1 Les Hypersensibilités Mode de réponse inapproprié de l’immunité adaptative face à un antigène du soi ou du non soi qui se manifeste par des effets néfastes.

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1 1 Les Hypersensibilités Mode de réponse inapproprié de l’immunité adaptative face à un antigène du soi ou du non soi qui se manifeste par des effets néfastes pour l’hôte.

2 2 HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Médiée par les anticorps IgE HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par les anticorps IgG HYPERSENSIBILITE DE TYPE III Médiée par les complexes immuns à IgG HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV ou RETARDEE Médiation cellulaire Classification de Gell et Coombs

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4 4 HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Symptomatologie très diversifiée Apparition des symptômes extrêmement rapide après la mise en contact de l’allergène avec l’organisme (inhalation, ingestion, injection, contact cutanéo-muqueux)

5 5 HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE médiée par les IgE Cellules effectrices Mastocytes/basophiles Médiateurs (histamine, leucotriènes, prostaglandines,…) Anticorps: IgE

6 6 IgE Phénomène de Prausnitz et Kustner Dégranulation des basophiles et des mastocytes HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Les anticorps : IgE Taux sérique très faible. Acs cytophiles +++ Défense contre les parasites (helminthes). Responsables des phénomènes d’hypersensibilité immédiate (allergie). N’activent pas le complément Ne traversent pas le placenta

7 7 HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Les cellules 1- Cellules ayant un rôle de déclencheur de la réaction Polynucléaires basophiles (cellules circulantes) Mastocytes (cellules intra-muqueuses) FCεRI à la surface Granules contenant des médiateurs chimiques 2- Cellules ayant un rôle pro-inflammatoire Lymphocytes T et B Monocytes, macrophages Polynucléaires éosinophiles FC  RII ou CD23 à la surface, d’affinité plus faible

8 8 HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Les médiateurs chimiques Histamine (induction des syptômes ET regulation de la reponse immune via 4 types de recepteurs (HR1, HR3, HR4: effets pro-inflammatoires; HR2: effet anti-inflammatoire et anti-allergique) Facteurs chimiotactiques (ECFA, NCFA réaction semi-retardée) Héparine Enzymes 1- Les médiateurs préformés Présents dans les granules en dehors de toute Stimulation allergénique 2- Les médiateurs néoformés Prostaglandines Leucotriènes Cytokines Synthèse induite par l’introduction de l’allergène 1 1 1 1 2 2 1

9 9 2 - les médiateurs néoformés : leucotriènes + bronchoconstriction + vasodilatation + inflammation + chimiotactisme + stimulation des flux de calcium + dégranulation PAF + agrégation plaquettaire + chimiotactisme ++++(réaction inflammatoire secondaire) prostaglandines + PGE2 : bronchodilatation + PGDE : bronchoconstriction + PGI2 : chimiotactisme (PN, lymphocytes, monocytes) + PGF2 : potentialisation des leucotriènes etvasodilatation thromboxanes + bronchoconstriction + vasodilatation

10 10 Le récepteur de haute affinité des IgE= Fc  RI HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE e IgE Mastocytes/basophiles

11 11 néosynthèse de médiateurs libération de médiateurs préformés et néoformés amplification réaction semi-retardée HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE

12 12 HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Phase silencieuse de sensibilisation Phase symptomatique immédiate après au moins un second contact avec l’Ag Phase symptomatique semi-retardée Synthèse des IgE et Sensibilisation des basophiles/mastocytes Activation des basophiles/mastocytes Libération de médiateurs Synthèse de médiateurs chémotactiques et pro-inflammatoire Recrutement de cellules inflammatoires (éosinophiles, lymphocytes) 1 2 3

13 13 HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE -1- REACTION SYMPTOMATIQUE survenant dans les MINUTES suivant l’exposition à l’allergène -2- Lymphocyte T CD4+ plasmocyte Phase de SENSIBILISATION SILENCIEUSE IgE spécifiques de l’allergène + allergène Mastocyte sensibilisé Muscles lisses Capillaires sanguins Glandes muqueuses Plaquettes Terminaisons nerveuses Eosinophiles Lymphocyte B mémoire Allergène

14 14 HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par les anticorps IgG Activation du complément Cytotoxicité dépendante des Acs Opsonisation Réactions cytotoxiques médiées par les anticorps (IgM, IgG (IgG1 & IgG3)) et l’activation du complément Les cellules les plus fréquemment affectés sont les cellules hématopoïétiques Activation du complément Cytotoxicité dépendante des Acs Opsonisation Activation du complément Cytotoxicité dépendante des Acs Opsonisation Cytotoxicité dépendante des Acs Activation du complément Opsonisation

15 15 HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par les anticorps IgG Activation du complément Cytotoxicité dépendante des Acs Opsonisation IIb : Ag = récepteur cellulaire de surface IIa : Ag adsorbé à la cellule ou à la matrice

16 16 HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par les anticorps IgG II a - Antigène associé à la cellule ou à la matrice Mort cellulaire et/ou lésion tissulaires Certaines anémies hémolytiques Rejet de greffe hyper aigu Certaines réactions médicamenteuses …

17 17 Maladie hémolytique du nouveau-né

18 18 Exemple de maladie auto-immune Maladie de Goodpasture (dépôts linéaires d’IgG et de C3b) Auto-anticorps dirigés contre un antigène présent dans la membrane basale des glomérules rénaux

19 19 HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par les anticorps IgG II b - Antigène = récepteur cellulaire de surface La signalisation médiée par le récepteur est altérée par les anticorps. Pathologie liée à une augmentation de la fonction des récepteurs s’ils s’agit d’Acs agonistes (Maladie de Graves). Pathologie liée à une diminution de la fonction des récepteurs s’ils s’agit d’Acs antagonistes (myasthénie).

20 20 Myasthénie HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par des anticorps IgG antagonistes

21 21 Maladie de Graves HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par des anticorps IgG agonistes TSH

22 22 HYPERSENSIBILITE DE TYPE III Complexes Immuns IgG en excès L’antigène pénètre dans l’organisme sous forme soluble Dépôt de complexes immuns et activation du complément Génération de fragments à activité chémotactique et anaphylactique (neutrophiles++) ou opsonisants formation de complexes immuns en excès libération de médiateurs et d’enzymes entraînant des modifications de la perméabilité vasculaire et des dommages tissulaires

23 23 Formation des complexes dans les tissus - phénomène de type III localisé Formation dans le sang - dissémination des complexes et dépôt de ces derniers selon les caractéristiques rhéologiques des vaisseaux considérés synoviales des articulations artérioles de la peau glomérules des reins plexus choroïdes du cerveau Hypersensibilité de type III Phénomènes localisés ou généralisés

24 24 Hypersensibilité de type III Phénomènes localisés Phénomène d’Arthus Alvéolites allergiques extrinsèques Ag soluble

25 25 Hypersensibilité de type III Phénomène généralisé : la maladie sérique AG libre AC libre Complexes immuns Symptômes days injection

26 26 HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV ou RETARDEE Médiation cellulaire - Réactions lentes et persistantes Réactions médiées non pas par les Acs, mais par les cellules immunitaires, en particulier les lymphocytes T et les macrophages. Recrutement local de macrophages par les cytokines et chimiokines des lymphocytes T activés par l’entrée de l’antigène. L’activation des macrophages s’accompagne de libération d’IL12 qui favorise l’induction de cellules T TH1 qui produisent notamment de l’IFNg qui induit le recrutement et l’activation des macrophages. L’activation des macrophages cause des dommages cellulaires. Si ce recrutement devient chronique : formation d’un granulome Localisation: les phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu

27 27 HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV ou RETARDEE L’hypersensibilité tuberculinique L’eczéma de contact Certaines maladies auto-immunes L’hypersensibilité granulomateuse substances inertes (talcs, silice, amiante) infections bactériennes (tuberculose, lèpre,…) infections parasitaires (bilharziose, leishmaniose,…) infections mycotiques (aspergillus, histoplasmose…)

28 28 HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV ou RETARDEE Exemples L’eczéma de contact Patch test

29 29 HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Médiée par les anticorps IgE HYPERSENSIBILITE DE TYPE III Médiée par les complexes immuns à IgG HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV ou RETARDEE Médiation cellulaire HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par les IgG

30 30 Conséquences biologiques de l’activation du système du complément

31 31 Cytotoxicité par l'intermédiaire de cellules possédant des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines Médiée par des Acs directement cytophiles (récepteurs de forte avidité) ou devenant cytophiles après combinaison avec l'Ag (récepteurs de faible avidité pour le Fc des Ig non combinées à leur Ag). les cellules cibles, si elles ne sont pas trop volumineuses, sont phagocytées par les macrophages ou les polynucléaires neutrophiles, puis détruites dans le cytoplasme de ceux-ci. Les Acs en cause, sont dits "opsonisants" Les cellules effectrices se lient à la surface de la cellule cible par l’intermédiaire d’anticorps présents à leur surface qui reconnaissent une cible sur la cellule et la détruisent sans phagocytose Le complément peut participer accessoirement à la constitution des lésions en potentialisant l'opsonisation (activation jusqu'au C3), ou par action chimiotactique de certains produits de l'activation du complémént vis- à-vis des cellules effectrices. cytotoxicité cellulaire dépendant des Ac (ADCC) Phagocytose après opsonisation par les Acs

32 32 Acs anti-récepteurs - avec effet agoniste -Les Acs en se fixant sur certains Ag de surface d'une cellule activent les fonctions de celle-ci. (Ex : Ac anti-récepteurs pour la TSH) - avec effet antagoniste Par compétition des Acs avec le ligand naturel au niveau du récepteur Par destruction progressive des récepteurs (activation du complément) (Ex: Ac anti recepteur de l’acetyl choline) Acs à effet bioneutralisant par liaison à des ligands à activité biologique (Ex : auto-Ac anti-facteur intrinsèque, anti-insuline) Effet des Acs lié à leur spécificité antigénique si reconnaissance de récepteurs cellulaires ou de ligands ayant une activité biologique

33 33 Acs agissant par l'intermédiaire des complexes immuns conjointement avec le complément et les polynucléaires neutrophiles Le dépôt des complexes immuns entrainent une altération des parois vasculaires et des membranes basales(ex: phénomène d'Arthus)

34 34 Acs anaphylactiques médiant la libération de différents médiateurs à partir des mastocytes et des basophiles après liaison de l’antigène (ex: œdème de Quincke, choc anaphylactique, autres réactions allergiques immédiates)

35 35 Activité cytotoxique et pro-inflammatoire à médiation cellulaire