Candidoses sévères en réanimation Jean-François TIMSIT Réanimation médicale et infectieuse Hôpital Bichat.

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1 Candidoses sévères en réanimation Jean-François TIMSIT Réanimation médicale et infectieuse Hôpital Bichat

2 Quelques questions… n Épidémiologie n Intérêt anti-fungigramme n Diagnostic positif n Nouvelles mollecules n (Prophylaxie)

3 Evolution des espèces de candida responsables d’infections systémiques (USA) %

4 Espèces de candida responsables d’infections systémiques (Europe) %

5 Candidemia: distribution of species in relation to underlying disease Other non-albicans Krusei Glabrata Parapsilosis Tropicalis Albicans SOLID TUMORS EORTCMD ANDERSON HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES NEUTROPENIC PATIENTS NON-NEUTROPENIC PATIENTS

6 Candidemia in French hospitals origin central line 26% digestive tract 11% unknown 43% Albicans Parapsilosis Glabrata Tropicalis Krusei Distribution Incidence/ 1000 admissions: Total0.29 General hospital0.17 Teaching hospital0.38 Cancer center0.71 Richet et al – Clin Microbiol Infect 2001; 8:405  Stable in the last 10 years

7 Liaison avec l’ergosterol de la membrane cytoplasmique   permeabilité  Mais affinité au cholesterol des cell. humaines Inhibition de la synth. De la C14-  d methylase   ergosterol   stérols toxiques Inh la synth du  1,3 D glucane  rupture de la paroi  instabilité osmotique et lyse cellulaire  capté par la cytosine perméase  Transformé en 5 FU (cytosine désaminase)  altération de l’ARN

8 Activité des principaux anti-fungiques FlucoItraVoricoAm-B5-FCCaspo C. Albicans ++++  + C tropicalis ++++  + C parapsilosis ++++  + C glabrata   ++  + C krusei 0  ++  + C lusitaniae +  +00+ Aspergillus spp 0+++0+ Cryptococcus neoformans +++++0 FungistatiqueFungicide

9 Antifungigramme: Doit-on raisonner comme pour les bactéries ? Actuellement Standard. des testsMeilleure Molécules Augmentation++ Incidence résistanceFaible* Corrélations clinique/Bof!!! (animaux) CMI/ cinétiqueLimitées ______________________________________________ * Fluconazole: C. glabrata (SDD/R ) et C. kruzei (R)

10 Quels tests ?  NCCLS M27-A2:  Méthode de référence pour les triazolés  Pas utilisable en routine  Etest   Méthode de choix pour la routine  Triazolés, 5FC (Amb)  (voriconazole: jv 2003)  Caspo (en cours de mise au point)

11 Quand doit on demander une étude de la sensibilité aux antifongiques? Phénomène de traine - Détection d’isolats de résistance de C lusitaniae Am B R (non dépistée par la méthode du NCCLS E test Fluco Am B

12 Pfaller et al - J Clin Microbiol 2003; 1440 Fluco Vorico

13 Fluconazole Pfaller et al - J Clin Microbiol 2003; 1440

14 Voriconazole Pfaller et al - J Clin Microbiol 2003; 1440

15 Corrélation in vitro – invivo Rex et al – Antimicrob Agents Chemother;1995;39:40 C albicans/ AmB C glabrata/ Fluco C glabrata/ AmB C albicans/ Fluco CMI

16 Corrélation in vitro – invivo Graybill et al – Antimicrob Agents Chemother 1995;39:2197 NB souches 1 6 1 2 CMI à 24h <0.125 0.25 8 16 32 64 Poso mini survie (mg/ml X2/j) <0.25 2.5 >40 2.5 >40 40 2.5 40 2.5

17 Dans quelles situations ? 1.En première intention 1. En première intention  Candidoses systémiques  Multi-colonisation chez les malades à risque élevé de candidose systémique: aide pour un tt « pré- emptif » éventuel 2.En situation d’échec au cours d’une candidose systémique 2. En situation d’échec au cours d’une candidose systémique  Cultures positives sous traitement  Survenue de l’infection sous prophylaxie antifongique. Echec clinique de candidose oro-pharyngée 3. Echec clinique de candidose oro-pharyngée

18 Quelles espèces- quelles molécules ? Molécules Intérêt étude sensibilité AmphoBFaible Fluconazole Majorité de espèces Surtout épidémiologique C. glabrata Epidémiologique et individuel 5-flucytosine A la demande Echinocandines Non

19 Situations d’échec   L’échec par résistance au tt antifongique est un événement sans doute rare  Maintien d’un cathéter vasculaire  Ablation: recommandation: II B  Prothèse infectée (par exemple endocardite)  Localisation métastatique non détectée

20 Candida: sensibilité au fluconazole (M27-T, NCCLS) SensibilitéCMI (mg/l) Sensible < 8 S-DD* 16-32 Résistantes > 64 ________________________________________________________ Sensible dose dépendant D’après Rex et al. CID 1997

21 SENTRY Antimicrobial surveillance program Amérique Nord et Latine Pfaller AAC 2000; 44: 747-51 n Résistances au Fluconazole (CMI > 64 µg/ml) : –globalement: 1997: 2.3 %; 1998: 1.5 %

22 Evolution de la sensibilité de C glabrata et C krusei aux azolés Pfaller J Clin Microbiol 2001;39:3254 C glabrataC krusei P=0.004

23 Les sites colonisés par C. albicans EstomacGrêleColon Environ 50 % des individus 10 à 1 000 colonies/g de selles chez 20 %-30 % des sujets sains Le nombre et le pourcentage augmentent avec l’hospitalisation Odds FC et al. J Clin Pathol 1980. Colonisation ou infection??

24 L’hémoculture Telenti A, Mayo Clin Proc 1991. 20 ml > 10 ml (+ 30 %) Se 40 à 60%  90% Isolator ® ou bactec® + en 1.8 à 7 jours Milieu spéciaux: Mycosis ® (Se ++, stt si HC multi-microbienne)

25 Tests sérologiques : détection du mannane des Candida et des anticorps qu’il suscite Tests sérologiques : détection du mannane des Candida et des anticorps qu’il suscite Platelia ® Candida antigène 100°C anticorps

26 Nombre de sujets pour une valeur donnée du test. Taux d’anticorps anti-mannane Patients hospitalisés colonisés Sujets sains Patients hospitalisés infectés Taux d’anticorps anti-mannane selon la catégorie de sujets Seuil significatif

27 Antigène/sérologie n 43 candidoses systémiques (13 drains?) / 150 témoins sains (Platelia ®) (*)Si séro avant événement (Yera) Sendid et al – J Clin Microbiol 1999; 37: 1510 Yera et al – Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20: 864 Ag mannane Ac anti-mannane Combinés Se 40/ 53* 53 / 44* 80 / 69* Sp 98 94 93 VPP 82 72 78 VPN 84 87 93

28 Risk factors for invasive candidiasis Rex & Sobel Clin Infect Dis 2001; 32: 1191 Granulocytopenia, BMT, type/duration of chemotherapy, GVHD, Extent of mucositis Colonization with Candida sp. Broad-spectrum antibiotics Central vascular catheter Hemodialysis or azotemia Severity of illness Hyperalimentation Recurrent or persistent gastro-intestinal perforation Prior surgery Neonatal ICU: gestational age, low apgar score, length of stay, shock, H2 blockers, intubation Cancer Pts ICU Pts

29 Facteur de risque de candidémie Blumberg et al – Clin Infect Dis 2001; 33:177 n 4276 pts rea chir/ 6 hôpitaux n 42 épisodes (0.98/100 admissions) FacteursRR (IC 95%)p Modèle 1 (non opérés inclus) Trait anti-fungique0.3 (0.1-0.6)<0.001 Ins rénale aiguë4.2 (2.1-8.3)<0.001 NPT3.6 (1.8 – 7.5)< 0.001 Acte chirurgical7.3 (1 – 53.8)*0.05 Modèle 2 (opérés seuls) Trait anti-fungique0.2 (0.1-0.5)<0.001 Ins renale aigüe3.8 (1.9-7.4)<0.001 NPT2.8 (1.3 – 5.8) 0. 01 Neurochir0.2 (0.04 – 0.9)0.01 Chir ORL0.3 (0.1-0.9)0.02 KT Trilumière5.4 (1.2-23.6)0.03 (*) Une seule candidémie chez les non opérés

30 Candidoses disséminées

31 Candida in Lung Specimens from ICU Patients: colonisation but not pneumonia, n El-Ebiary. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:583-90 –Prospective study in 25 patients ventilated > 3 days –BAL, transbronchial biopsies, PSB, TA –Candida = 9% of recovered micro-organisms, 40% of the patients with Candida in respiratory specimen –Pulmonary biopsies: Mere colonization, alveolitis n Rello J. Chest 1998;114:146-9 –Retrospective study of 37 ICU-patients with Candida in Lung Specimens –No evidence of Candida pneumonia, whatever the number of cfu/ml in lung specimens

32 Candiduries n Contamination, colonisation ou dissémination hématogène n Pyurie non discriminante n Association: candidurie/candidémie –7/692 Pyelonéphrite: –Diabète et insuf rein. Ou uropathies n Candidurie + fièvre: –Recherche candidose systémique et haut appareil n Candidurie asymptomatique –Ablation sonde, arrêt AB, équilibration diabète –Abstention therap sauf neutropénie, greffe renale, procédure invasive uro et prématurité Kauffman et al – Clin infect dis 2000; 30: 14 Lundstrom et al -Clin infect dis 2001; 32:1602

33 Candidurie : expression d’une infection locale Traitement : fluconazole (14 j p.o.) versus placebo Sobel JD. Clinical Infect Dis 2000. PopulationsEradication (hors réanimation)FluconazolePlaceboP ITT (n = 316) fin de traitement 50 %29 %S * Cathéter vésical (177)39 %20 %S * Sans cathéter (159)63 %41 %S ITT (n = 173) 2 semaines après traitement 68 %65 %NS Cathéter vésical (83)61 %56 %NS Sans cathéter (90)74 %72 %NS

34 Candida sp. et Péritoine n Uniquement prélèvements per-op, culture pure ou dominante…dans les drains? Type Appendiculaire Gastro-duodénale Grêle Colo-rectale Communautaire nosocomiale % isolement Candida sp. 3.5% 64% 53% 24% 32% 45% Conséquences: associé à une durée de VM, DS hôpital et mortalité plus élevée (OR: 11.5) Horeauf et al – Crit Care Med 1998; 26: 2010 Sandvin et al – Crit Care Med 2002; 30: 541

35 Péritonite et candida: Qui traiter? n Signes cliniques (douleur, Ileus, fièvre) et biologiques n Prélèvement péritonéal positif –Et liquide per-opératoire + à Candida –Ou < liquide de drainage + à Candida Et < HC positives –Ou augmentation du nombre de candida dans les prélèvements ou échec d'un traitement antibiotique associé au drainage Eggiman Crit Care Med 1999; 27:1066

36 Peritoine: Qui traiter? n Si sujet sain et traitement précoce: –Antifongique si documentation bactério et échec du traitement anti-bactérien usuel n Si néoplasie, traitement chirurgical tardif (> 24 h), nosocomial, immunodépression, cirrhose, pancréatite, choc –Traitement (fluco ou ampho B) Edward et al – Clin infect Dis 1997; 25: 43 Rex et al – Clin infect dis 2000; 30: 662 Recommandations

37 La colonisation fungique n 50 à 70 % après 7 jours de réanimation chirurgicale, inf. invasive : 1 à 5 % (Rangel-Fausto MS et al. Clin Infect Dis 1999) (Eggimann P et al. Crit Care Med 1999) (Petri et al. Intens Care Med 1997) n 650 patients (6 mois) ; 5 sites (HC, Urines, redons, oropharynx, selles), 2 fois par semaine n 29 Pts plus de 2 sites : 11 candidoses invasives n Index de colonisation > 0.4 (VPN : 100 % VPP : 66 %) (Pittet D et al. Ann Surg 1994)

38 Clinical value of Candida spp: Colonization parameters Pittet, Annals of Surgery 1994 Se Sp VPP VPN ≥ 2 sites colonisés 100 22 44 100 Candida colonization index > 0.5 100 69 66 100 CCI "corrigé"100 100 100 100

39 Index de colonisation Pittet, Annals of Surgery 1994 Seuil 0.5 atteint 5-6 jours avant l’infection Jours 650 patients chir pendant 6 mois, 29 colo+

40 Index de colonisation Pittet, Annals of Surgery 1994 Seuil 0.4 atteint 5-6 jours avant l’infection VPP=VPN=100% 650 patients chir pendant 6 mois, 29 colo+

41 Colonisation fongique Recherche régulière Gauzit et al - Presse Med 2003 ; 32 : 440-449

42 Colonisation fongique Quels Sites explorez vous ? Gauzit et al - Presse Med 2003 ; 32 : 440-449

43 Colonisation fongique Nombre et pourcentage de sites n En moyenne, le nombre de sites exploré était de 4 –Le maximum était de 9 n Un traitement antifongique était prescrit à partir de 2 sites en moyenne –66 % des investigateurs prescrivaient un traitement antifongique lorsqu’il y avait 50 à 74 % de sites positifs

44 Candidémies sur cathéter veineux central L’ablation du cathéter est recommandée, chaque fois que cela est possible, en particulier chez les malades non neutropéniques Niveau de preuve : BII

45 -Decrease of the duration of the candidemia New site 5.6 days vs Other 2.6 days - Bias: APACHE II 14.5 vs 16.9 p=0.03 Other catheter: 1.2 vs 1.8,p<0.001 - GWX : 6.3 + 1.8 j Rex et al Catheter removal and duration of candidemia Catheter removal should be prefered

46 Candidemia: CVC Removal and mortality Nguyen et al - Arch Intern Med 1995;155:2429 427 consecutive patients with candidemia Multicentric prospective study Mortality KT removed: 21% vs KT in place: 41% p<0.001 Microbio failure (multivariate analysis) Neutropenia0.002 Intra-abdo0.02 KT left in place0.05 Mortality (multivariate analysis) ICU patients<0.001 Age > 60 y0.004 Steroïds0.02 Candidal pulmonary metastasis<0.001 KT left in place<0.001

47 Candidémies et CVC AuteurScore Valeur du score AblationMaintien Anaissie (1998) SAPS 245 ± 853 ± 160,001 Nucci (1998) Karnofsky70300,002 Nucci (1998) Karnofsky40300,004 Nucci et al. Clin Infect Dis 2002; 46: 3499.

48 Candidemia: CVC removal and mortality: meta-analysis n 4 studies with severity scores adjustment Anaissie 1998 (n=491) Retroadjusted OR: 2 (1.4-2.9, p=0.06) Nucci 1998 (n=54) Proadjusted OR? (NS) Nucci (2) 1998 (n=145) Proadjusted OR: 4.22 (2-11.6) Luzzatti 2000 (n=189) retroadjusted OR: 1.61 (1.01-2.63, p=0.047) Analyses are biased because CVCs removal is associated with severity… Nucci – Clin Infect dis 2002; 34:591

49 Bates et al. ICAAC 1998. AmB : incidence de la néphrotoxicité n Etude rétrospective chez 2 505 patients n Insuffisance rénale : 562 (22 %) –Sévère (doublement de la créat. + pic ≥ 265 µmol/l) n = 225 (9 %) –“Significative” (créat. x 50 % + pic ≥ 177 µmol/l) n = 337 (13 %)

50 Effets secondaires de l’AmphoB Anaissie 1996: 164 Pts non neutropéniques Fluco 400 IV 5j puis PO vs Ampho B 25 à 50 mg/j IV (dose mini 250 mg) Succès F:48/75(64%) vs AB:44/75 (66%) NS Effets II: F:5% vs AB 35%, p<0.0001 Rex 1994: 237 Pts non neutropéniques Fluco 400 IV 7 j puis PO vs Ampho B 0.5-0.6 mg/kg/j Succès: F:72/103(70%) vs AB:81/103(79%) NS Effets II: rein: F: 2% vs AB:37%, HypoK: 2% vs 10%, Foie F 14% vs AB 10% Philipps 1997: 106 candidémies Fluco 800 mg IV J1 puis 400 mg /j IV 10 j puis PO vs AmphoB 0.6 mg/kg/j IV (jusqu’à 8mg/kg DC) Succès J7: F: 24/42 (57%) vs AB: 26/42 (62%) Effets II rein F:19% vs AmB: 43%, p=0.014

51 Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled trial. Eriksson U, Seifert B, Schaffner A. BMJ 2001; 322: 1-6 80 patients randomisés : 1 mg/kg en 4 h vs continu sur 24 h

52 Néphrotoxicité Ratio p = 0,001 C = créatinine en  mol/l, Cl : clairance Eriksson U et al - BMJ 2001; 322: 1-6

53 Autres résultats n Moins d’effets secondaires immédiats n Pas de différence pour : –Hypokaliémie –Hypomagnésémie n Perfusion continue au moins aussi efficace (taille de l’échantillon…) Eriksson U et al - BMJ 2001; 322: 1-6

54 Fluconazole 1. Faire une dose de charge de 800 mg à J1, puis 400 mg/j une fois par jour 2. Adapter la posologie en cas d’insuffisance rénale 3. Ne pas modifier les posologies si hémodiafiltration ? 4. Dans les infections les plus graves (endo- vasculaires) possibilité de dosage dans le sang 5. Utiliser la voie orale si celle-ci est utilisable

55 Fluconazole n Traitement de 1 ère intention des candidoses systémiques sauf : –Malade “instable” (avis d’experts), défaillances multiviscérales –Tt préalable par azolés –Colonisation connue à C. glabrata non sensible –Colonisation connue à C. kruzei n Traitement après identification –La plupart des candidoses systémiques

56 Activité du fluconazole C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata Programme Sentry 1997-1999 % D’après Pfaller et al. J Clin Microbiol 2001; 39: 1354-9.

57 Ampho B vs Ambisome Creat > 1.5 X Creat > 2 X Creat > 2.5 X Autres traitements néphrotoxiques 0-1 >1 >2 Hypo K+ Hypo Mg ++ ABL (343) 101 (29%) 64 (19%) 28 (8%) 5 (1.3%) 59 (18%) 36 (11%) 23 (6.7%) 69 (20%) AmphoB (344) 170 (49%)* 116 (34%)* 57 (17%)* 14 (5.2%)* 102 (41%)* 54 (45%)* 40 (12%)* 89 (26%) (*) p<0.05 Walsh N Engl J Med 1999; 340:764

58 Méta-analyse : 16 études, 2345 patients : MacAulay et al. ICAAC 02 AmB : formulations lipidiques n Par rapport à l’AmB conventionnelle –EvénementsOR[IC 95 %] –Mortalité0,75[0,55- 1,02] –Néphrotoxicité0,36[0,29-0,45] –Signes généraux0,32[0,16-0,65] –Hypokaliémie0,51[0,37-0,69] n AmB liposomiale (Ambisome ® ) vs les autres –Mortalité0,66[0,45-0,78] (Toxicité rénale associée à un sur-risque de DC (Harbarth CID 2002; 15:e120)) Réduction des autres événements

59 Formulations lipidiques d’AmB (AMM 2000) n Développement d’une IR sous AmB (Créat. > 220 µmol/l) ou Cl. Créat. < 25 ml/min) ou n Altération pré-existante de la fonction rénale selon les mêmes critères n Tt empirique des infections fongiques présumées chez les pts neutropéniques (bénéfice maximum si autres néphrotoxiques) Traitement des mycoses systémiques et/ou profondes, à Aspergillus ou à Candida, des cryptococcoses neuro-méningées chez le VIH

60 Voriconazole (Vfend  ) n Triazolé à spectre large n Indications : Aspergilloses invasives et infections graves à Candida (y compris C. kruzei) résistant au fluconazole n Posologie (IV) : 6 mg/kg x 2 pendant 24 h puis 4 mg/kg x 2 n Biodisponibilité orale absolue : 96 % n Elimination par métabolisation hépatique et excrétion urinaire des métabolites n T1/2 = 6 heures n Privilégier la voie orale en cas d’insuffisance rénale

61 Voriconazole (Vfend  ) n Effets 2re: –Tr de la vision, éruption, tr digestifs –  transaminase (surdosage) n Interaction: –Rifampicine  Cmax et ASC de 93 et 96%  CI –(carbamazepine, phenobarbital) –Surveillance tacrolimus et ciclosporine (  taux) –Accumulation de midazolam n Adaptation de posologie: –Insuffisance hépatique: Cirrhose child C (même dose de charge, puis 2mg/kg X 2) –Insuffisance rénale: Accumulation du véhicule IV SBECD (conséquences???). Pas d’adaptation de posologie si HD (HF??)

62 Total C. albicans C. glabrata C. kuzei C. tropicalis Autres % 29/529/16 5/13 7/10 6/9 4/4 Voriconazole dans les candidoses invasives réfractaires ou intolérantes aux autres AF D’après Ostrosky-Zeichner. IDSA 2002.

63 n Spectre large incluant les souches résistantes au fluconazole n Molécules fongicides Echinocandines n Caspofungine (MSD) n Anidulafungine (Ly 303 366) n Micafungine (FK 463) Inhibition de la synthèse du (1,3)-  -D-glucan

64 Caspofungine vs AmB n Etude randomisée en double aveugle : candidoses invasives n Stratification sur Apache II (moyenne 15) et présence neutropénie (11 %) n Caspo : 70 mg à J1 puis 50 mg/j ou AmB (0,6- 1 mg/kg/j) au minimum 10 jours n Critère principal : efficacité en fin de traitement IV n 239 pts inclus, 224 en ITT modifiée n Candidémies : 181/224

65 73,4 61,7 Réponse favorable : ITT modifiée Mora-Duarte J et al. NEJM 2002. %

66 80,7 64,9 79,5 64,9 Réponse favorable : per protocole Mora-Duarte J et al. NEJM 2002. % p = 0,03*p = 0,05* (*):Rejet de l’équivalence

67 Effets secondaires % p = 0,002 p = 0,003 p = 0,002 p = 0,02 Mora-Duarte J et al. NEJM 2002. p = 0,02

68 Caspofungin Spectre: Candida sp. 0.125 à 8µg/ml (échecs non prédits par la CMI…) (C. parapsilosis???) Interactions: Dégradé dans les solutés glucosés+++  Tacrolimus  Avec rifampicine, dexamethasone, phenytoine, carbamazepine maintenir 70 mg /j Effets 2re: fièvres, nausées, tr digestifs….???,  transa X 3 Posologie: Insuf renale: idem (non dialysable) Cirrhose Child-pugh >5-6: 70 mg charge, 35 mg entretien Recul faible… Coût: 70 mg= 5000 FF, 50 mg = 3000 FF

69 Biofilm production and antifungal effects n In the biofilm (C. albicans and C. glabrata): –AMPHO B > Voriconazole > fluconazole n Regrowth was noted in the biofilm Lewis et al – Antimicrob Agent Chemother 2002; 3499 n Killing of the biofilm cells better with eichinocandins (caspofungin) Kuhn DM - Antimicrob Agent Chemother 2002; 1773 Ramage R - Antimicrob Agent Chemother 2002; 3634 Bachmann SP- Antimicrob Agent Chemother 2002;3591

70 Associations n Pendant longtemps, les faits et concepts étaient : –Peu de molécules disponibles, cibles proches –Une association synergique/additive (in vitro-in vivo) AmB + 5FC –Une association antagoniste/indifférente AmB + azolés –De toute façon peu ou pas de données cliniques

71 Objectifs d’une association ObjectifsPertinence (Candida) Elargir le spectreLarge pour la plupart des molécules (mais quelques “trous”) Obtenir une synergieAmB + 5FC (les autres ?) Réduire le risque de résistancePhénomène peu fréquent Réduire le risque de toxicitéAmB + 5FC Améliorer la diffusion tissulaireAzolés +++

72 Candidose systémique chez la souris neutropénique : pas d’antagonisme FCZ + AmB UFC/g ReinCerveau Contrôles5,8 ± 0,42,6 ± 1,3 AmB 1 ± 0,51,4 ± 0,6 Fluco2,6 ± 0, 3 1 ± 0,7 Association 1 ± 0,9 1 ± 0,4 D’après Sanati et al. AAC 1997.

73 CritèresAmB + FF + Pp (107)(104) Succès68 %56 %0,045* Mortalité J904140NS Echec fungique 7170,02  Créatinine16 60,02 * J30 en Logrank : NS Ampho B + fluco vs fluco + placebo Candidémies chez les non-neutropéniques D’après Rex et al. ICAAC 2001.

74 Association : en pratique ? n Certainement pas systématique n Tenir compte du terrain et surtout de la localisation –Ex : septicémie non compliquée sur KT vs infection endovasculaire n Les associations doivent faire l’objet d’une évaluation (pilote, ouverte, comparative) n Risque de faire moins bien qu’une monothérapie ? n Le risque de toxicité peut être majoré n Effet additif… en terme de coût, avec les nouvelles molécules…

75 Association : en pratique ? n AmB + 5FC : un peu “rétro” mais… n AmB + azolé ? n AmB + caspofungine : pas de données cliniques n Azolé + caspofungine : pas de données cliniques

76 n Fluconazole Devenu le standard n Amphotéricine B Indications réduites aux limites potentielles du fluconazole n Caspofungin ?????? Traitement de première intention

77 Traitement après identification n Souches sensibles au fluconazole –Fluconazole (intérêt de la voie orale) n Souches SDD/R au fluconazole –Voriconazole (intérêt de la voie orale) –Caspofungin (pas de voie orale)

78

79 Prophylaxie par fluconazole chez les patients à haut risque n 43 patients, randomisée aveugle Fluco 400 IV N=23 1 (4%) 2 (9%) Placebo N=20 7 (35%) 0 7 (35 %) RR (95%CI) 0,12 (0,02-0,93) 0,25 (0,06-1,06) Peritonite Inf CVC Tout Eggimann Crit Care Med 1999; 27:1066

80 Population : complications Fluconazole Placebo p de la chirurgie digestive(n = 23) (n = 20) Non colonisés à l’inclusion1313 - Emergence Candida 2 (15 %)8 (62 %)0,04 Colonisés à l’inclusion107 - Persistance Candida5 (50 %)6 (86 %)0,34 - Sites- plaie opératoire23 - Oropharynx, trachée46 - Péritoine23 - Urine10 - Anus12 Prophylaxie par fluconazole chez les patients à haut risque Dans cette population, le Fluconazole ne modifie pas la colonisation par Candida Eggimann Crit Care Med 1999; 27:1066

81 Fluconazole 100 mg IV vs Placebo Garbino et al – Intensive Care Med 2002; 28:1708 ** (*): p<0.01

82 Antifungal prophylaxis in selected SICU patients (double blind) Recurrent GI perforation/leakage (Eggimann 1999) SICU> 48 h plus 1 Risk factor* (Albes 2000) SICU> 72 h plus MV (Garbino 2002) Expected SICU > 72h plus « acutely ill » (Pelz 2000) Definitions BC, peritoneal Cx or > 3 sites Documented candidiasis or colonization & fever « Severe Candida sp infection » Autopsy, biopsy or BC Pb 7/20 (35%) 11/59 (18.3%) 9/101 (9%) 20/130 (15.4%) Fluco 1/23 (4.3%) (400 mg IV) 8/60 (13.3%) (400mg PO/IV) 4/103 (3.8%) (100 mg IV) 11/130 (8.4%) (400 PO) 0.07 0.01 logrank (*) CVC, MV, NPT, Broad spectrum ABx 0.2 NS 0.02

83 Prophylaxie anti-fongique en réanimation n Incidence trop peu importante dans la population globale (<2%)  NON n Population à haut risque: perforation récurrente, lachage de sutures (n=49) –400 mg fluconazole vs Placebo Péritonite à Candida sp. 1/23 vs 7/20; p=0.02 Rex et al - Clin infect Dis 2001; 32: 1191 Eggimann P et al – Crit Care Med 1999; 27: 1066