Switch de TDF pour TAF  Etude GS-US-292-0109.  Schéma étude  Critères de jugement –Principal : proportion de patients maintenant ARN VIH-1 < 50 c/ml.

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1 Switch de TDF pour TAF  Etude GS-US-292-0109

2  Schéma étude  Critères de jugement –Principal : proportion de patients maintenant ARN VIH-1 < 50 c/ml à S48 (ITT, snapshot) ; non-infériorité si borne inférieure de l’IC 95 % bilatéral de la différence = -12 %, puissance 99 % –Secondaires : modification de la densité minérale osseuse du rachis et de la hanche, modification de la créatinine et du score des symptômes liés à l’EFV à S48 Switch pour E/C/F/TAF Poursuite schéma avec TDF Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 Randomisation 2 : 1 Sans insu VIH+ ≥ 18 ans Sous E/C/F/TDF ou EFV/FTC/TDF ou ATV boosté + FTC/TDF > 96 semaines ARN VIH < 50 c/ml DFGe (Cockroft-Gault) > 50 ml/min n = 477 n = 959 S48 Etude GS-US-292-0109 : switch TDF pour TAF S96 *Randomisation stratifiée sur le traitement à la pré-inclusion

3 E/C/F/TAF n = 959 Schémas avec TDF n = 477 Age médian, années4140 Femme11 %10 % Race : blanc / noir / asiatique68 % / 18 % / 6 %66 % / 21 % / 7 % ARN VIH-1 < 50 c/ml98 % CD4/mm 3, médiane675662 DFGe, ml/min, médiane Cockroft-Gault CKD-EPI 105,7 92,8 107,7 93,9 Protéinurie à la bandelette : grade 1 / grade 29 % / < 1 % Arrêt avant S48, n (%) Pour événement indésirable Pour manque d’efficacité Décision de l’investigateur Retrait de consentement Perdu de vue Non-observance Décès 32 (3,3 %) 9 1 2 8 6 2 4 40 (8,4 %) 12 0 3 16 7 2 0 Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 Etude GS-US-292-0109 : switch TDF pour TAF

4 Résultats virologiques à S48 (ITT, snapshot) E/C/F/TAF (n = 959) Schémas avec TDF (n = 477) 97,2 93,1 % 0 20 40 60 80 100 ARN VIH < 50 c/ml Différence (IC 95 %) = 4,1% (1,6 à 6,7) Echec virologique 1* 1,3 n = 10n = 6 1,8 5,7 Pas de données Supériorité de E/C/F/TAF * 1 patient dans le groupe TAF avec échec virologique (S8) a développé une résistance au génotype : M184I/M. Sans changement de traitement, obtention d’une CV indétectable 4 semaines plus tard Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 Etude GS-US-292-0109 : switch TDF pour TAF

5 ARN VIH-1 < 50 c/ml à S48 selon le schéma antérieur, % Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 E/C/F/TAF Schémas avec TDF Etude GS-US-292-0109 : switch TDF pour TAF 97 93 96 90 97 92 98 97 100 80 60 40 20 0 p < 0,001p = NSp = 0,02 Critère principal 0,5 à 12,30,9 à 9,2-1,9 à 3,9 1,6 à 6,7 IC 95 % = 959477306153251125402199 Tous schémas antérieursEFV/FTC/TDF avant inclusion ATV boosté + FTC/TDF avant inclusion E/C/F/TDF Avant inclusion

6 Modifications de la densité minérale osseuse entre J0 et S48 Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 E/C/F/TAF Schémas avec TDF Différence des moyennes géométriques (IC 95 %) Modification DMO Hanche (n)869428 Modification moyenne T-score depuis J0 0,11- 0,02 0,13 (0,10 – 0,15) ; p < 0,0001 % de modification depuis J01,47 %- 0,34 % 1,81 (1,49 – 2,13) ; p < 0,0001 Augmentation < 3 % de la DMO Augmentation > 3 % 56 % 21 % 38 % 8 % p < 0,0001 Modification DMO rachis (N)881436 Modification moyenne T-score depuis J0 0,17- 0,02 0,19 (0,16 – 0,23) ; p < 0,0001 % de modification depuis J01,56 %- 0,44 % 2,00 (1,55 – 2,45) ; p < 0,0001 Augmentation < 3 % de la DMO Augmentation > 3 % 41 % 33 % 34 % 13 % p < 0,0001 Etude GS-US-292-0109 : switch TDF pour TAF

7 Modifications de la densité minérale osseuse entre J0 et S48 chez les patients préalablement sous ATV + r + FTC/TDF Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 E/C/F/TAFATV + r + FTC/TDF Modification moyenne DMO hanche (n)4113 Au cours des 144 semaines de traitement antérieur par ATV + r + FTC/TDF - 4,58 % % de modification entre J0 et S48+ 1,35 %- 0,77 % Modification moyenne DMO rachis (n)4216 Au cours des 144 semaines de traitement antérieur par ATV + r + FTC/TDF - 3,1 % % de modification entre J0 et S48+ 2,83 %- 0,74 % Etude GS-US-292-0109 : switch TDF pour TAF

8 Modification du diagnostic d’ostéopénie/ostéoporose (selon le T-Score) Normal Osteopénie Ostéoporose Différences entre E/C/F/TAF et schémas avec TDF statistiquement significatives (p < 0,001) Mills A. IAS 2015, Abs. TUAB0102; Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 Etude GS-US-292-0109 : switch TDF pour TAF J0S48 E/C/F/TAF n = 912 J0S48 Schémas avec TDF n = 457 % 100 80 60 40 20 5,8 4,87,2 7,6 36323537 59645756 0 Rachis J0S48 E/C/F/TAF n = 902 J0S48 Schémas avec TDF n = 452 % 100 80 60 40 20 0,7 1,3 2,1 312632 69736766 0 Hanche

9 Modifications créatinine sérique et DFGe entre J0 et S48 Modification médiane des marqueurs de fonction rénale entre J0 et S48 Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 E/C/F/TAF EFV/FTC/TDF (pas de boost) Autres schémas avec TDF (boosté) Modification moyenne créatinine,  mol/l - 0,4+ 2,9 + 9,2+ 1,77 DFGe médiane (Cockroft-Gault), ml/min+ 1,2- 3,7 E/C/F/TAFSchémas avec TDF p Excrétion fractionnelle du phosphate+ 0,2+ 0,70,054 Excrétion fractionnelle de l’acide urique- 0,8+ 0,3< 0,001 TmPi/DFG, mg/dl- 0,1 0,63 Etude GS-US-292-0109 : switch TDF pour TAF

10 Tolérance rénale (modification médiane en % de la protéinurie) RPCU : rapport protéinurie:créatininurie ; RACU : rapport albuminurie:créatininurie ; RBP : retinol-binding protéine ; β-2-m : beta-2 microglobuline Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 Etude GS-US-292-0109 : switch TDF pour TAF Chaque différence entre les 2 groupes de traitement étaient statistiquement significatives (p < 0,001) E/C/F/TAF Schémas avec TDF RBP:Crβ-2-m:CrRPCURACU Protéinurie tubulaire 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -20,9 9,6 -17,9 8,5 -33,4 18,1 -52,3 18,7 -60

11 Evénements indésirables, n (%) * Attaque de panique ; perte de mémoire, troubles de la parole et perte de motivation ; insuffisance rénale aiguë ; syndrome de Reiter ; nausées, vomissements et céphalées ; tentative de suicide ; gonflement des jambes et troubles de concentration ; dépression ; néphrite interstitielle ** Rêves anormaux ; dépression, insomnie et irritabilité ; dépression, insomnie et cauchemars ; hyperbilirubinémie ; ictère (n = 2) ; troubles de l’attention ; insuffisance rénale ; élévation créatinine (n = 2) ; Syndrome de Fanconi et ictère ; colique néphrétique Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 E/C/F/TAF n = 959 Schémas avec TDF n = 477 Evénement indésirable lié au traitement21 %16 % Evénement indésirable grade 3-49 %11 % Evénement indésirable grave65 (7 %)35 (7 %) Evénement indésirable grave lié au traitement02 (< 1 %) Arrêt prématuré du traitement de l’étude Pour événement indésirable rénal Pour ictère 9 (1 %) * 2 0 12 (3 %) ** 5 (1 Fanconi) 3 (tous sous ATV boosté) Etude GS-US-292-0109 : switch TDF pour TAF

12 Evénements indésirables les plus fréquents, % Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 E/C/F/TAF n = 959 Schémas avec TDF n = 477 Infection des voies aériennes supérieures1611 Diarrhée109 Nasopharyngite98 Céphalées74 Toux75 Syphilis56 Insomnie56 Arthralgies65 Bronchite65 Dépression46 Ostéopenie65 Douleurs dorsales55 Nausées53 Sinusite55 Etude GS-US-292-0109 : switch TDF pour TAF

13 Anomalies biologiques de grade 2-4 Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 E/C/F/TAF n = 959 Schémas avec TDF n = 477 Au moins une anomalie25 %31 % Créatine kinase10 % ASAT5 %7 % ALAT5 % Neutropénie4 %3 % Hypophosphatémie2 %3 % Hyperuricémie2 %1 % Phosphatase alcaline< 1 % Leucopénie< 1 % Plaquettes< 1 % Bilirubine totale< 1 %24 % Hémoglobine0< 1 % Créatinine0< 1 % Etude GS-US-292-0109 : switch TDF pour TAF

14 Lipides à jeun (mg/dl, médiane)  Participants débutant un traitement hypolipidémiant : E/C/F/TAF : 8 % ; schémas avec TDF : 6 % Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 Etude GS-US-292-0109 : switch TDF pour TAF Cholestérol totalLDL-cHDL-cTriglycéridesRapport CT:HDL p < 0,001 p < 0,001 p = 0,003 p < 0,001 p = 0,004 E/C/F/TAF J0 S48 Schémas avec TDF J0 S48 202 183 125 114 52 112 3,6 131 3,8 3,6 181 116 114 181 116 52 49 120 0 50 100 150 200 250 0 1 2 3 4 5 50

15  Conclusion –Le switch des patients avec charge virale indétectable pour un schéma avec TAF (EVG 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, et TAF 10 mg) était non inférieur aux 4 schémas avec TDF à S48 –Supériorité virologique par rapport à la poursuite des schémas avec TDF –Switch pour E/C/F/TAF associé à plusieurs bénéfices en termes de tolérance par rapport aux schémas avec TDF : Amélioration de la densité minérale osseuse de la hanche et du rachis Amélioration de la fonction rénale –Diminution de la créatinine sérique chez les patients switchés d’un schéma avec boost –Diminution de la protéinurie à la bandelette, de la protéinurie totale, de l’albuminurie, et des protéines urinaires spécifiques du tubule proximal –Amélioration de la fonction tubulaire proximale (excrétion fractionnelle de l’acide urique et du phosphate, taux maximal de réabsorption du phosphate rapporté au DFG) –Taux légèrement plus élevé des lipides avec TAF que avec les schémas TDF Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 Etude GS-US-292-0109 : switch TDF pour TAF