Les effecteurs cytotoxiques

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1 Les effecteurs cytotoxiques
Syndrome de Di George (Absence de thymus) pas de cellules T Réponse aux infections provoquées par les bactéries extracellulaires mais pas d’élimination des pathogènes intracellulaires Infections répétées par virus, bactéries intracellulaires et champignons

2 Les effecteurs cytotoxiques
Immunité à médiation cellulaire et humorale jouent des rôles différents dans la protection de l’hôte Immunité humorale = Anticorps sécrétés se lient aux antigènes de la surface cellulaire ou extracellulaire Existence de pathogènes intracellulaires = nécessité de détecter et de détruire les cellules hébergeant des pathogènes intracellulaires = immunité cellulaire

3 Les effecteurs cytotoxiques
Cellules spécifiques d’un antigène et cellules non spécifiques contribuent à la réponse immunitaire Spécifiques T CD4 TH1 ou TH2, CD8 Non spécifiques NK, macrophages , P neutro et éosino

4 Les effecteurs cytotoxiques
2 types de cellules effectrices cytotoxiques: T CD8 : spécifiques d’un antigène = élimination des cellules étrangères et cellules au soi altéré (cellules infectées et tumorales) NK Natural Killer, macrophages : non spécifiques de l’antigène

5 The control of intracellular proteins by MHC Cl I molecules
killing Cytoplasmic Foreign protein

6 The control of intracellular proteins by MHC Cl I molecules
CTL deleted Or tolerized No killing Self - protein

7

8 T naïves et mémoires Propriétés T naïves T effectrices
Signal de costimulation Requis pour activation Non requis pour activation CD45 CD45RA CD45RO Molécules adhérence (CD2, LFA-1) Faible Elevé

9 CD45 Molécule de la surface cellulaire présentant une activité phosphatasique permettant la déphosphorylation d’un résidu tyrosine de Lck et fyn CD45 RO exprimé sur les T effectrices affinité plus grande pour complexe TCR = plus grande sensibilité à activation par complexe peptide-CMH

10 Les molécules effectrices
Type cellulaire Effecteurs solubles Effecteurs membranaires T cytotoxiques Perforine et granzyme IFNg, TNF b Ligand de Fas TH1 IL2, IL3, TNF b, IFNg, GM-CSF TNFb TH2 IL3, IL4, IL5, IL6, IL10, IL13, GMCSF Ligand de CD40

11 Molécule HLA de classe I
Les tétramères = reconnaître les CTL Molécule HLA de classe I biotine Tétramère Streptavidine TCR T lymphocyte

12 Two types of memory T cells
virgin CD62L +++ CCR7 + CD29- 45RA-O+ Blood to lymph nodes Ag stimulation CD62L +++ CCR7+ CD29+++ 45RA+,RO- Central memory Stay in LN Ag stimulation CD62L - CCR7- CCR5, 4, 2 et 3 high CD29+++ 45RA+,RO- Goes to Inflammatory area Effector memory

13 Reinvigorating Exhausted T Cells
Freeman GJ JEM, sept 06 Resolved Infection Chronic Infection

14 Mediators of NK cells functional effects
Tumor or virus infected cells Direct lysis perforine Cytokine secretions : INFg +++++ TNFa+++ GMCSF+++ Chimiokines : CCL4, 5 & 22

15 La cytolyse Cytotoxicité cellulaire directe :
La libération de molécules cytolytiques. Elle provoque la nécrose de la cellule cible. Dans les secondes qui suivent l’adhésion du CTL à la cellule cible, on aura une brutale augmentation du taux de calcium dans le CTL qui est responsable d’une relocalisation des structures golgiennes et des granules cytoplasmiques. Ces granules vont migrer et s’accumuler au pôle qui est au contact de la cellule cible. Cette relocalisation du golgi et des granules intervient dans la préservation des cellules environnantes. Les granules vont libérer des molécules cytolytiques dont la perforine qui présente de fortes homologies structurales avec le C9 du complément. Au contact de la cellule cible, ces molécules s’insèrent dans la bicouche lipidique et se polymérisent grâce au calcium. On obtient des trous homologues au polyC9. Il y a alors nécrose de la cellule.

16 Apoptose Interaction de molécules membranaires : Fas/Fas-Ligand. Fas est un récepteur de la cellule cible, apparenté au récepteur du TNF qui interagit avec une molécule membranaire du CTL : le Fas-ligand. Cette molécule de 30KDa est proche du TNF. Granzyme /Perforine : granzyme pénètre dans la cellule par le spores créés par la perforine, relargué dans le cytoplasme et clive la caspase 8 et active ainsi une cascade de caspases entrainant la mort par apoptose

17 Génération de CTL in vivo
H-2b normale H-2k normale H-2b KO perforine H-2k normale Lymphocytes Lymphocytes Lymphocytes Lymphocytes Non proliférant Non proliférant CTL H-2b KO perforine CTL H-2b normaux anti H-2k

18 Interaction CTL cellule cible
Cellules cibles H-2k normale H-2k mutante lpr (Fas neg) H-2b normaux tuées H-2b KO perforine anti H-2k survivantes

19 Cellules NK T Réponse anti tumorale non spécifique par
des « grands lymphocytes granuleux » 5 à 10% des lymphocytes circulants Lyse de cellules tumorales

20 NK Les cellules NK (naturelles-tueuses) sont des lymphocytes de grande taille et possédant de nombreuses granules. Elle proviennent de la moelle osseuse et font partie du système immunitaire inné Les cellules NK n’expriment pas le récepteur des lymphocytes T ni d’anticorps de surface comme les lymphocytes B Les cellules NK expriment les marqueurs cellulaires (cartes d’identités) CD16 et CD56 chez les humains et NK1.1 chez certaines souris consanguines

21 Rôle des cellules NK Ces cellules reconnaissent et tuent des cellules anormales (infectées par des virus, malades ou cancéreuses) Les cellules NK sont prêtes à protéger le corps avec une réponse immunitaire rapide en attendant la développement de la réponse immunitaire acquise

22 Récepteurs activateurs et inhibiteurs
Les cellules NK expriment des récepteurs reconnaissant des ligands exprimés sur des cellules cibles (ces récepteurs sont invariables, au contraire de ceux exprimés par les lymphocytes T). Les cellules expriment des récepteurs activateurs et inhibiteurs Lorsque les récepteurs activateurs ou inhibiteurs reconnaissent leur ligand, des signaux seront délivrés qui vont influencer les fonctions des cellules NK (tuer ou ne pas tuer)

23 Cibles moléculaires des cellules NK
Molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I qui présentent les peptides du soi ou d’origine étrangère aux lymphocytes T Toutes les cellules nucléées expriment le CMH de classe I. CMH I + peptide de soi= cellule saine CMH I + peptide d’origine virale= cellule infectée par un virus imitations virales de CMH= cellule infectée par un virus

24 Killing cancer or viral infected cells with the missing self

25 NK cells express three types of receptors: activating, inhibitory and co-stimulatory receptors. 
Target cell NK cell

26 NK cell activities : a delicate balance
Interacting cell Bacterial or viral product MHC molecules Activating receptors Inhibitory receptors Inhibitory module = ITIM : …..YxxLx…..Yxxl… SHP & SHIP Pases Activator module = ITAM : …..ILVxxYLV….. Syk kinases NK cell Immunoreceptor Tyrosine Activating Motif Immunoreceptor Tyrosine Inhibiting Motif

27 Intracellular modules of immunological receptors
Activator = ITAM : …..ILVxxYLV….. (ex : CD3 chains, syk kinases NK activs.) Inhibitor = ITIM : …..YxxLx…..Yxxl… (ex : SHP & SHIP, NK inhibs.)

28 Genomic structure of lectin-like receptors encoded in the natural killer gene complex. 

29 Famille des KIRs (Killer Ig like Receptors) : Exprimés chez les primates ; gènes regroupés sur le chromosome 19 (= leucocyte receptor complex, 150 Kb) Monomères, homo et hétérodimers (14 molécules connues chez l’homme) Ligands : molécules HLA de classe I : contact sur les hélices alpha des poches à peptide, sur quelques résidus seulement => spécificité pour un sous type de HLA I (Exemple de spécificité : KIR2DL2 peut se lier à HLA-Cw1, w3, w7 et w8.KIR3DL1 à bw4 ) KIRs inhibiteurs (long tailed) KIR activateurs (short tailed) Molécule DAP 12 KIR2DL KIR3DL KIR2DS Domaine ITIM domaine ITAM

30 Inhibiteurs Activateurs
Famille des lectines de type II, (Ly49) : exprimée chez les rongeurs Ligands : résidus sucrés des molécules HLA de classe I Inhibiteurs Activateurs Se lie probablement à une Molécule de type Dap 12 ITIM Homodimers ; genes located on mouse chr. 6 => NKC gene complex

31 Famille des lectines de type C
: exprimée chez les rongeurs et les primates Inhibiteurs activateurs Heterodimers (2° chaine = CD94) CD94 ITIM ITAM Gènes sur le complexe NKC (chr. 6 souris; 12 primates) Lient HLA classiques non

32 Inhibitory NK receptors for MHC

33 Activators : The NKp family
3 Ig superfamily members distincts from KIRS Specific for NK cells Charged residues in TM segment => module association Receptor adaptor ligand NKp FCeRIg or CD3z ? NKp FCeRIg or CD3z influenza HA,… NKp Dap influenza HA,… Central role in Nk cell mediated killing of cancer cells NKc mediated killing of viral cells blocked by anti - HA

34 Activating NK cell receptors and their ligands

35 Activating receptors and their intracellular modules

36 The C-lectin like NKG2D Dap10 Homodimer ?

37 Ly49h : an activation receptor which reinforce (?) anti-CMV defenses

38 NKG2D and viral infections : Thwarting viruses

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40 NK cells D cells cross-talk in tissues
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41 NATURAL KILLER CELLS AND DENDRITIC CELLS: RENDEZVOUS IN ABUSED TISSUES
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42 CLOSE Priming NK Cells

43 NK cells differentiation I
                                                                 NK cells differentiation I

44 NK Cell differentiaton 2

45 NK cells in vitro

46 HLA-class I specificity
KIR HLA-class I specificity KIR2DL1 Group 2 HLA-C alleles expressing Lys80 (such as, HLA-Cw2, -Cw4, -Cw5, -Cw6) KIR2DL2/3 Group 1 HLA-C alleles expressing Asn80 (such as HLA-Cw1, -Cw3, -Cw7, -Cw8) KIR3DL1 HLA-Bw4 alleles (e.g. HLA-B27) HLA-class I allele specificity of the main inhibitory KIR.

47 Mismatch KIR lors d’une greffe hématopoïétique haplo-identique
Farag et al, Blood 2002

48 Kaplan-Meier estimates of the probability
of leukaemia relapse of 40 high-risk AML recipients

49 Kaplan-Meier estimates of the probability
of survival of 40 high-risk AML recipients

50 Dendritic cells are equipped to ingest living, apoptotic and necrotic cells
Immune complexes Osponized live or dead cells Necrotic cells Toll R FcR CR3/4 PSR CD36 aVb5 CD91 Apoptotic cells