Immunosuppression Tolerance Immunitaire Inhibition de toute réponse immunitaire, non specifique d’antigène Traitement chronique Surimmunosuppression (incidence.

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1 Immunosuppression Tolerance Immunitaire Inhibition de toute réponse immunitaire, non specifique d’antigène Traitement chronique Surimmunosuppression (incidence augmentée d’infections, de tumeurs) Non réponse spécifique de l’antigène Traitement court Effet à long terme

2 La Tolérance Immunitaire Chez l’individu normal le système immunitaire ne réagit pas de manière agressive vis-à-vis des cellules de l’hôte qui l’héberge

3 Les mécanismes de la tolérance immunitaire La tolérance centrale La tolérance périphérique

4 La tolérance centrale Délétion des cellules lymphocytaires au cours de leur différentiation - dans le thymus (Ly T) - dans la moelle osseuse (Ly B) Mécanisme : apoptose

5 Figure 7-8

6 La tolérance périphérique - Indifférence lymphocytaire - Anergie lymphocytaire - Immunorégulation déviation immune suppression

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8 Immune Deviation

9 LES CELLULES T REGULATRICES THYMUS CD4+CD25+ FoxP3 CD4+CD25 - Stimulation par l’antigène + Environnement en cytokines FoxP3 Cellules régulatrices naturelles Cellules régulatrices adaptatives Fonction Indépendante des cytokines (contact cellulaire) Fonction Dépendante des cytokines IL-4, IL-10, TGF- 

10 LA TOLERANCE NEONATALE

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12 La tolérance néonatale - Délétion intrathymique ~ 50% des effecteurs alloréactifs - Immunorégulation

13 TOLERANCE CENTRALE ET CHIMERISME

14 David H. Sachs, M.D. Harvard Medical School and Massachusetts General Hospital

15 MIXED CHIMERAS Irradiate and Reconstitute A A(-T) + B(-T) Mixed Bone Marrow

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17 mAbs (anti-CD4,CD8) 1) Day 0: 2) 3 Gy TBI 7 Gy Thymic Irrad. 3) Infuse Allogeneic BM (1.5x10^7 cells) Day -6 or -1 AB Bone Marrow Non-myeloablative Protocol for Induction of Allogeneic Mixed Chimerism and Tolerance in Mice

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19 NON-MYELOABLATIVE PROTOCOL FOR INDUCTION OF TOLERANCE IN CYNOMOLGUS MONKEYS 1. WBI 300R (or 150x2) 2. TI 700R 3. Kidney Tx Native nephrectomy Splenectomy 4. Donor Bone Marrow 6. Cyclosporine A 5. ATG

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21 Biopsy of M1693 -- 6 years post Transplant

22 En Clinique - Greffés de rein - Donneurs vivants haplo-identiques - 4/5 sans immunosuppressions 6 mois à 1 an après la greffe - 1/5 rejet humoral

23 TOLERANCE PERIPHERIQUE ET TOLERANCE D’ALLOGREFFE

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26 CD4+CD8 ANTIBODY INDUCED TOLERANCE IS "INFECTIOUS"

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28 Time Natural history of type 1 diabetes  cell function  (%)

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30 0 20 40 60 80 100 % r e m i s s i o n (n=20) (n=16) (n=16) (n=17) p < 0.001 p < 0.005 Treatment (d0-d5) 24681012 Weeks Anti-CD3 Controls REMISSION OF ESTABLISHED DIABETES IN CD3 ANTIBODY-TREATED NOD MICE L. Chatenoud et al. Proc.Natl.Acad.Sci. USA 1994; 91: 123-127

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32 Treatment of established Type 1 diabetes with a non-mitogenic CD3 antibody Phase II trial – Multicenter – Placebo Controlled Between 07/06/2000 and 07/03/2003 210 consecutive recent onset diabetic patients were screened 80 patients included 12-39 years old. positive for ICA and/or GAD Abs insulin-treatment <4 weeks EBV IgG positive. Keymeulen B. N. Engl. J. Med 2005, 352:2598-2608

33 8mg/day of ChAglyCD3 or placebo for 6 consecutive days.

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35 LES ANTICORPS ANTI-CD3 NE SONT PAS DEPLETANTS

36 Proportions de lymphocytes CD3 + circulants 0 20 40 60 80 % D0D2D4D7D21D28D423Mo6Mo12MoD14 Traités Placebo

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38 0 20 40 60 0 20 40 60 D0 D2 D4 D7 D14 D21 D28 D42 3Mo 6Mo 12Mo % % Proportions de lymphocytes CD4 + circulants Proportions de lymphocytes CD8 + circulants Traités Placebo

39 POURQUOI L’EFFET DES ANTICORPS ANTI-CD3 EST-IL RAPIDE SPECIFIQUE DE L’ANTIGENE ET DURABLE?

40 Chatenoud L. Nat. Rev. Immunol. 2003, 3:123-132

41 CD4 + CD8 + T cell CD4 + T cell CD4 + CD25 +high Foxp3 + CD4 + CD25 - Foxp3 - CD4 + CD25 - Foxp3 - CD4 + CD25 +high Foxp3 + CD4 + Th1 Effector CD25 - Foxp3 - Tr1 Th2 Th3 Systemic Ag Oral Ag TGF-  IL-4/ IL-10 IL-10/ TGF-  Cytokine independent Cell contact GITR, CTLA-4… Ag Stimulation Pro-inflammatory context CD3 Antibody HETEROGENEITY OF CD4 + REGULATORY T CELLS THYMUS - - - - CD4 + CD25 +low Foxp3 + Ag Stimulation ‘tolerogenic’ context Cell contact TGF-  GITR, CTLA-4… -

42 suppression T reg DC class I or class II + peptide Insulin GAD Hsp60 ….. CD8 T eff CD8 T eff suppression  cell  cell Processed in a non proinflammatory environment uptake Target cell proteins continually released Inactivation Recovery of sensitivity to regulation Induction of regulatory T cells APCs and tissues become privileged microenvironement sites which further perpetuate tolerance

43 CONCLUSIONS - La tolérance opérationnelle est accessible en clinique si l’on exploite les mêmes mécanismes que le système immunitaire utilise pour maintenir la tolérance physiologique -Les deux principaux mécanismes sur lesquels on peut baser nos stratégies sont: - la greffe de moelle osseuse dans des conditions de myeloablation partielle du receveur - l’utilisation d’une tolérance périphérique grâce à l’utilisation d’anticorps anti-lymphocytes - La tolérance est-elle un mythe? Certainement pas. Il faut simplement avoir le courage de le faire avec le soutien du monitoring immunologique qui s’impose