HODILLE ELISABETH BUFFAZ CAMILLE LE 12 MARS 2012 DES BACTÉRIOLOGIE : HIVER 2012 TUTEUR : PROFESSEUR GÉRARD LINA LA PHARMACODYNAMIE DES ANTIBIOTIQUES 1.

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1 HODILLE ELISABETH BUFFAZ CAMILLE LE 12 MARS 2012 DES BACTÉRIOLOGIE : HIVER 2012 TUTEUR : PROFESSEUR GÉRARD LINA LA PHARMACODYNAMIE DES ANTIBIOTIQUES 1

2 PLAN Définitions et intérêts en clinique Notions importantes de pharmacodynamie  Bactéricidie  CMI  Paramètres pK/pD importants Les antibiotiques à bactéricidie temps-dépendante  β-Lactamines  Glycopeptides Les antibiotiques à bactéricidie concentration-dépendante  Aminosides  Fluoroquinolones Analyses pratiquées aux HCL 2

3 ABREVIATIONS ET ACRONYMES UTILISES  AUIC /ASIC: Aire sous la courbe/CMI  ASC: Aire sous la courbe  Cl: Clairance  CMI : Concentration minimale inhibitrice  Cmax: Concentration sérique maximale  Cres : Concentration sérique résiduelle  Css: Concentration sérique à l’équilibre  EER : Epuration extra-rénale  EPA : Effet post-antibiotique  pK: Pharmacocinétique  pD: Pharmacodynamie  t ½: Demi-vie d’élimination  Vd: Volume de distribution 3

4 DEFINITIONS Pharmacodynamie (sens strict du terme):  Étude des effets d’un principe actif sur l'organisme : étude de l'interaction substance active/récepteur Pharmacodynamie appliquée aux antibiotiques : concept de « pK/pD »  Ensemble des propriétés pharmacocinétiques et anti- bactériennes (activité bactéricide) d’un antibiotique  évaluation de son activité in vitro et in vivo  In vivo : étude de la variation de l’effet bactéricide des antibiotiques aux sites infectieux en fonction du temps et de la concentration en antibiotique 4

5 Optimisation antibiothérapie : interactions entre Patient/Bactérie/Antibiotique PatientAntibiotiqueBactérie Site infecté Système immunitaire Toxicité Résistance Pharmacodynamie Pharmacocinétique 5

6 Concept « pK/pD » Administration : voie, posologie Concentration sérique variant au cours du temps (Css, Cmax, Crès) Concentration tissulaire Concentration au site de l’infection Effets toxiques Effets Thérapeutiques - Élimination (t1/2) Pharmacocinétique : - Absorption - Distribution (Vd, fixation au protéine plasmatique) - Métabolisme Pharmacodynamie : - Vitesse et mécanisme de bactéricidie - Effet post-antibiotique - Concentration préventive de l’apparition de résistance - CMI 6

7 INTERETS EN CLINIQUE Bon usage des antibiotiques Obtenir une efficacité d’emblée du traitement Limiter la toxicité de l’antibiotique Aide à la prévention de mutants résistants Intérêt pharmaco-économique Aucun intérêt dans le cas d’infection simple à germe très sensible Critère de choix pour les infections nosocomiales +++ :  Bactérie plus résistante (CMI plus élevée)  Localisation de l’infection sur des sites difficiles d’accès pour les antibiotiques  Patients sévères (réanimation, grand brûlés, néonat)  modifications pharmacocinétiques  Cas particulier des neutropéniques fébriles (Hématologie)  Bactéricidie naturelle diminuée/Pas d’effet post antibiotique 7

8 EXEMPLE : Patients de réanimation  ↑ Vd (x 2 à 4)  Utilisation d’agents vasoconstricteurs  hypoperfusion tissulaire  concentration tissulaire <<< concentration plasmatique (très variable)  ↓ Cmax + ↓ C au site infectieux → Risque de sous dosage+++  ↓ Cl (t1/2 x 2 à 3)  ↑ Cres → Risque d’accumulation  ↓ t1/2 si EER donc ↑ Cl  risque de sous-dosage Variabilité interindividuelle importante (CV de 40 à 60%) Mohr JF et al. 2004 Individualisation de la posologie propre aux patients et aux bactéries responsables de l’infection 8

9 Comparaison du Vd et de la t1/2 chez des patients de réanimation et des volontaires sains Vd (l)t1/2 (h) CeftazidimePatients de réanimation56,94,8 Volontaires sains13,61,8 PipéracillinePatients de réanimation a 40,7246 Volontaires sains9,663 GentamicinePatients de réanimation b 25,03,6 Volontaires sains17,52,9 Garrafo R, Lavrut T. Signification clinique des corrélations pharmacocinétique pharmacodynamie des antibiotiques chez les patients de réanimation. Réanimation 2005;14:264–75 a au cours d’un choc septique. b patients sous ventilation mécanique (trigger) 9

10 NOTIONS IMPORTANTES DE PHARMACODYNAMIE Bactéricidie dynamique temps dépendante VS concentration dépendante Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov 1999 10

11 Bactéricidie temps -dépendante Bactéricidie concentration- dépendante ßlactamines, Glycopeptides, Clindamycine, Macrolides, Linezolide, Tetracyclines Modèles animaux : T>CMI, prédictif du succès thérapeutique Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie Aminosides, Fluoroquinolones, Daptomycine, Métronidazole, Télithromycine Modèles animaux : Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs du succès Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie NOTIONS IMPORTANTES DE PHARMACODYNAMIE Rapide et intense V augmente avec C Prévention repousse EPA variable A >>> FQ Rapide et intense V augmente avec C Prévention repousse EPA variable A >>> FQ Lente Intensité liée au Temps de contact Concentration seuil EPA faible ou nul Lente Intensité liée au Temps de contact Concentration seuil EPA faible ou nul NB : Azithromycine et Linezolide possèdent un EPA modéré 11

12 Sensibilité aux antibiotiques in vitro CMI = concentration minimale inhibitrice:  Plus petite concentration d'antibiotique qui inhibe toute culture visible d'une souche bactérienne après 18 heures de culture à 37°C  Caractérise l'effet bactériostatique d'un antibiotique 3 catégories définies par le CA-SFM  Délimitées par 2 concentrations critiques (c, C) et 2 diamètres critiques (D, d)  Déterminations : données bactériologiques, cinétiques, résultats cliniques 12

13 PARAMETRES « PK/PD » IMPORTANTS : Relations entre paramètres pharmacocinétiques et CMI T > CMI:  Temps pendant lequel les concentrations sériques sont > CMI  Intervalle de deux administrations  Exprimé en % de cet intervalle  Caractéristique des ATB temps dépendant ASIC (AUIC):  ASC/CMI rapporté a 24h  Caractéristique des ATB temps ET concentration dépendant → paramètre universel Quotient inhibiteur (QI):  Concentration /CMI: quotients inhibiteurs divers (max, min, sériques, tissulaires) suivant famille ATB 13

14 PARAMETRES « PK/PD » IMPORTANTS = QImax 14

15 PARAMETRES « PK/PD » IMPORTANTS CPM: Concentration de Prévention des Mutations = CMI de la sous population résistante FS: Fenêtre de sélection = Ensemble des C comprises entre CMI et CPM tFS: Temps pendant lequel les C sériques sont dans la FS F Jehl et al., RFL, 2011 15

16 CPM en routine? = Concentration minimale d’antibiotique qui prévient la sélection de mutants résistants de premier niveau en présence d’un fort inoculum bactérien (10 9 -10 10 UFC/mL) ↔ En pratique = détermination de la CMI avec un inoculum de 10 9 -10 10 au lieu de 10 5 UFC/mL Concept non dynamique: calcul de CPM avec concentrations fixes En faveur de l’utilisation de doses fortes d’antibiotiques (>CPM), pas toujours atteignables en clinique (toxicité) 16

17 !!Les CMI basses ne prédisent pas nécessairement des CPM basses!! Pas de corrélation CMI-CPM Détermination individuelle Impossible pour l’instant à déterminer en routine Olofsson, CID 2007 17

18 LES ANTIBIOTIQUES A BACTERICIDIE TEMPS DEPENDANT Beta-Lactamines Glycopeptides 18

19 Effet inoculum Baisse de l’activité ATB en présence d’un inoculum élevé: élévation de la CMI Observé à des concentrations de 5x10 7 UFC/mL β-lactamines, Glycopeptides et Linezolide Justifie l’association avec les aminosides 19

20 LA PHARMACODYNAMIE DES BETA-LACTAMINES Pharmacocinétique Absorption digestive médiocre (saturable):  β-lactamines large spectre souvent disponibles que par voie IV  Csérique et tissulaire per os<< Csérique et tissulaire IV Demi-vie d’élimination brève (1 à 2h)  Administration pluriquotidienne souvent nécessaire 2 à 6/j en IV directe Élimination rénale prédominante (adaptation posologie si IR) Diffusion tissulaire globalement satisfaisante  Exception du LCR, œil, prostate et os  Pour LCR varie d’une molécule à une autre Sauf Ceftriaxone 20

21 Efficacité bactério-clinique Paramètre prédictif: T>CMI Activité du cefotaxime sur K.pneumoniae Pneumopathie souris neutropénique Craig, Diag Microbiol Infect Dis 1995 21

22 Efficacité bactério-clinique Objectifs à atteindre:  Infection modérée à peu sévère: T>CMI 40 à 70% F Jehl, D Leveque, Perfusion continue des bêtalactamines: intérêts, inconvénients, modalités pratiques Réanimation 2009 22

23 Efficacité bactério-clinique Otite moyenne aiguë  à pneumocoque  ou H. influenzae  Antibiothérapie (pénicilline ou céphalosporine)  Puis paracentèse 2-7j après Craig, Diag Microbiol Infect Dis 1996 23

24 Efficacité bactério-clinique Objectifs à atteindre:  Contexte de réanimation: T> 4-10 CMI = 100% → QI résiduel compris entre 4 et 10 Scaglione F, L. Paraboni / International Journal of Antimicrobial Agents 32 2008 Garraffo R, Lavrut T. Signification clinique des corrélations pharmacocinétique/pharmacodynamique des antibiotiques chez les patients de réanimation. Réanimation. 2005 F Jehl, D Leveque, Perfusion continue des bêtalactamines: intérêts, inconvenients, modalités pratiques Réanimation 2009  Neutropéniques traités par méropénème, bactériémies à Gram+ ou Gram-:  T>CMI supérieur à 75%: 80% évolution favorable  T>CMI inférieur à 50%: 36% évolution favorable (p = 0,001) Ariano, Ann Pharmacother 2005 24

25 Administration fractionnée Perfusion continue  Demi-vie courte → tFS court → ↓ risque de sélection de mutants résistants  Problème de l’efficacité bactérioclinique (Crés élevée)  Plateau idéal = concentration répondant à la fois aux critères :  Efficacité bactérioclinique (C = 4-10 x CMI)  De prévention de l’émergence de résistance (C > CPM). Prévention de l’émergence de résistance Paramètres prédictifs: ASIC, tFS Objectifs à atteindre: ASIC>250 et tFS court F Jehl et al., RFL, 2011 25

26 Administration IV directe Comparaison des valeurs résiduelles des principales C3G à demi-vie courte et des valeurs cibles à obtenir selon la CMI F Jehl, D Leveque, Perfusion continue des bêtalactamines: intérêts, inconvenients, modalités pratiques Réanimation 2009 Les objectifs « pK/pD » à atteindre sont trop élevées Fractionnement important de la dose journalière Perfusion continue plus adaptée? 26

27 Perfusion continue plus adaptée? Mode d’administration Posologies(g/24h) Concentrations (mg/L) Céfépime Perfusion continue428 (à l’équilibre) IV Directe2x23.2 (résiduelle) Bardin et al., RICAI 1998 Dose à perfuser peu prévisible: Perfusion de 3g/24h de Ceftazidime → concentration à l’équilibre 10-62 mg/L Benko AS et al. 1996 27

28 Perfusion continue plus adaptée? Atteindre plus rapidement la cible pK/pD Réduire le délai pour C>CPM susceptible de favoriser les mutants résistants Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmenté Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire mg/l h Perfusion Bolus IV + perfusion Période de latence en début de perfusion pour atteindre le plateau → Dose de charge? Pas de consensus 28

29 Perfusion continue plus adaptée? Supériorité clinique? Perfusion prolongée de Pipéracilline-Tazobactam Étude rétrospective de cohorte, 194 patients avec infection à P. aeruginosa Analyse en fonction du score APACHE-II de 2 paramètres:  Mortalité  Durée d’hospitalisation après le diagnostic microbiologique Lodise, Clin Infect Dis 2007 Mortalité à 14 jours (%) Durée de séjour (jours) P = 0.5 P = 0.04 P = 0.02 29

30 Perfusion continue plus adaptée? Stabilité physicochimique sur 24h = problème majeur de la perfusion continue F Jehl, D Leveque, Perfusion continue des bêtalactamines: intérêts, inconvenients, modalités pratiques Réanimation 2009 Stabilité de différentes bêta-lactamines en fonction de la température 30

31 LA PHARMACODYNAMIE DES GLYCOPEPTIDES Pharmacocinétique Pas d’absorption per os Diffusion tissulaire:  Bonne dans les séreuses (plèvre, péricarde)  Modérée dans l’os et le poumon (Teicoplanine +++)  Nulle dans le LCR (faible et saturable dans la méningite) Elimination rénale sous forme inchangée Demi-vie :  6-8h Vancomycine  70-100h Teicoplanine 31

32 LA PHARMACODYNAMIE DES GLYCOPEPTIDES Bactéricidie temps dépendante in vitro Stevens, CID, 2006 32

33 LA PHARMACODYNAMIE DES GLYCOPEPTIDES Bactéricidie concentration dépendante in vivo Infection expérimentale de souris ( SASM) efficacité de la vancomycine ASIC > 300 Rybak, Clin Infect Dis 2006 33

34 LA PHARMACODYNAMIE DES GLYCOPEPTIDES Infections à S. aureus incluant bactériémie et endocardite  Pas de paramètre pK/pD identifié  Pas de relation entre concentrations et efficacité bactérioclinique Rybak et al., ICAAC 1997 Drew et al., ICAAC 2004 Pneumonie à S. aureus meti R  102 patients; pas de relation entre ASC ou résiduelle et survie Jeffres et al, Chest, 2006  108 patients; relation ASIC> 400 et succès clinique Moise-Broder et al., Clin Pharmacokinet 2004  35 patients; relation ASIC > 345 et succès clinique (76 vs 22%) Moise et al., Am J Health Syst Pharm, 2000 34

35 Efficacité de la vancomycine dans le cadre de bactériémies à S. aureus  Étude respective de l’impact de la CMI et des concentrations thérapeutiques sur l’évolution clinique  95 patients avec infection à SARM  Objectif Crés > 4xCMI Hidayat et al., Arch Int Med, 2006 Succès clinique en % P 0.05 P 0.02 35

36 Relation CMI et échecs chez les patients avec bactériémie à S. aureus traités par Vancomycine Etude rétrospective de 92 patients avec bactériémie SARM et traités par vancomycine Echec défini par:  Décès  Ou bactériémie > 10 jours  Ou rechute bactériologique après arrêt du traitement avant 60 jours Lodise, AAC, 2008 P = 0.049 P=0.02 36

37 LA PHARMACODYNAMIE DES GLYCOPEPTIDES Paramètres prédictifs et objectifs à atteindre:  T>4 à 8 CMI= 100% ↔ QIres = 4 à 8  ASIC >250-500 également retenue  Non contradictoire avec une bactéricidie temps dépendant  Ne préjuge pas du profil pharmacocinétique (t1/2 élevée ou perfusion continue ↑ ASIC )  Prévention de l’émergence de résistance également corrélée F Jehl, C Koebel, Antibiotiques-bactéries: une relation (pharmaco)dynamique, RFL, 2011 Garrafo R, Lavrut T. Signification clinique des corrélations pharmacocinétique–pharmacodynamie des antibiotiques chez les patients de réanimation. Réanimation 2005 37

38 Valeurs des paramètres pD QI calculés sur la base des concentrations résiduelles à l’équilibre ASIC calculées sur la base des aires sous courbes à l’équilibre F. Jehl, MMI, 2004 38

39 LES ANTIBIOTIQUES À BACTÉRICIDIE CONCENTRATION-DÉPENDANTE Aminosides Fluoroquinolones 39

40 LA PHARMACODYNAMIE DES AMINOSIDES Bactéricidie concentration-dépendante :  Vitesse et profondeur de la bactéricidie directement proportionnelles à la concentration d’antibiotique D’après Moore and al. J.Infect.Dis. 1987 Etude rétrospective de l’existence d’une corrélation entre le succès clinique d’un traitement par aminosides (gentamicine, tobramucine, amikacine) et la rapport Cmax/CMI chez 236 patients atteints de pneumopathies sévères à BGN. Probabilité de succès = 90% QI max ≥ 8 40

41 Pharmacocinétique des aminosides Absorption :  Molécule de petite taille et très hydrosoluble  aucune absorption par voie orale  Voie parentérale exclusive Distribution :  Chez l’individu sain, Vd faible variant entre 0.10 et 0.20L/Kg  Distribution essentiellement plasmatique et interstitielle  Vd variable chez les patients de réanimation :  Le plus souvent Vd ↑ (X 2-10)  Fixation aux protéines plasmatiques faible < 10% Métabolisme :  Très peu métabolisé Excrétion :  Élimination sous forme active par voie rénale +++ avec réabsorption tubulaire  concentration au niveau du cortex rénal  Si IR  accumulation +++ et risque de toxicité 41

42 Effet post-antibiotique des aminosides rémanence de l’effet bactéricide de l’antibiotique lorsque celui-ci a disparu In VitroIn Vivo Correspond à l’intervalle de temps nécessaire aux bactéries pour recroître d’un log après le retrait de l’antibiotique Conséquence d’une altération profonde du métabolisme de la bactérie sur les systèmes respiratoires Variable en fonction de l’espèce bactérienne (1 à 2h pour S. aureus ; 2 à 8h pour les BGN) Proportionnel à la concentration de l’antibiotique présente pendant la durée de contact et à la durée de contact Mesuré à partir du moment où la concentration d’antibiotique au niveau du site infectieux tombent en dessous des valeurs de la CMI Durée plus longue qu’in vitro EPA leucocytes-dépendant : phagocytose + bactéricidie intracellulaire améliorées pendant EPA

43 Résistance adaptative Apparition d’une résistance phénotypique chez les bactéries ayant survécu à un premier contact avec l’antibiotique :  Augmentation de la CMI pendant une période (jusqu’à 24 à 36h)  Diminution de la vitesse de bactéricidie et de l’EPA  Persiste tant qu’il y a de l’antibiotique dans le milieu  Retour à la sensibilité normale de la bactérie d’autant plus long que les contacts antibiotique-bactérie sont multiples pendant cette période  espacement des doses indispensables  Durée est fonction de l’espèce bactérienne (E. coli < P.aeruginosa)  Due à un défaut de captation de l’antibiotique par la bactérie 43

44 Effet post-antibiotique ou résistance adaptative? Paradoxe = un des 2 phénomènes l’emportent :  Concentration initiale d’antibiotique suffisamment importante => peu de bactérie survivantes => EPA  Concentration initiale d’antibiotique sub-optimale => plus de bactéries survivantes => résistance adaptative   intérêt de la dose de charge +++ 44

45 Paramètres pK/pD prédictifs de l’efficacité bactério-clinique et de la capacité à prévenir l’émergence de mutants résistants ParamètresValeurs ciblesConséquencesBut QI max = Cmax/CMI Entre 8 et 10 dès la première injection Si CMI = concentration critique inférieure définie par CA-SFM (4 ou 8 mg/L)  Cmax = 40 ou 80mg/L (fonction des aminosides) Éradiquer dès le départ les mutants résistants préexistants Assurer un EPA maximum (effet + durée) S’affranchir de la résistance adaptative ASC 24h /CMIMinimum 100 250 selon certains auteurs Forte concentration initiale + EPA = prévention de l’émergence de mutants résistants entre deux doses d’antibiotiques 45

46 Conséquences sur le schéma posologique Ancien schéma : dose totale journalière répartie en 2 ou 3 injections Pour obtenir les pics sériques adéquats efficaces dès la première injection  Dose Unique Journalière = DUJ (administration de la dose totale journalière en une seule fois)  Gentamicine/tobramycine/nétilmicine : 3 -4 à 8 mg/Kg/j  Amikacine : 15 à 30 mg/Kg/j Administrer la dose suivante suffisamment loin de la précédente afin de minimiser l’impact de la résistance adaptative :  Intervalle de dose : 24h Dose de charge pour les patients de réanimation ayant un Vd très augmenté 46

47 Dosage pharmacologique des aminosides Objectifs de concentration Quand?CiblePourquoi? Cmax30 min après la première monodose quotidienne 8 à10 X la CMI (40 ou 80mg/L) Efficacité bactério- clinique CrèsJuste avant l’injection suivante < 0.5mg/L (gentamicine, tobramycine, nétilmicine) < 2.5mg/L (amikacine) Prévention de la néphrotoxicité Pas de majoration du risque néphrotoxique si administration en DUJ et respect des recommandations d’utilisation : - Durée maximale de 5 jours (en général 3 jours) - Surveillance pharmacologique - Pas d’association avec d’autres médicaments néphrotoxiques D’après plusieurs observations, méta-analyses et études cliniques, le schéma en DUJ améliore l’efficacité tout en réduisant la toxicité et les coûts journaliers. (méta-analyse de M. Barza en 1996) Chez IR : préférer espacer les doses pour éviter accumulation plutôt que de diminuer la DUJ 47

48 LA PHARMACODYNAMIE DES FLUOROQUINOLONES Bactéricidie de type concentration-dépendante D’après Booker BM, 2005 48

49 Pharmacocinétique des FQ Absorption :  Excellente biodisponibilité par voie orale : 100%  Chez les patients de réanimation, nombreuses variations donc utilisation de la voie parentérale +++ Distribution :  Vd en moyenne important (1.5-3L/Kg)  Large diffusion tissulaire et intracellulaire  Liaison aux protéines plasmatiques : 10 à 40% Métabolisme : hépatique par les cyP450  Très peu métabolisé : ofloxacine  Plus métabolisé: péfloxacine  attention aux IM Excrétion :  Rénale sous forme inchangée pour l’ofloxacine  Élimination rénale et hépatique : ciprofloxacine  Adaptation posologique aléatoires si IH 49

50 Fluoroquinolones et succès thérapeutiques BGN ASIC et succès clinique et bactériologique chez 74 patients traités avec de la ciprofloxacine dans le cadre d’infections respiratoires basses à bacilles Gram négatif. D’après Forest et al. 1993 0-62.5 62.5-125125-250250-500>500 Cut off : 125 50

51 Fluoroquinolones et succès thérapeutiques Pneumocoque D’après Jones RN and al.. : taux de réponses clinique et bactériologique en fonction de l’AUIC de deux fluoroquinolones (levofloxacine et gatifloxacine) chez 58 patients atteints de pneumopathies communautaires à pneumocoque. (2003) ASIC ≥ 40 51

52 Fluoroquinolones et succès thérapeutiques : ASIC ou QI? Pharmacocinétique des FQ  ASIC et QI sont corrélés car absorption et élimination rapide Certains auteurs préfèrent le QI max comme paramètres prédictifs de l’efficacité dans certaine situations particulières: obèses, bactéries à CMI élevées (pneumocoques, P.aeruginosa) 52

53 Fluoroquinolones et succès thérapeutiques Pseudomonas aeruginosa Zelenitzky, JAC 2003, étude sur 50 patients Probabilité de guérison >90% si: Pic/CMI> 10 53

54 Fluoroquinolones et résistance Faible barrière génétique : Importance d’atteindre la CPM Mécanismes responsables de résistance de haut niveau :  Mutation des cibles : ADN gyrase et topoisomérase de type IV (nécessité de 2 mutations successives sur l’ADN gyrase et sur la topoisomérase IV qui s’additionnent) Mécanismes responsables de résistance de bas niveau, facilitant l’apparition de résistances de haut niveau par augmentation de la CPM :  Imperméabilité touchant les porines  Pompes à efflux expulsant l’antibiotique après sa pénétration  Synthèse d’une protéine qnr protégeant les topoisomérases  Enzyme d’inactivation des FQ (1 seule mutation sur l’ADN gyrase ou la topoisomérase IV entraîne une résistance de haut niveau) 54

55 F Jehl et al., RFL, 2011

56 Paramètres pK/pD clés prédictifs de l’efficacité bactério-clinique et de la capacité à prévenir l’émergence de mutants résistants ParamètresValeurs ciblesBut QI max = Cmax/CMI P. aeruginosa : > 10 Prédictif de l’efficacité bactério- clinique 10 à 12 (10 x CMI = correspond environ à la CPM) Prévention de l’émergence de mutant résistant ASC 24h /CMI  GP (pneumocoque) : ≥ 30  BGN : 125-250 notamment pour infections respiratoires Prédictif de l’efficacité bactério- clinique

57 Pneumocoque et FQ : CMI maximum acceptables pour obtenir une ASIC et un Qimax en adéquation avec les valeurs cibles F Jehl et al., RFL, 2011 57

58 RESUME 58 E : Efficacité R : Prévention de la résistance F Jehl et al., RFL, 2011

59 INTERET ET PLACE DU SUIVI THERAPEUTIQUE DES ANTIBIOTIQUES Antibiotiques à spectre thérapeutique étroit (aminosides, glycopeptides) Echec thérapeutique :  Mettre en évidence un sous-dosage par modifications des paramètres pharmacocinétiques et des paramètres pK/pD non atteints  Infection à bactérie plus résistante Apparition d’effets indésirables dose-dépendantes rendant compte d’un surdosage par insuffisances fonctionnelles d’élimination Interactions médicamenteuses attendues Chez tous les patients où une modification des paramètres pharmacocinétiques est fortement suspectée (réanimation, obèses, brûlés,…) A quel moment : dès les premières prises pour optimiser le plus tôt possible le traitement BUT : schémas posologiques individualisés 59

60 DOSAGE DES ANTIBIOTIQUES AUX HCL Aminosides Glycopeptides Fluoroquinolones β-lactaminnes 60

61 AMINOSIDES Dosage méthode immunologique réalisé en biochimie:  Amikacine, Gentamicine, Tobramycine  CBS, HEH, CBN  Sang (tube sec)  T0 (taux résiduel) = avant la perfusion  Tmax (taux pic) = 1/2h après la fin de la perfusion  24h/24, délai de rendu<3h 61

62 GLYCOPEPTIDES Dosage méthode immunologique réalisé en biochimie:  Vancomycine: Sang (tube sec) CBS, HEH (+LCR), CBN T0 (taux résiduel) = avant la perfusion Tmax (taux pic) = 1h après la fin de la perfusion 24h/24, délai de rendu <3h  Teicoplanine: Sang (tube sec) CBN T0 (taux résiduel) = avant la perfusion Tmax (taux pic) = 15 à 30 minutes après la fin de la perfusion 24h/24, délai de rendu maximum1 jour 62

63 DOSAGE DES FLUOROQUINOLONES ET DES β -LACTAMINES Au CHLS Molécules dosées :  Fluoroquinolones : Levofloxacine, Moxifloxacine, Ofloxacine, Ciprofloxacine, (Norfloxacine, Pefloxacine)  Β- lactamines : Ceftazidine, Ceftriaxone, Céfotaxime, Céfépime, Pipéracilline (Imipénème, Méropénème, Amoxicilline en cours de validation de méthode) 2 systèmes HPLC et 1 technicien spécialement dédiés au dosages de ces antibiotiques Capable de prendre en charge dès leur arrivée les prélèvements arrivant pendant les jours ouvrables Permet de tenir les objectifs de délai de résultats:  Dans la journée pour les prélèvements arrivant avant 13h  Le lendemain matin pour les prélèvements arrivant après 13h 63

64 HPLC Fluoroquinolones Gamme d’étalonnage en 4 points, réalisée tous les lundis (valable pour une semaine) Passage de 2 contrôles (un niveau bas et un élevé) Extraction du prélèvement sur colonne (phase solide/liquide) Colonne et phase mobile d’HPLC spécifique Passage de l’échantillon pur et dilué Détection fluorimétrique Temps de réalisation de l’analyse :  Environ 2h car extraction longue  Compatible pour un rendu dans la journée 64

65 HPLC béta-lactamines Gamme d’étalonnage en 5 points, réalisée tous les lundis (valable pour une semaine) Passage de 2 contrôles (un niveau bas et un élevé) Extraction du prélèvement par simple précipitation de protéines 2 colonnes et 2 phases mobiles d’HPLC spécifiques :  Une colonne et une phase mobile pour les céphalosporines  Une colonne et une phase mobile pour la pipéracilline Passage de l’échantillon pur et dilué Détection UV + barette de diode Temps de réalisation de l’analyse :  Plus court que les FQ : 1h30 car extraction rapide 65

66 Services demandeurs Patients mucoviscidose ++ Service des grands brûlés de St Luc St Joseph ++ Réanimations :  CHLS : réanimation Sud > réanimation Nord  HEH : réanimation P et N ++  Croix-Rousse Service d’infectiologie de la Croix Rousse  Tuberculose  Infection osseuse Toutes les demandes de la région : Saint-Etienne, Vienne, Mâcon,… 66

67 Activité Début en 2007 Augmentation avec le changement de logistique au laboratoire : possibilité de faire les analyses tous les jours Année Nombre totale de demandes d’analyse Évolution de la demande durant les 3 dernières années 67

68 Activité Cotation B120 Certains antibiotiques sont plus demandés que d’autres Antibiotiques dont le dosage va être mis en place sur demande des services cliniques : Imipénème, Méropénème, Amoxicilline (Bactrim®, Colimycine) 68

69 Compte-rendu des résultats Recommandations:  Antibiotiques concentration-dépendant : taux pic  Antibiotiques temps-dépendant : concentration résiduelle ou concentration à l’équilibre Quelques demandes de taux résiduels pour les FQ de la part des infectiologues de la Croix Rousse dans le cadre des tuberculoses résistantes ou d’infections osseuses. (Rechercher une toxicité?) 69

70 LIMITES DU CONCEPT pK/pD Antibiogramme S,I,R   réponse qualitative sur la sensibilité du germe : la CMI n’est pas effectuée dans tous les cas  Prise en compte de la concentration critique inférieure c (CA-SFM) Mesure CMI  quantitatif, mais :  Explore un effet bactériostatique in vitro de l’antibiotique  Or effet de l’antibiotique in vivo est bactéricide avec potentiellement un EPA et/ou un phénomène de tolérance non mesuré par la CMI  Difficile de corréler les deux  Explore seulement la sensibilité de la population majoritaire Nécessite un laboratoire de toxicologie de structure adaptée pour le dosage de certains antibiotiques (FQ, béta-lactamines) 70

71 CONCLUSION Concept de pharmacodynamie des antibiotiques est un progrès dans la prise en charge des patients septiques sévères (efficacité, réduction de la morbi-mortalité). Son utilisation dans l’adaptation thérapeutique est une pratique en développement parce que leur dosage est devenu possible dans des délais compatibles. Aux HCL, son utilisation cible les patients sévères, de réanimation, grands brûlés,…mais est-ce suffisant? (patients en hématologie). Nécessaire pour que les «vieux» antibiotiques restent actifs (innovation dans le domaine des antibiotiques en perte de vitesse depuis une dizaine d’année). 71

72 Bibliographie Livres: E. Pilly, maladies infectieuses et tropicales, 2010 F Jehl, M Chomarat, M Weber, A Gerard, De l’antibiogramme à la prescription, Editions Biomerieux 2004 Présentation: Cours DU infectiologie, M Tod, Relations pK/pD des antibiotiques, 2010 Cours DESC infectiologie, A Lefort, pK-pD, 2007 Publications: K. Hidayat, I. Hsu, R Quist, A. Shriner, MD; A Wong-Beringer, High-Dose Vancomycin Therapy for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections Efficacy and Toxicity, AAC 2006 F Jehl, C Koebel, Antibiotiques-bactéries: une relation (pharmaco)dynamique, RFL, 2011 F Jehl, D Leveque, Perfusion continue des bêtalactamines: intérêts, inconvenients, modalités pratiques Réanimation 2009 F Jehl, La pharmacodynamie: un élément déterminant dans le choix d’un glycopeptide R. Garraffo Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC1999 Mohr JF, Wanger A, Rex JH. Pharmacokinetic–pharmacodynamic modeling can help guide targeted antimicrobial therapy for nosocomial gramnegative infections in critically ill patients. Diagn Microbiol Infect Dis 2004 Garrafo R, Lavrut T. Signification clinique des corrélations pharmacocinétique–pharmacodynamie des antibiotiques chez les patients de réanimation. Réanimation 2005 72

73 Bibliographie Publications: M. Gould, R. Cauda, S. Esposito, F. Gudiol, T. Mazzei, J. Garau, Management of serious meticillin- resistant Staphylococcus aureus infections: what are limits?, IJAA, 2011 J Mouton, P Ambrose, R Canton, G Drusano, Conserving antibiotics for the future : New ways to use old and drugs from a pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective, DRU, 2011 Owen R, Shorr A, Rational dosing of antimicrobial agents: Pharmacodynamic strategies, Am J Health, 2011 G Potel, J Caillon, C Jacqueline, D Navas, M-F Kergueris, E Batard, Dosage des antibiotiques en réanimation: quand et comment demander et interprêter les tests?, Reanimation, 2011 Dong Y et al. 1999. Antimicrob Agents and Chemother Benko AS, Cappelletty DM, Kruse JA, Rybak MJ. Continuous infusion versus intermittent administration of ceftazidime incritically ill patients with suspected Gram-negative infections. Antimicrob Agents Chemother 1996 Andes, AAC 2002 Rybak, Clin Infect Dis 2006 Infection expérimentale de souris ( SASM) efficacité de la vancomycine Lodise TP Jr, Graves J, Evans A et al. Relationship between vancomycin MIC and failure among patients with MRSA bacteremia treated with vancomycin. Antimicrob Agents Chemother 2008 M Wysocki, F Delatour, F Faurisson., Continuous versus Intermittent Infusion of Vancomycin in Severe Staphylococcal Infections: Prospective Multicenter Randomized Study, AAC, 2001 Lodise TP Jr, B Lomaestro,L. Drusan, Piperacillin-Tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection: Clinical Implications of an Extended-Infusion Dosing Strategy, Clin Infect Dis 2007, 73

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