LES TROUBLES DU RYTHME LES ANTI-ARYTHMIQUES.

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1 LES TROUBLES DU RYTHME LES ANTI-ARYTHMIQUES

2 Mécanisme et classification des troubles du rythme
Pharmacologie clinique/2009

3 Pharmacologie clinique/2009
Les médicaments destinés à prévenir à traiter les troubles du rythme cardiaque Pharmacologie clinique/2009

4 Les troubles du rythme cardiaque
constituent un ensemble de symptômes cliniques électrocardiographiques d'une très grande complexité - relevant d'une physiopathologie elle-même complexe Pharmacologie clinique/2009

5 Pharmacologie clinique/2009
Les mécanismes des troubles du rythme cardiaque sont nombreux Leurs conséquences dépendent du contexte pathologique dans lequel ils surviennent mais peuvent mettre en jeu le pronostic vital Pharmacologie clinique/2009

6 Pharmacologie clinique/2009
La suppression des troubles du rythme par les anti-arythmiques n’est pas cependant pas dénuée de risque: risque pro-arythmogène - en particulier Pharmacologie clinique/2009

7 Mécanismes d’arythmies
Ralentissement de conduction Hyper automaticité + normale : catécholamines + anormale : surcharge calcique intra-cellulaire (ischémie, intoxication dogitalique) Raccourcissement de la période réfractaire (inhomogène) Pharmacologie clinique/2009

8 Pharmacologie clinique/2009
Pronostic  Les conséquences d’un trouble du rythme cardiaque Dépendent du: contexte dans lequel ils surviennent son fonction de leur localisation: auriculaire ventriculaire Pharmacologie clinique/2009

9 Pharmacologie clinique/2009
Le principal risque associé à une fibrillation auriculaire la formation d’un caillot sa migration à l’origine d’une embolie cérébrale une tachycardie ou une fibrillation ventriculaire Pharmacologie clinique/2009

10 Pharmacologie clinique/2009
Traitement Il est important de rassurer le patient La plupart des arythmies cardiaques sont asymptomatiques n'ont pas d'importance hémodynamique ou de signification pronostique mais, si le patient en devient conscient - elles peuvent être sources d'anxiété Pharmacologie clinique/2009

11 Pharmacologie clinique/2009
Certains patients présentant des arythmies bénignes gardent ce sentiment de peur en dépit des explications rassurantes du médecin Un tt comportemental est souvent utile si ces conversations rassurantes n'ont aucun effet Pharmacologie clinique/2009

12 Pharmacologie clinique/2009
Dans de rares cas un facteur favorisant peut être identifié et éliminé: p. ex. l'abus de caféine ou d'alcool Pharmacologie clinique/2009

13 Traitement pharmacologique
le tt anti-arythmique pharmacologique est à la base du tt des plus importantes arythmies Il n'existe pas un médicament efficace pour toutes les arythmies tous présentent des limites quant à leur emploi sécurisé, et peuvent aggraver ou stimuler les arythmies (arythmogenèse, proarythmie) Le choix du médicament est difficile et se fait souvent par essais Pharmacologie clinique/2009

14 Classification des Anti arythmiques
La classification électrophysiologique des antiarythmiques établie par Vaughan-Williams (1970) est la plus utilisée par: les cardiologues les pharmacologues Pharmacologie clinique/2009

15 Pharmacologie clinique/2009
Classe I : bloqueurs des canaux Na rapides („stabilisateurs de membranes”) Classe II : bêta bloquants adrénergiques Classe III : substances prolongeant le potentiel d’action Classe IV : antagonistes calciques Pharmacologie clinique/2009

16 Pharmacologie clinique/2009

17 Anti arythmiques de classe I
Pharmacologie clinique/2009

18 Pharmacologie clinique/2009
Ces substances bloquent les canaux sodiques rapides Ce blocage a les conséquences suivantes : 1. ↓ vitesse de dépolarisation initiale du Potentiel d’action (PA)  ↓ vitesse de propagation du PA  arrêt des rentrées 2.   seuil d’excitabilité  Ralentissement ou arrêt des hyper-automatismes  seuil de fibrillation  Prévention de la fibrillation (auriculaire ou ventriculaire) 3.  Prolongation de la période réfractaire effective (PRF)  arrêt des rentrées Pharmacologie clinique/2009

19 Pharmacologie clinique/2009
On a sous- classé les anti-arythmiques de classe I en trois groupes selon leur action sur la durée du potentiel d’action (en relation avec une action associée variable sur les canaux potassiques) Prolongation PA (Ia) : Quinidine et apparentés Raccourcissement PA (Ib) : Lidocaïne et Mexiletine Absence de modification (Ic) : Flécaïnide, Propafénone Pharmacologie clinique/2009

20 Conséquences du blocage des canaux sodiques rapides
Risque d’induction d’arythmies de type torsade de pointes si hypokaliémie et bradycardie associées Effet inotrope négatif : ↓[ Nai ] (conséquences néfastes chez un insuffisant cardiaque) Pharmacologie clinique/2009

21 Pharmacologie clinique/2009
Propriétés annexes Certains anti-arythmiques de classe I ont des propriétés annexes : Propriétés anti-cholinergiques  Ex : disopyramide Propriétés bêta bloquantes  Ex : propafénone Pharmacologie clinique/2009

22 Pharmacologie clinique/2009
Toxicité extra cardiaque + neurologique → Ib (Xylocaïne – Lidocaïne) Pharmacologie clinique/2009

23 Indications thérapeutiques des anti-arythmiques de classe I
Prévention des récidives de fibrillation auriculaire Traitement et prévention des arythmies supra-ventriculaires ou ventriculaires Limitation - par l’effet pro-arythmogène - par l’effet inotrope négatif Limitation pour certains - par les effets anti-cholinergiques - par la toxicité neurologique Pharmacologie clinique/2009

24 Pharmacologie clinique/2009
Effets indésirables effet pro-arythmogène effet inotrope négatif effets anti-cholinergiques toxicité neurologique Pharmacologie clinique/2009

25 Médicaments ayant principalement des propriétés de classe I a
Pharmacologie clinique/2009

26 Quinidine et hydroxyquinidine
La quinidine est le prototype des antiarythmiques de la classe Ia. C’est alcaloïde extrait de l’écorce de quinquina c’est le d-isomère le l-isomère est la quinine - antipaludéen Pharmacologie clinique/2009

27 Pharmacologie clinique/2009
Effets directs Automacitité : ralentissement de la dépolarisation spontanée des cellules pace-maker donc effet dépresseur de l’automaticité Pharmacologie clinique/2009

28 Pharmacologie clinique/2009
Dépolarisation et conduction : diminution de la vitesse de dépolarisation myocardique donc diminution de la vitesse de conduction - à tous les étages du myocarde Pharmacologie clinique/2009

29 Pharmacologie clinique/2009
Cet effet existe dans toutes les cellules myocardiques dont la dépolarisation correspond à l’activation des canaux sodiques rapides La diminution de la vitesse de dépolarisation cellulaire entraîne une diminution de la vitesse de conduction de l’excitation proportionnelle à la concentration de quinidine Pharmacologie clinique/2009

30 Pharmacologie clinique/2009
Repolarisation : allongement de la phase de repolarisation auriculaire, nodale AV et ventriculaire par allongement du temps de réactivation des canaux sodiques membranaires blocage de canaux potassiques Pharmacologie clinique/2009

31 Pharmacologie clinique/2009
Ces effets confèrent à la quinidine une activité sur les arythmies: supraventriculaires ventriculaires Pharmacologie clinique/2009

32 Pharmacologie clinique/2009
Effets indirects Effets parasympatholytiques : aux doses thérapeutiques cet effet explique certains accélération de la fréquence cardiaque (effet équivalent à celui de l’atropine sur le pacemaker sinusal) Pharmacologie clinique/2009

33 Pharmacologie clinique/2009
L’effet parasympatholytique peut être responsable: d’une accélération de la vitesse de conduction A-V (raccourcissement de l’espace PR de l’ECG) d’une diminution des périodes réfractaires du nœud A-V (accélération de la fréquence ventriculaire au cours de fibrillation et de flutter auriculaire) Pharmacologie clinique/2009

34 Modifications de l’ECG
Effets variables sur la fréquence cardiaque : à faible dose chronotrope + à forte dose chronotrope - Allongement de PR (conduction A-V) et de QRS (conduction intraventriculaire) à fortes doses (allongement de l’intervalle HV sur l’ECG endocavitaire) Allongement de QT - repolarisation ventriculaire Pharmacologie clinique/2009

35 Propriétés hémodynamiques
Vasodilatateur périphérique Effet inotrope négatif pour de fortes doses après injection intraveineuse de quinidine Pharmacologie clinique/2009

36 Pharmacologie clinique/2009
Pharmacocinétique Le principal métabolite chez l’homme est le 3-hydroxy-quinidine C’est un métabolite actif antiarythmique dont les concentrations peuvent atteindre 1/3 à ½ de la concentration de quinidine Pharmacologie clinique/2009

37 Pharmacologie clinique/2009
Certains facteurs peuvent modifier la pharmacocinétique : L’insuffisance cardiaque: retarde la résorption intestinale diminue le volume de distribution augmente les concentrations plasmatiques L’insuffisance rénale retarde l’élimination Pharmacologie clinique/2009

38 Pharmacologie clinique/2009
Indications médicament à spectre large est efficace: dans la suppression des ESV et des TV pour contrôler les tachycardies à QRS fins: le flutter la FA C'est un des médicaments en mesure de convertir la FA en rythme sinusal Pharmacologie clinique/2009

39 Pharmacologie clinique/2009
Si une dose-test initiale de sulfate de quinidine est tolérée la posologie ultérieure per os est habituellement de 200 à 400 mg toutes les 4 à 6 h Pharmacologie clinique/2009

40 Pharmacologie clinique/2009
Les concentrations plasmatiques cibles sont de 2 à 6 mg/ml La posologie doit être ajustée < de sorte que la durée du QRS soit < 140 ms (sauf en cas de bloc de branche préexistant) que QT soit < 550 ms Pharmacologie clinique/2009

41 Interactions médicamenteuses
Phénobarbital : il peut induire l’hydroxylation hépatique de la quinidine et en accélérer la dégradation Pharmacologie clinique/2009

42 Pharmacologie clinique/2009
Interaction quinidine-digoxine : la quinidine augmente la concentration plasmatique de digoxine en diminuant sa clairance rénale et non rénale et peut être responsable d’accidents de surdosage Pharmacologie clinique/2009

43 Pharmacologie clinique/2009
En pratique il faut: diminuer les doses de digoxine de moitié surveiller la concentration plasmatique de digoxine dans les jours qui suivent le début de l’association quinidine-digoxine Pharmacologie clinique/2009

44 Réactions indésirables - Toxicité
chez environ 30 % des patients Injection IV : risque d’hypotension artérielle et dépression myocardique (inotrope-) Per os - en traitement chronique : trouble de conduction : BAV, bloc de branche risque de torsade de pointe (sur bradycardie sinusale avec QT long) favorisé par l’hypokaliémie Pharmacologie clinique/2009

45 Pharmacologie clinique/2009
Trouble digestifs : nausées vomissements diarrhée Allergie : rash cutané Effet arythmogène: majoration d’arythmies préexistantes ou apparition de nouvelles arythmies Pharmacologie clinique/2009

46 Pharmacologie clinique/2009
de la fièvre une thrombopénie des troubles hépatiques La syncope due à la quinidine est: un effet idiosyncrasique non prévisible potentiellement dangereux provoqué par une torsade de pointe Pharmacologie clinique/2009

47 Pharmacologie clinique/2009
La toxicité semble proportionnelle aux concentrations plasmatiques : concentration efficace : 2 à 5 μg/ml concentration toxique : plus de 9 μg/ml Pharmacologie clinique/2009

48 Pharmacologie clinique/2009
Disopyramide Effets électrophysiologiques effets sur l’ECG voisins de ceux de la quinidine produit peu de modifications de la période réfractaire (PR) Effets anticholinergiques importants absence de modification accélération de la fréquence cardiaque Pharmacologie clinique/2009

49 Pharmacologie clinique/2009
Dépression de la contractilité (plus que les autres antiarythmiques de classe Ia) Augmentation des résistances artérielles périphériques (majoration du risque de défaillance cardiaque) Pharmacologie clinique/2009

50 Pharmacologie clinique/2009
Pharmacocinétique Présence d’un métabolite actif (nordisopyramide) élimination urinaire sous forme inchangée à 60 % la posologie doit être réduite en cas d’insuffisance rénale Pharmacologie clinique/2009

51 Pharmacologie clinique/2009
Effets indésirables Apparition ou décompensation d’une insuffisance cardiaque Effets arythmogènes Effets anticholinergiques: rétention urinaire glaucome sécheresse de la bouche troubles de l'accommodation constipation Pharmacologie clinique/2009

52 Pharmacologie clinique/2009
Posologie Les concentrations plasmatiques cibles sont de 3 à 6 mg/ml La dose orale est habituellement de 100 à 150 mg toutes les 6 h La forme parentérale - comprend une dose initiale IV de 1,5 mg/kg administrée en au moins 5 min suivie d'une perfusion IV de 0,4 mg/kg/h Pharmacologie clinique/2009

53 Pharmacologie clinique/2009
Le procaïnamide a un effet bien moindre que la quinidine sur la période réfractaire Le métabolite principal, N-acétylprocaïnamide a aussi des effets anti-arythmiques contribue: à l'efficacité à la toxicité du procaïnamide Pharmacologie clinique/2009

54 Pharmacologie clinique/2009
Posologie avec précaution I.V. à la dose de 100 mg pendant 1 à 2 min puis à nouveau toutes les 5 min jusqu'à une dose totale max de 600 mg (rarement jusqu'à 1 g) sous surveillance PA et ECG Pharmacologie clinique/2009

55 Pharmacologie clinique/2009
L'administration orale de procaïnamide (a un temps d'élimination court t 4 h) nécessitant soit une prise fréquente soit l'utilisation de préparations à effet retard Les posologies orales habituelles sont de 250 à 625 mg (rarement jusqu'à 1 g) toutes les 3 à 4 h Pharmacologie clinique/2009

56 Pharmacologie clinique/2009
Effets indésirables l'élargissement du QRS de 25 % la prolongation de QT à 550 ms suggèrent une intoxication Presque tous les patients en tt prolongé (> 12 mois) développent des anomalies sérologiques - notamment un test positif aux facteurs antinucléaires jusqu'à 40 % d'entre eux présentent des symptômes et des signes d'hypersensibilité: arthralgie fièvre épanchements pleuraux Pharmacologie clinique/2009

57 Médicaments ayant principalement des propriétés de classe I b
Pharmacologie clinique/2009

58 Lidocaïne (Xylocaïne)
Anesthésique local est le prototype des antiarythmiques de classe I b Pharmacologie clinique/2009

59 Effets électrophysiologiques
Diminution de l’automaticité au niveau des pacemakers ventriculaires des cellules de Purkinje La fonction sinusale est habituellement peu modifiée - aux doses thérapeutiques Pharmacologie clinique/2009

60 Pharmacologie clinique/2009
Diminution de vitesse dans les cellules de Purkinje dépend de la concentration du médicament  Aux doses thérapeutiques pas de modification de la conduction dans le système His-Purkinje Pharmacologie clinique/2009

61 Pharmacologie clinique/2009
Diminution de la durée de la repolarisation des cellules de Purkinje entraînant une synchronisation de la repolarisation ventriculaire Modification ECG : pas de changement de PR et QRS raccourcissement de QT Pharmacologie clinique/2009

62 Pharmacologie clinique/2009
A forte concentration effet inotrope négatif vasodilatateur artériel Pharmacologie clinique/2009

63 Pharmacologie clinique/2009
Pharmacocinétique effet de premier passage hépatique (80%) l’utilisation exclusive des voies parentérales (IM ou IV) Pharmacologie clinique/2009

64 Pharmacologie clinique/2009
Cinétique : après une injection intraveineuse La distribution est rapide (demi-vie de distribution 8 à 10 min) avec passage dans le myocarde - donc action rapide L’élimination (foie, reins) est responsable d’une demi-vie courte : 2h Pharmacologie clinique/2009

65 Modification pharmacocinétiques
L’insuffisance cardiaque entraîne: une augmentation des concentration plasmatiques de lidocaïne - par diminution du volume de distribution une diminution de sa clairance hépatique -proportionnellement à la diminution du débit sanguin hépatique Pharmacologie clinique/2009

66 Pharmacologie clinique/2009
L’insuffisance hépatique prolonge la demi-vie d’élimination de la lidocaïne Dans les 2 cas les doses de lidocaïne doivent être diminuées de moitié les concentrations plasmatiques régulièrement mesurées Pharmacologie clinique/2009

67 Pharmacologie clinique/2009
Indications Lidocaïne peut supprimer les arythmies ventriculaires qui compliquent l'IDM (ESV, TV) peut réduire l'incidence de la FV primitive si elle est administrée préventivement à la phase précoce de l'IDM Pharmacologie clinique/2009

68 Interactions médicamenteuses
Les bêta bloquants particulièrement le propranolol augmentent les concentrations plasmatiques de lidocaïne diminuent sa clairance hépatique Pharmacologie clinique/2009

69 Pharmacologie clinique/2009
Toxicité SNC – en fonction de concentrations : agitation tremblements convulsions arrêt respiratoire Pharmacologie clinique/2009

70 Pharmacologie clinique/2009
Des vertiges/une somnolence un état confusionnel des paresthésies peuvent apparaître en cas d'administration trop rapide Pharmacologie clinique/2009

71 Pharmacologie clinique/2009
Effet inotrope négatif à forte dose - associé à la dépression centrale : chute de PA - agravée par un vasodilatateur artériel chute du débit cardiaque Bradycardie, arrêt sinusal Risque majorés chez les sujet âgé (diminuer les doses) Pharmacologie clinique/2009

72 Pharmacologie clinique/2009
Concentrations plasmatiques efficaces : 2 à 6 μg/ml  potentiellement toxiques : 9 μg/ml  Pharmacologie clinique/2009

73 Pharmacologie clinique/2009
Posologie La posologie habituelle est de 100 mg IV en 2 min suivie de 50 mg IV 5 min plus tard si l'arythmie n'a pas cédé Une perfusion de 4 mg/min (2 mg/min chez les patients > 65 ans) doit alors être commencée Si elle continue pendant > 12 h, des niveaux toxiques peuvent être atteints Pharmacologie clinique/2009

74 Pharmacologie clinique/2009
Le tt associé par des b-bloquants augmente le risque d'intoxication la dose de lidocaïne doit être réduite de moitié Pharmacologie clinique/2009

75 Pharmacologie clinique/2009
Mexillétine un analogue de la lidocaïne a une action électrophysiologique similaire mais peu ou pas de métabolisme hépatique de premier passage Pharmacologie clinique/2009

76 Pharmacologie clinique/2009
Le mexilétine peut supprimer les arythmies ventriculaires symptomatiques - les TV mais a peu ou pas de rôle dans le tt des arythmies à QRS fin (supraventriculaires) Pharmacologie clinique/2009

77 Pharmacologie clinique/2009
Posologie La posologie orale est de 200 à 250 mg toutes les 8 h Une préparation retard peut être administrée, à la dose de 360 mg toutes les 12 h Une préparation IV est compliquée par le grand volume de diffusion de la mexilétine Pharmacologie clinique/2009

78 Pharmacologie clinique/2009
Une dose initiale IV de 2 mg/kg administrée à une vitesse de 25 mg/min doit être suivie d'une perfusion de 250 mg en 1 h d'une perfusion de 250 mg au cours des 2 h suivantes enfin d'une perfusion d'entretien de 0,5 mg/min Pharmacologie clinique/2009

79 Pharmacologie clinique/2009
Effets indésirables : tremblements nausées Déprime peut la contractilité cardiaque La préparation retard (si disponible) est mieux tolérée Pharmacologie clinique/2009

80 Pharmacologie clinique/2009
La tocaïnide un autre analogue de la lidocaïne avec peu ou pas de métabolisme hépatique de premier passage Jusqu'à 750 mg de préparations IV sont perfusables en 30 min Pharmacologie clinique/2009

81 Pharmacologie clinique/2009
Il est possible d'administrer la tocaïnide IV en continu (à la dose de 1 200 mg en 24 h) mais il est recommandé de recourir rapidement à des préparations orales Pharmacologie clinique/2009

82 Pharmacologie clinique/2009
La cinétique de la tocaïnide et ses indications sont semblables à celles de la mexilétine mais des effets indésirables importants l'agranulocytose sont plus probables Pharmacologie clinique/2009

83 Pharmacologie clinique/2009
Diphénylhydantoïne Elle n’est pas utilisée pratiquement que dans les arythmies des intoxications digitaliques jusqu'à l'apparition de nouveaux médicaments la diminution du risque toxique de la digoxine (qui peut être mieux traitée par les Ac anti-digoxine) Pharmacologie clinique/2009

84 Pharmacologie clinique/2009
Ses effets indésirables: l'hyperplasie gingivale les dyscrasies sanguines Pharmacologie clinique/2009

85 Médicaments ayant principalement des propriétés de classe I c
Pharmacologie clinique/2009

86 Pharmacologie clinique/2009
Les médicaments de la classe Ic sont parmi les anti-arythmiques les plus puissants mais ont été associés à d'importants risques proarythmogènes de dépression de la contractilité cardiaque Pharmacologie clinique/2009

87 Pharmacologie clinique/2009
Ces effets sont peu fréquents chez les patients dont le coeur est hémodynamiquement normal (p. ex. syndrome de WPW) mais constituent un danger important chez les patients ayant des atteintes cardiaques étendues sujets à des tachyarythmies ventriculaires potentiellement fatales Pharmacologie clinique/2009

88 Pharmacologie clinique/2009
Les médicaments de classe Ic ne sont utilisés chez ces derniers patients que lorsque leurs arythmies se sont avérées insensibles à d'autres tt Pharmacologie clinique/2009

89 Pharmacologie clinique/2009
On a démontré que les médicaments de classe Ic sont efficaces pour la cardioversion pharmacologique de la FA pour la prévention des crises de FA Pharmacologie clinique/2009

90 Pharmacologie clinique/2009
Ces indications constituent le contexte clinique dans lequel ces médicaments sont le plus fréquemment utilisés surtout parce que: dans ce contexte le risque proarythmique semble être relativement bas Pharmacologie clinique/2009

91 Pharmacologie clinique/2009
Flécaïnide Prototype des antiarythmiques de la sous-classe Ic déprime de manière importante: le courant sodique la conduction dans le tissu myocardique et les fibres de Purkinje Pharmacologie clinique/2009

92 Pharmacologie clinique/2009
Le flecaïnide déprime légèrement la fonction sinusale augmente le seuil de stimulation ventriculaire - l’intensité du courant nécessaire à engendrer un potentiel d’action propagé dans le ventricule Il a des effets inotropes négatifs cliniquement importants Pharmacologie clinique/2009

93 Pharmacologie clinique/2009
La prescription de flécaïnide chez l’homme est associée à un allongement des intervalles PR et QRS - à doses thérapeutiques Pharmacologie clinique/2009

94 Pharmacologie clinique/2009
La flécaïnide peut supprimer les ESV les TV symptomatiques les tachycardies réciproques du syndrome de WPW Pharmacologie clinique/2009

95 Pharmacologie clinique/2009
Effets indésirables Comparables à ceux des autres antiarythmiques de classe I ils sont dominés par les effets: inotropes négatifs arythmogènes Pharmacologie clinique/2009

96 Pharmacologie clinique/2009
Tant la flécaïnide que l'encaïnide ont été associés à une mortalité élevée (probablement de nature arythmogène) dans le tt des ESV asymptomatiques ou peu symptomatiques - secondaires à un IDM Pharmacologie clinique/2009

97 Pharmacologie clinique/2009
Le médicament est généralement bien toléré: une vision trouble des paresthésies Une prolongation de QRS de > 25 % est le signe d'une intoxication Pharmacologie clinique/2009

98 Pharmacologie clinique/2009
Posologie per os à la dose de 100 mg toutes les 8 ou 12 h Une préparation parentérale est administrée à la dose initiale IV de 150 mg en 10 min Pharmacologie clinique/2009

99 Pharmacologie clinique/2009
Propafénone Elles sont proches de celles du flécaïnide La propafénone a en outre des propriétés bêta bloquantes cliniquement décelables en particulier chez les „métaboliseurs lents” de la débrisoquine Pharmacologie clinique/2009

100 Pharmacologie clinique/2009
Son principal métabolite la 5-hydroxypropafénone a également des propriétés de classe I mais est dépourvu d’effet bêta bloquants Pharmacologie clinique/2009

101 Pharmacologie clinique/2009
Effets indésirables Proche de ceux de la flécaïnide Pharmacologie clinique/2009

102 Pharmacologie clinique/2009
Posologie est simple à 900 mg/j en doses fractionnées Les doses initiales doivent être faibles (150 mg, 3 fois/j) les augmentations ne doivent pas dépasser 50 % de la dose antérieure L'administration de doses uniques de 450 mg ou 600 mg per os ont été utilisées pour la cardioversion pharmacologique de la FA Pharmacologie clinique/2009

103 Anti arythmiques de classe II
Pharmacologie clinique/2009

104 Pharmacologie clinique/2009
Les médicaments de classes II (b-bloquants) seraient les médicaments disponibles les moins toxiques et les plus puissants leur effet anti-arythmique - est souvent surestimé Bien qu'un nombre relativement réduit d'arythmies soit provoqué en premier lieu par une hyperactivité sympathique la plupart d'entre elles sont modulées par le tonus végétatif Pharmacologie clinique/2009

105 Pharmacologie clinique/2009
Ce groupe est représenté par les bêta bloquants Action anti arythmique par action antagoniste de la stimulation bêta-adrénergique Stimulation bêta adrénergique : [Cai]   automaticité sinusale  automaticité normale des fibres de Purkinje  automaticité anormale (surcharge calcique)  vitesse de conduction AV ↓ seuil d’ecitabilité ↓ période réfractaire  effet pro -arythmogène ↓ durée du pA Pharmacologie clinique/2009

106 Intérêt thérapeutique des bêta bloquants
Ralentissement de la fréquence ventriculaire au cours de la FA Prévention des arythmies ventriculaires graves favorisées par la stimulation sympathique  Pharmacologie clinique/2009

107 Pharmacologie clinique/2009
Ischémie En post infarctus Insuffisance cardiaque Sont plus actifs sur les arythmies supra-ventriculaires (auriculaires et jonctionnelles) Pharmacologie clinique/2009

108 Pharmacologie clinique/2009
Les bêta-bloquants ont une faible efficacité dans les tests anti-arythmiques conventionnels (p. ex. suppression des ESV) mais ils élèvent le seuil de FV et peuvent efficacement prévenir les FV Pharmacologie clinique/2009

109 Pharmacologie clinique/2009
Les β-bloquants sont β -1sélectifs ou non sélectifs ils peuvent avoir une ASI sont lipophiles et hydrophiles Pharmacologie clinique/2009

110 Pharmacologie clinique/2009
Ces différences semblent avoir peu de rapport avec l'effet anti-arythmique - bien que l'ASI puisse réduire l'effet anti-arythmique En général, les β-bloquants sont bien tolérés mais peuvent déprimer la fonction du VG, notamment s'ils sont administrés à des doses anti-arythmiques Pharmacologie clinique/2009

111 Pharmacologie clinique/2009
Ils sont contre-indiqués dans les maladies bronchospastiques des voies respiratoires doivent être utilisés avec précaution dans d'autres types de maladies pulmonaires Pharmacologie clinique/2009

112 Pharmacologie clinique/2009
Effets indésirables des troubles digestifs des insomnies des cauchemars La fatigue est fréquente en début de tt mais rarement persistante Pharmacologie clinique/2009

113 Anti arythmiques de classe III
Pharmacologie clinique/2009

114 Pharmacologie clinique/2009
Les médicaments de la classe III agissent sur les canaux du K pour modifier la phase en plateau du potentiel d'action augmenter la période réfractaire La vitesse de conduction est peu affectée - la fréquence de décharge des foyers automatiques est réduite Ces médicaments peuvent être proarythmiques Pharmacologie clinique/2009

115 Pharmacologie clinique/2009
L'amiodarone Substances prolongent la durée du PA Le chef de file de cette catégorie de substances est l’amiodarone (cordarone) - substance iodée C’est un anti arythmique d’efficacité démontrée vis-à-vis des différents troubles du rythme ventriculaire et supra-ventriculaires Pharmacologie clinique/2009

116 Pharmacologie clinique/2009
Cette action anti arythmique a permis de réduire la mortalité suspectée d’origine rythmique sans réduire la mortalité globale chez les patients après un infarctus du myocarde chez les patients insuffisants cardiaques Pharmacologie clinique/2009

117 Propriétés pharmacodynamiques
L’amiodarone possède plusieurs propriétés Le blocage des canaux potassiques explique la prolongation de la durée du PA Pharmacologie clinique/2009

118 Pharmacologie clinique/2009
bloque également partiellement les canaux sodiques Ces deux actions rendent compte de la prolongation de la période réfractaire Pharmacologie clinique/2009

119 Pharmacologie clinique/2009
Elle ralentit l’automatisme sinusal freine la conduction auriculo-ventriculaire Elle se comporte enfin comme un antagoniste non compétitif des récepteurs bêta adrénergiques Pharmacologie clinique/2009

120 Pharmacologie clinique/2009
L’amiodarone modifie l’aspect de l’ECG : ↓ fréquence sinusale  PR  QT  aplatissent des ondes T Son efficacité anti arythmique a été largement démontrée à l’étage auriculaire et ventriculaire Pharmacologie clinique/2009

121 Pharmacologie clinique/2009
L'intoxication cardiovasculaire est rare L'amiodarone est trop toxique pour une utilisation à long terme sauf dans le cas des arythmies graves: les arythmies à complexes fins qui ne répondent pas à un autre tt celles qui sont à l'origine d'un taux de morbidité élevé Pharmacologie clinique/2009

122 Pharmacologie clinique/2009
Effets indésirables Effets dépendants de la dose Dysthyroïdie (hyper, ou hypothyroïdie) en rapport avec les fortes concentration en iode de la molécule Dépôts cornéens - doses supérieures ou égale à 200 mg/j, sans diminution de l’acuité visuelle, régressant lentement mais constamment à l’arrêt du traitement Pharmacologie clinique/2009

123 Pharmacologie clinique/2009
Pigmentation cutanée (pigmentation brunâtre du visage et des mains) – toujours réversibles, non reliés à la dose Phénomènes de photo sensibilisation Neuropathie périphérique Troubles de la diffusion alvéolo-capillaire risque de fibrose pulmonaire (avec opacité radiologique et signes fonctionnels) Pharmacologie clinique/2009

124 Pharmacologie clinique/2009
Elévation des transaminases aux fortes doses (>600 mg/j) Bradycardie sinusale Effet pro arythmogène (torsade de pointe) Pharmacologie clinique/2009

125 Pharmacologie clinique/2009
Effets indépendant de la dose Dysthyroïdie de type hyper ou hypothyroïdie (par apport d’iode) Neuropathie périphérique Fibrose pulmonaire Pharmacologie clinique/2009

126 Pharmacologie clinique/2009
Jusqu'à 5 % des patients traités pendant > 5 ans la fibrose pulmonaire peut être fatale Des tests réguliers de la fonction pulmonaire peuvent déceler la fibrose précocement et permettre l'interruption de l'amiodarone Pharmacologie clinique/2009

127 Indications thérapeutiques
Prévention des récidives de fibrillation auriculaire Traitement et prévention des troubles du rythme ventriculaires (extrasystoles, tachycardies) Pharmacologie clinique/2009

128 Pharmacologie clinique/2009
Posologie dose orale d'attaque de 600 à 1 200 mg/j pendant 7 à 10 j a été recommandée mais il n'est pas prouvé que cela permette une efficacité plus rapide Les doses orales d'entretien doivent être du minimum nécessaire pour contrôler les arythmies, idéalement moins de 200 mg/j Pour les arythmies potentiellement fatales, l'amiodarone doit être administrée IV à la dose de 3 à 7,5 mg/kg en 1 h Pharmacologie clinique/2009

129 Pharmacologie clinique/2009
Le dosage de l'amiodarone sérique n'a pas été étudié de manière approfondie La prudence est nécessaire L'ECG doit être monitoré continuellement dès qu'il y a un risque d'induire un bloc auriculoventriculaire Pharmacologie clinique/2009

130 Pharmacologie clinique/2009
Le sotalol racémique (d-l) a des propriétés qui tiennent tant de la classe II que de la classe III bien que des effets mesurables semblables à ceux de la classe III: prolongation de QT modification de la période réfractaire ils sont en grande partie masqués par les propriétés β-bloquantes Pharmacologie clinique/2009

131 Pharmacologie clinique/2009
Quasiment toute l'activité de la classe III est due à l'isomère d Le sotalol est administré per os à la dose de 80 à 160 mg toutes les 12 h Pharmacologie clinique/2009

132 Pharmacologie clinique/2009
Il déprime la performance du VG il est arythmogène Les contre-indications habituelles des b-bloquants s'appliquent au sotalol Dans les études conduites avec le d-sotalol - la mortalité était augmentée Seul le sotalol racémique est disponible pour l'utilisation clinique Pharmacologie clinique/2009

133 Pharmacologie clinique/2009
L'ibutilide est un médicament de classe III (prolongeant la repolarisation) qui a fait ses preuves récemment qui diffère significativement de l'amiodarone et du sotalol Pharmacologie clinique/2009

134 Pharmacologie clinique/2009
Il exerce ses effets par l'activation d'un influx lent de Na plutôt qu'en bloquant le courant de sortie de K L'ibutilide peut mettre fin à la FA (avec un pourcentage de succès de 40 %) au flutter auriculaire (avec un pourcentage de succès de 65 %) Pharmacologie clinique/2009

135 Pharmacologie clinique/2009
Posologie L'ibutilide IV est prescrite à la dose de 1 mg en 10 min chez des patients pesant 60 kg à la dose de 0,01 mg/kg chez des patients pesant moins de 60 kg Une seconde dose identique à la première peut être administrée après 10 min, si la première dose s'avère inefficace Pharmacologie clinique/2009

136 Pharmacologie clinique/2009
On observe une torsade de pointe chez 2 % des patients L'ibutilide doit être utilisée chez des patients monitorés par un personnel familiarisé avec le tt de la torsade de pointe Pharmacologie clinique/2009

137 Pharmacologie clinique/2009
Le brétylium a aussi des effets tenant de la classe II (antisympathiques) et de la classe III Il peut provoquer une hypotension marquée n'est indiqué que dans le tt des tachycardies ventriculaires réfractaires - potentiellement mortelles: TV intraitable FV récidivante Pharmacologie clinique/2009

138 Pharmacologie clinique/2009
Posologie habituellement efficace dans les 30 min après l'injection Les taux plasmatiques cibles sont de 1 à 1,5 mg/ml La dose IV initiale est de 5 mg/kg suivie par 1 à 2 mg/min en perfusion continue ses effets ventriculaires peuvent être retardés de 10 à 20 min Pharmacologie clinique/2009

139 Pharmacologie clinique/2009
La dose initiale IM est de 5 à 10 mg/kg peut être répétée jusqu'à une dose totale de 30 mg/kg la dose d'entretien est de 5 mg/kg IM toutes les 6 à 8 h Pharmacologie clinique/2009

140 Anti arythmiques de classe IV : les antagonistes calciques
Pharmacologie clinique/2009

141 Pharmacologie clinique/2009
La nifédipine - comme les autres dihydropyridines est pratiquement dépourvue d'effets électrophysiologiques mais Le vérapamil et le diltiazem influencent l'électrophysiologie du noeud AV peuvent altérer celle des cellules ischémiques dépendantes du Ca Pharmacologie clinique/2009

142 Pharmacologie clinique/2009
Le vérapamil agit principalement sur le noeud AV en ralentissant la conduction Administré IV il a un rôle particulier dans le tt aigu des tachycardies à QRS fin qui impliquent le noeud AV Pharmacologie clinique/2009

143 Pharmacologie clinique/2009
Le taux de guérison rapporté approche 100 % pour des doses de 5 à 15 mg IV en 10 min Pharmacologie clinique/2009

144 Pharmacologie clinique/2009
si le vérapamil est administré chez des patients en TV des effets secondaires importants dont: une FV une hypotension intraitable même la mort peuvent survenir Pharmacologie clinique/2009

145 Pharmacologie clinique/2009
Le vérapamil est contre-indiqué dans les tachycardies à QRS large Pharmacologie clinique/2009

146 Pharmacologie clinique/2009
L'administration orale du vérapamil à la dose de 40 à 120 mg 3 fois/j est largement prescrite dans la prévention des arythmies son puissant métabolisme hépatique de premier passage peut limiter son utilité clinique Pharmacologie clinique/2009

147 Pharmacologie clinique/2009
Le diltiazem a un profil électrophysiologique semblable à celui du vérapamil il a un métabolisme hépatique de premier passage quasi inexistant mieux adapté à la prévention des arythmies chroniques Pharmacologie clinique/2009

148 sont également utilisés
Des médicaments qui ne sont pas classés dans le tableau de Vaughan-Williams sont également utilisés Pharmacologie clinique/2009

149 Pharmacologie clinique/2009
La digoxine raccourcit les périodes réfractaires auriculaires et ventriculaires prolonge la conduction dans le noeud AV Les objectifs de taux plasmatiques se situent entre 0,8 et 1,6 ng/ml Pharmacologie clinique/2009

150 Pharmacologie clinique/2009
Posologie Une partie ou l'intégralité de la dose digitalisante de 1 mg peut être administrée lentement IV sous surveillance ECG avec tout l'équipement de réanimation intensive disponible La dose orale d'entretien est de 0,125 à 0,25 mg/j, en fonction: du poids corporel de la fonction rénale Pharmacologie clinique/2009

151 Pharmacologie clinique/2009
Effets indésirables L'intoxication par la digoxine se manifeste par: une anorexie des nausées des vomissements souvent par des arythmies graves: ESV extrasystoles auriculaires tachycardie auriculaire paroxystique par bloc cardiaque du 2e ou du 3e degré Pharmacologie clinique/2009

152 Pharmacologie clinique/2009
Le tt de l'intoxication grave à la digoxine par les Ac anti-digoxine est plus sûr et plus logique que la prescription d'un médicament anti-arythmique dans d'autres situations, la suspension du tt pendant 48 h et sa reprise à des doses inférieures donne habituellement des résultats satisfaisants Pharmacologie clinique/2009

153 Pharmacologie clinique/2009
Contre-indication chez les patients ayant une conduction antérograde par une voie accessoire (syndrome de WPW manifeste) - car en cas de FA, des réponses ventriculaires excessives peuvent survenir par facilitation de la voie accessoire Pharmacologie clinique/2009

154 Pharmacologie clinique/2009
La digoxine peut être utilisée en prophylaxie chez les nouveau-nés et les enfants < 10 ans avec WPW Pharmacologie clinique/2009

155 Pharmacologie clinique/2009
L'adénosine un nucléoside purinique qui agit par l'intermédiaire des récepteurs extracellulaires de l'adénosine pour ralentir ou stopper la conduction nodale AV Elle peut bloquer les arythmies qui impliquent le noeud AV Pharmacologie clinique/2009

156 Pharmacologie clinique/2009
est peut-être plus sûre que le vérapamil dans cette utilisation du fait de sa durée d'action extrêmement courte Elle est rapidement métabolisée après administration Pharmacologie clinique/2009

157 Pharmacologie clinique/2009
Posologie La dose initiale est de 6 mg suivie d'une dose allant jusqu'à 12 mg IV rapide Pharmacologie clinique/2009

158 Pharmacologie clinique/2009
Effets indésirables Chez 30 à 60 % des patientes des effets secondaires transitoires: dyspnée douleur thoracique rash cutané L'adénosine peut induire un bronchospasme ne doit pas être utilisée chez les asthmatiques Pharmacologie clinique/2009

159 Pharmacologie clinique/2009
Les stimulateurs cardiaques (pacemakers): antibradycardiques anti-tachycardiques Ablation par radio-fréquence (RF) Chirurgie Pharmacologie clinique/2009