count is usually performed but evaluation of renal function is inconsistent initial biological assessment does not systematically look for HIV related co-morbidities (hepatitis B, syphilis, tuberculosis) frequency of CD4 monitoring rarely conforms to recommendations (every 6 months): – availability of reagents and/or technical breakdowns of CD4 counters – cost of the exam, often borne by the patients

55 Biological monitoring of PLHIV Illustration from Burkina Faso: Only 12,495 CD4 count were conducted during the first half of 2012 in Burkina Faso. Yet the country has 37,464 patients treated with ARVs, 5705 patients taking cotrimoxazole prophylaxis (CTX) alone (waiting to start ART or do not justify it yet) and other 28,186 PLWHA regularly monitored but neither justifying ART nor CTX prophylaxis. The number of CD4 count should be a little more than 57,000 tests. Thus, only 22% of patients in need benefit from a CD4 count during this period

56 Biological monitoring of PLHIV Viral load (VL) measure: still rarely performed … WCA : Less than 10% of ART treated patients have regular monitoring of treatment efficacy by measuring viral load ESA: slightly better, but far from recommendations Adverse events, metabolic disorders: Screening for long term metabolic side effects of ART (lipid- carbohydrate disorders) often appears in national guidelines, but it is rarely carried out in routine

57 Synthèse

58 When to Initiate ART in Adults and Adolescents (2009 WHO Guidelines)? Target PopulationClinical conditionRecommendation Asymptomatic Individuals (including pregnant women) WHO Clinical Stage 1 Start ART if CD4  350 Symptomatic Individuals (including pregnant women) WHO Clinical Stage 2 Start ART if CD4  350 WHO Clinical Stage 3 or 4 Start ART irrespective of CD4 cell count TB & Hepatitis B co-infections Active TB disease Start ART irrespective of CD4 cell count HBV co-infection requiring therapy Start ART irrespective of CD4 cell count

59 Preferred 1 st Line ART in Adults and Adolescents (2009 WHO Guidelines) Target PopulationPreferred OptionsComments Adults and Adolescents AZT or TDF + 3TC or FTC + EFV or NVP  Select the preferred regimen's applicable to the majority of PLHIV  Use fixed dose combinations Pregnant Women AZT + 3TC + EFV or NVP  Do not initiate EFV during the 1 st trimester  TDF acceptable option TB/HIV co-infection AZT or TDF + 3TC or FTC + EFV  Initiate ART as soon as possible (within the first 8 weeks) after starting TB treatment  NVP or triple nukes acceptable options if EFV cannot be used Hepatitis B co-infection TDF + 3TC or FTC + EFV or NVP  HbSAg test recommended for all HIV+ individuals before start ART  Use 2 ARVs with anti-HBV activity required

60 ARV Drug Major Toxicity High risk situations* d4T Lipodystrophy Neuropathy Lactic acidosis  Age > 40 years-old  CD4 count < 200 cells/mm 3  BMI > 25 (or body weight >75kg)  Concomitant use with INH or ddI AZT Anemia Neutropenia  CD4 count < 200 cells/mm 3  BMI < 18.5 (or body weight <50 kg)  Anemia at baseline TDF Renal dysfunction  Underlying renal disease  Age > 40 years-old  BMI < 18.5 (or body weight <50 kg)  Diabetes Mellitus  Hypertension  Concomitant use of a boosted PI or nephrotoxic drugs EFV Teratogenicity  Use during 1 st trimester of pregnancy  depression or psychiatric disease (previous or at baseline) NVP Hepatotoxicity Skin Rash  Women with CD4 cell count > 250 cells/mm 3 (?)  HCV and HBV co-infection * Situations where the ARV drug should be avoided or used with close clinical and/or laboratory monitoring.

61 Preferred 2 nd Line ART in Adults and Adolescents (2009 WHO Guidelines) Target PopulationPreferred Options 1 Comments Adults and Adolescents (including pregnant women) If d4T or AZT used in 1 st line TDF + 3TC or FTC + ATV/r or LPVr  NRTI sequencing based on availability of FDCs and potential for retained antiviral activity, considering early and late switch scenarios.  ATV/r and LPVr are comparable and available as heat stable FDC or co-package formulations. If TDF used in 1 st line AZT + 3TC + ATV/r or LPVr TB/HIV co- infection If Rifabutin available Same regimens recommended for adults and adolescents  No difference in efficacy between rifabutin and rifampicin.  RFB causes significant less drug interaction with PIs, which permit maintenance of usual ARV doses. If Rifabutin not available Same NRTI backbones recommended for adults and adolescents plus LPVr or SQV/r with adjusted dose of RTV (i.e., LPV/RTV or SQV/RTV) 2  Rifampicin significantly reduce the levels of PIs, limiting the effective options. Use of extra doses of ritonavir with selected bPIs (LPV and SQV) can overcome this effect but with increased rates of toxicity. Hepatitis B co-infection AZT + TDF + 3TC or FTC + ATV/r or LPVr In case of ART failure, TDF+3TC or FTC should be maintained for anti-HBV activity and the 2 nd line regimen should include other drugs with anti-HIV activity. (1) ABC and ddI can be considered as backup options in case of toxicity or contraindication to AZT or TDF. (2) LPV 400 mg + RTV 400 mg or SQV 400 mg + RTV 400 mg

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