Prescription des antibiotiques en réanimation : libre ou surveillée ? Informatisée ? Benoît Schlemmer Hôpital Saint-Louis et Université Paris-7.

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1 Prescription des antibiotiques en réanimation : libre ou surveillée ? Informatisée ? Benoît Schlemmer Hôpital Saint-Louis et Université Paris-7

2 Enjeux de l’usage des antibiotiques en réanimation EFFICACITE SECURITE QUALITE COÛT

3 Contraintes de l’utilisation des antibiotiques en réanimation Assurer, lorsqu’elle est indiquée, une antibiothérapie appropriée, sans délaiAssurer, lorsqu’elle est indiquée, une antibiothérapie appropriée, sans délai Gérer les décisions d’antibiothérapie empiriqueGérer les décisions d’antibiothérapie empirique –risque de l’inflation : indications, choix –écueils de l’échec ou du retard Optimiser les traitementsOptimiser les traitements –choix –modalités : posologies, voie et rythme d’administration –durée du traitement Balance individu-collectivité Relation consommations-résistances

4 Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Iregui M, Ward S, Sherman G, Fraser V, Kollef MH. Chest, 2002; 122: 262-68 ________________________________________________________________ Independent predictors of hospital mortality using logistic regression ________________________________________________________________ variablesadjusted OR95%CIp value ________________________________________________________________ IDAAT*7.684.5-13.09<0.001 Underlying malignancy3.201.79-5.710.044 APACHE II score1.131.09-1.180.001 (1-point increments) __________________________________________________________ * Initially Delayed Appropriate AntibioticTreatment

5 Antibiotic susceptibility among aerobic GNB in ICUs in 5 european countries Antibiotic susceptibility among aerobic GNB in ICUs in 5 european countries Hanberger H. et al.; JAMA; 1999, 281 : 67-71 118 Hospitals 9166 strains / 7308 patients Enterobacteriaceae 59 % Pseudomonas aeruginosa 24 % Respiratory42 % Urine26 % Blood14 % Abdomen11 % High levels of resistance rates Variations among countries and bacterial species

6 Conséquences de la résistance Inflation antibiotique: accentuation de la pression de sélection Accroissement de la morbidité et de la mortalité des patients infectés Accroissement des coûts (coûts directs, durée de séjour...)

7 - Maîtrise de l ’antibiothérapie - Outils de la régulation - Modèles restrictifs Modèles éducatifs « Formulaire » Accès limité Avis spécialisé préalable « Stop orders » Protocoles - Rotation...

8 Effects of requiring prior authorization for selected antimicrobials: expenditures, susceptibilities, and clinical outcomes White A.C. et al., CID, 1997; 25: 230-239 Requirement for prior authorization as a mean for controlling resistance and ABT expenditures endpoints: expenditures, ABT susceptibilities, and outcomes results: –expenditures decreased by 32 % –increase in BL and FQ susceptibilities, especially in ICUs –same outcome in Gram-negative bacteremia –no difference in duration of ICU or hospital stay –reduction in the number of nosocomial bacteremias «We conclude that there is no longer a question of whether antibiotics should be controlled but only which controls are optimal»

9 Class restriction of cephalosporin use to control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella Rahal J.J. et al., JAMA, 1998, 280: 1233-37 Prior approval required for the use of cephalosporins and imipenem (except ICUs) beyond the first dose Results: –80 % reduction in cephalosporin use and 140% increase in imipenem use (ICUs) –44 % reduction in the incidence of cefta-R Klebsiella infection and colonization (- 71 and - 87 % in ICUs) –but: + 69 % increase in the incidence of imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa...

10 ANTIBIOTIC RESISTANCE : SQUEEZING THE BALLOON ? Burke J.P., JAMA, 1998, 280: 1270-71 Risque de déplacement des problèmes de résistance Remise en cause des procédures de contrainte ou de seule éducation Mauvais usage des antibiotiques plus du fait d’un défaut d’information que d’un mauvais comportement Plaidoyer pour une prescription individualisée au lit du patient et pour un polymorphisme des prescriptions

11 An antibiotic policy to prevent emergence of resistant bacilli De Man P et al., Lancet, 2000; 355 : 973-78 Deux unités de réanimation néonatale; trt empirique en cas de septicémie :Deux unités de réanimation néonatale; trt empirique en cas de septicémie : –unité A :pénicilline G + tobra (précoce); ou flucloxacilline + tobra (tardif) pas d ’antibiotiques à large spectre –unité B :amoxicilline + cefotaxime étude prospective; 6 mois + 6 mois ; « cross-over »étude prospective; 6 mois + 6 mois ; « cross-over » suivi microbiologiquesuivi microbiologique Résultats : 436 admissions, 218 pour chaque bras de trt empiriqueRésultats : 436 admissions, 218 pour chaque bras de trt empirique péni-tobraamox-CTXRR ______________________________________ Isolement d ’un BGN-R/trt empirique1.2 (3-2519)21.4 (41-1914)18 p. 1000 pts/J à risque IC95 5.6-58

12 LA ROTATION DES ANTIBIOTIQUES OU « CYCLING » REVIENT-ELLE A LA MODE ?

13 Scheduled change of antibiotic classes A strategy to decrease the incidence of VAP Kollef MH et al., AJRCCM 1997; 156: 1040-1048 Etude « avant - après » 6 mois + 6 moisEtude « avant - après » 6 mois + 6 mois 680 pts de chirurgie cardiaque680 pts de chirurgie cardiaque Antibiothérapie empirique des infections suspectées à Gram -:Antibiothérapie empirique des infections suspectées à Gram -: ceftazidime => ciprofloxacin Résultats:Résultats: incidence de VAP 6.7% après, vs 11.6% avant incidence de VAP à BGN-R 0.9 % après, vs 4% avant Commentaires:Commentaires: –pas de « cycling » vrai; simple substitution; follow-up bref –moins d ’infections mais pas moins d ’antibiotiques… –Mortalité globale identique –population très particulière de malades...

14 Inadequate treatment of nosocomial infections is associated with certain antibiotic choices Kollef MH et al., Crit Care Med, 2000; 28: 3456-64 Etude prospective de l ’impact de changements programmés d’antibiotiques en traitement empirique des infections suspectées à BGNEtude prospective de l ’impact de changements programmés d’antibiotiques en traitement empirique des infections suspectées à BGN 3668 pts en trois périodes: ceftazidime - ciprofloxacine - cefepime3668 pts en trois périodes: ceftazidime - ciprofloxacine - cefepime APACHE II: 15.3 15.7 20.7APACHE II: 15.3 15.7 20.7 RésultatsRésultats Antibiothérapie inadéquate, % 6.1 4.7 4.5 ABT inadéquate pour BGN, % 4.4 2.1 1.6 * Mortalité hospitalière, % 15.6 16.4 16.2 Mort. Hosp. / APACHE II>15, % 28.4 29.5 20.6* CommentairesCommentaires –pas de « cycling » vrai –variations dans les taux de résistance aux céphalosporines –fréquence de VAP, % : 11.3 9.4 14*

15 Rotation and restricted use of antibiotics in a medical ICU Impact on the incidence of VAP caused by ABT-R GNB Gruson D. et al., AJRCCM 2000; 162: 837-843 Etude prospective « avant-après », 4 ans, 3455 ptsEtude prospective « avant-après », 4 ans, 3455 pts Restriction ceftazidime et ciprofloxacineRestriction ceftazidime et ciprofloxacine rotation antibiothérapie empirique par périodesrotation antibiothérapie empirique par périodes –« late VAP » : cefepime - pipé+tazo - imipénème - ticar+clavu –« early VAP » :amox+clav - cefotaxime - ceftriaxone - cefpirome –adaptation secondaire aux résultats Encadrement prescriptions, durée limitée des traitements, suivi étroitEncadrement prescriptions, durée limitée des traitements, suivi étroit Surveillance des infections nosocomiales et des consommations ABTSurveillance des infections nosocomiales et des consommations ABT Résultats :Résultats : 1044 et 1022 pts VM>24 h incidence VAP de 22.1 à 15.7 % moindre incidence des VAP à BGN-R incidence de ABT inadéquate / VAP de 32 à 20 % Aucune différence de mortalité globale ou VAP Commentaires :Commentaires : pas de cycling vrai situation de crise au départ et politique globale de contrôle ABT

16 Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit Raymond DP et al., Crit. Care Med., 2001;29:1101-1108 2 yr prospective study : 1 yr « free » + 1 yr with quarterly rotating ABT schedule2 yr prospective study : 1 yr « free » + 1 yr with quarterly rotating ABT schedule 90 % surgical pts90 % surgical pts pts with either pneumonia, peritonitis, or sepsis of unknown origin: 540/1456pts with either pneumonia, peritonitis, or sepsis of unknown origin: 540/1456 endpoint: mortality - death before dischargeendpoint: mortality - death before discharge univariate analysis + logistic regressionunivariate analysis + logistic regressionRESULTS decline in mortality: crude mortality following infection + infectious mortality reduction in R-Gram + and R-Gram - infections rotation = independent predictor of survival (OR 0.16, 95%CI 0.07-0.35) BUT… Imbalance in type of patients: less transplant, liver disease, steroids; fewer days before ICU Lack of epidemiologic data and information on infection control policy LOS = 4 days; all pts icluded, even if stay<24-48h; no change in length of hospital stay Overall mortality ??? No reduction in number of infections p. 1000 pt days No change in incidence of VAP

17 Le « cycling » est-il une solution en soi ? Relation complexe entre résistances et utilisation des antibiotiques à l ’hôpitalRelation complexe entre résistances et utilisation des antibiotiques à l ’hôpital Pas plus que les anciennes les études récentes ne permettent d’identifier cette politique antibiotique comme un facteur déterminant de l ’évolution des résultatsPas plus que les anciennes les études récentes ne permettent d’identifier cette politique antibiotique comme un facteur déterminant de l ’évolution des résultats Les méthodologies utilisées et les résultats obtenus suggèrent l ’efficacité de mesures multiples et combinéesLes méthodologies utilisées et les résultats obtenus suggèrent l ’efficacité de mesures multiples et combinées

18 La relation « 1 antibiotique - 1 résistance » ou même « 1 classe ABT - 1 résistance » est bien trop simple Impact of use of multiple antimicrobials on changes in susceptibility of Gram-negatives aerobes Friedrich LV et al., CID, 1999; 28: 1017-24 __________________________________________________________________________ Etude prospective 1992-96 des relations entre sensibilité (>70%) des BGN (% S) et utilisation de 22 antibiotiques (D) en curatifEtude prospective 1992-96 des relations entre sensibilité (>70%) des BGN (% S) et utilisation de 22 antibiotiques (D) en curatif régression linéaire; ne sont retenues que les corrélations inverses pour des coefficients de corrélation > 0.7régression linéaire; ne sont retenues que les corrélations inverses pour des coefficients de corrélation > 0.7 nombre de D associés à +D/-S = 1.7 nombre de D associés à -D/+S = 0.6nombre de D associés à +D/-S = 1.7 nombre de D associés à -D/+S = 0.6 La résistance apparaît plus facilement qu’elle ne disparait Nécessité de raisonner au delà des antibiotiques pris un par un Raisonner par classes et par mécanisme de résistance

19 Evaluating treatment protocols to prevent antibiotic resistance Bonhoeffer S, Lipsitch M and Levin BR, Proc Natl Acad Sci USA, 1997; 94: 12106-11 Modélisation mathématique des relations, dans une population, entre différentes modalités d ’utilisation d ’un ABT (ou de deux ABT) et la résistance à cet antibiotique ou à ces antibiotiquesModélisation mathématique des relations, dans une population, entre différentes modalités d ’utilisation d ’un ABT (ou de deux ABT) et la résistance à cet antibiotique ou à ces antibiotiques Lorsque deux antibiotiques sont utilisés dans une population (à raison d’un seul par patient), l’utilisation des deux antibiotiques simultanément(«50-50») est préférable à leur utilisation séquentielle, y compris lorsque la résistance acquise est seule responsable d’échecs thérapeutiquesLorsque deux antibiotiques sont utilisés dans une population (à raison d’un seul par patient), l’utilisation des deux antibiotiques simultanément(«50-50») est préférable à leur utilisation séquentielle, y compris lorsque la résistance acquise est seule responsable d’échecs thérapeutiques Ces modèles concernent des maladies transmissibles où la guérison s’accompagne de la fin du portage et de la transmission (tuberculose, gonococie...)Ces modèles concernent des maladies transmissibles où la guérison s’accompagne de la fin du portage et de la transmission (tuberculose, gonococie...) Dans les infections nosocomiales, les relations entre colonisation, infection et transmission sont différentes et appellent àdes modèles différents. La guérison de l’infection ne s’accompagne pas toujours de la fin du portage et du risque de transmission. Le «cycling» peut être inférieur et doit être considéré avec prudence...Dans les infections nosocomiales, les relations entre colonisation, infection et transmission sont différentes et appellent àdes modèles différents. La guérison de l’infection ne s’accompagne pas toujours de la fin du portage et du risque de transmission. Le «cycling» peut être inférieur et doit être considéré avec prudence...

20 Is there a role for antibiotic cycling in the intensive care unit ? MH Kollef, Crit Care Med 2001, 29, n°4 (suppl.), N 135-N 142 Restriction antibiotique et respect des standards « Cycling » ou « hétérogénéité » antibiotique ? Plaidoyer pour la diversité Expérience LDS Hospital Salt Lake City

21 Pestotnik S.L. et al.: Implementing antibiotic practice guidelines through computer- assisted decision support: clinical and financial outcomes. Ann. Intern. Med., 1996, 124: 884-90 Evans R.S. et al.: A computer-assisted management program for antibiotics and other antiinfective agents. N. Engl. J. Med., 1998, 338: 232-38 LDS Hospital, Salt Lake City Accroissement de la proportion de patients recevant des antibiotiques (de 32 à 53 % entre 1988 et 1994)Accroissement de la proportion de patients recevant des antibiotiques (de 32 à 53 % entre 1988 et 1994) Reduction des coûts totaux et des coûts par patientReduction des coûts totaux et des coûts par patient réduction de l’utilisation totale des antibiotiques (DDD)réduction de l’utilisation totale des antibiotiques (DDD) Antibioprophylaxie chirurgicale appropriée: de 40 à 99%Antibioprophylaxie chirurgicale appropriée: de 40 à 99% DMS identique et mortalité abaissée pour patients sous ABTDMS identique et mortalité abaissée pour patients sous ABT Application en réanimation : amélioration de la qualité des traitements antibiotiques (choix, posologies, durée, effets secondaires), réduction des coûts de traitement et des coûts hospitaliers, réduction de la durée de séjourApplication en réanimation : amélioration de la qualité des traitements antibiotiques (choix, posologies, durée, effets secondaires), réduction des coûts de traitement et des coûts hospitaliers, réduction de la durée de séjour

22 Nosocomial antibiotic resistance in multiple Gram-negative species : experience at one hospital with squeezing the resistance balloon at multiple sites. Rahal JJ et al., Clin Infect Dis, 2002; 34 : 499-503 « Reduction in the selection of these multidrug-resistant bacteria can be accomplished by a combination of several strategies » Understanding of genetics of bacteria Knowledge of resistant potentials for antibacterials Monitoring resistance trends in problematic bacteria Modifying antibiotic formularies Education programs Strict infection-control practices

23 EN REANIMATION… « L’obéissance à la loi qu’on s’est prescrite est liberté » (J.J. Rousseau, Le contrat social) Définir des règles, une organisation = bâtir une politique localeDéfinir des règles, une organisation = bâtir une politique locale Mesures « pédagogiques » et « restrictives » combinées :Mesures « pédagogiques » et « restrictives » combinées : –recommandations –liberté des traitements de 1ère intention; restrictions ciblées –réévaluation systématique à J3 et J8-10 –analyse critique des diagnostics –contrôle des associations d ’antibiotiques –contrôle durée des traitements –optimisation pharmacodynamique PLACE DE L ’INFORMATIQUE Outil d ’information : dg, épidémiologie, biologie patient… Outil d ’émission : prescription et dispensation individualisées nominatives Outil de suivi Sert la politique, mais ne la fait pas !