INFECTIONS A CANDIDA EN REANIMATION PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE

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1 INFECTIONS A CANDIDA EN REANIMATION PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
Yves Cohen, Réanimation Hôpital Avicenne

2 Antifungigramme Sensibilité aux antifungiques Amphotéricine Azolés Echinocandines

3 Antifungigramme: Doit-on raisonner comme pour les bactéries ?
Actuellement Standard. des tests Meilleure Molécules Augmentation++ Incidence résistance Faible* Corrélations clinique Bof!!! (animaux) CMI/ cinétique Limitées ______________________________________________ * Fluconazole: C. glabrata (SDD/R ) et C. kruzei (R)

4 Quels tests ? NCCLS M27-A2: Méthode de référence pour les triazolés
Pas utilisable en routine Etest  Méthode de choix pour la routine Triazolés, 5FC (Amb) voriconazole: jv 2003 Caspo (en cours de mise au point)

5 Quand doit on demander une étude de la sensibilité aux antifongiques?
E test Phénomène de traine Fluco Am B

6 Rex et al, Antimicrob Agents Chemother;1995;39:40
Corrélation in vitro – in vivo C albicans/ AmB C glabrata/ AmB C glabrata/ Fluco C albicans/ Fluco CMI Rex et al, Antimicrob Agents Chemother;1995;39:40

7 Dans quelles situations ?
1. En première intention Candidoses systémiques Multi-colonisation chez les malades à risque élevé de candidose systémique: aide pour un tt « pré-emptif » 2. En situation d’échec au cours d’une candidose systémique Cultures positives sous traitement Survenue de l’infection sous prophylaxie antifongique 3. Echec clinique de candidose oro-pharyngée

8 Quelles espèces- quelles molécules ?
Molécules Intérêt étude sensibilité AmphoB Faible Fluconazole Majorité de espèces Surtout épidémiologique C. glabrata Epidémiologique et individuel 5-flucytosine A la demande Echinocandines Non

9 Ne pas oublier dans les Situations d’échec
L’échec par résistance au tt antifongique un événement sans doute rare Maintien d’un cathéter vasculaire Ablation: recommandation II B Prothèse infectée (par exemple endocardite) Localisation métastatique non détectée

10 Activité des principaux anti-fungiques
Fluco Itra Vorico Am-B 5-FC Caspo C. Albicans +  C tropicalis C parapsilosis C glabrata C krusei C lusitaniae Aspergillus spp Cryptococcus neoformans Fungistatique Fungicide

11 ANTIFUNGIQUES Amphotéricine B Amphotéricine Formulation lipidique
Azoles Fluconazole Voriconazole 5 FC Echinocandines

12 Inh la synth du  1,3 D glucane
 rupture de la paroi instabilité osmotique et lyse cellulaire Liaison avec l’ergosterol de la membrane cytoplasmique permeabilité  Mais affinité au cholesterol des cell. humaines Inhibition de la synth. De la C14- d methylase   ergosterol stérols toxiques  capté par la cytosine perméase  Transformé en 5 FU (cytosine désaminase) altération de l’ARN

13 Amphotéricine B Deoxycholate
AMPHOTERICINE Amphotéricine B Deoxycholate Amphotéricine B Formulations lipidiques * AmB lipid complex : ABLC (Abelcet®) * AmB colloïdal dispersion : ABCD (Amphocil®) * AmB liposomiale : Ambisome® * Emulsion lipidique + Ampho B deoxycholate

14 Les formulations lipidiques d’ Amp B
1. Structures différentes : profils pharmacologiques et pharmacocinétiques différents. 2. Accumulation dans le SRE : foie, rate, ganglions (moelle) 3. Efficacité en général comparable Mais nombre limité d’études comparatives randomisées avec infections fungiques documentées. Succès après échecs Amp B... 4. Tolérance meilleure /Amp B déoxycholate : générale et rénale+++ 5. Coût élevé : 3mg/kg/d’Ambisome ou 5mg/kg/j d’Abelcet : ~ € selon poids

15 AmB/émulsion lipidique : biodisponibilité
Amp B G5% Amp B IL10% Posol.(1dose) mg/kg 1 mg/kg ASC (mg/h/ml) , ,8+3,3* T1/2 (h) ,7 10,4+3,5 Cl. (ml/min/kg) 1,36+0,27 2,45+0,99* * p < 0, Heinemann et al. AAC 1997

16 Amphotéricine : posologies
Ampho B 0,5 - 0,7 mg/kg/j 1 mg/kg/j si C. glabrata et kruseii Abelcet 5mg/kg/j Ambisome : 3mg/kg/j

17 Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled trial. Eriksson U, Seifert B, Schaffner A. BMJ 2001; 322: 1-6 80 patients randomisés : 1 mg/kg en 4 h vs continu sur 24 h

18 Néphrotoxicité p = 0,001 p = 0,001 C = créatinine en mol/l, Cl : clairance

19 Autres résultats Moins d’effets secondaires immédiats
Pas de différence pour : Hypokaliémie Hypomagnésémie Perfusion continue au moins aussi efficace

20 AZOLES

21 Candida sensibilité aux azolés (M27-T, NCCLS)
Sensibilité CMI (mg/l) Sensible ≤ 8 S-DD* Résistantes ≥ 64 *Sensible dose dépendant Rex et al. CID 1997

22 SENTRY Antimicrobial surveillance program Amérique Nord et Latine
Résistances au Fluconazole (CMI > 64 µg/ml): C. Albicans : 1997: 2.3 %; 1998: 1.5 % Pfaller AAC 2000; 44:

23 Sensibilité de C glabrata et krusei aux azolés
C krusei C glabrata Pfaller J Clin Microbiol 2001;39:3254

24 Fluconazole : posologies
Les principales études comparatives au cours des candidémies/candidoses systémiques : 400 mg/j (concentrations au pic: mg/l) Dose de charge de 800 mg ? Permet d’obtenir plus rapidement les concentrations à l’équilibre Altération de la fonction rénale Allongement de l’intervalle : 48 ou 72h selon Cl.Créat.

25 Fluconazole et candidémie : posologie ?
Fluconazole : mg/j Edwards et al. CID 1997

26 Amphotericine ou Fluconazole ?

27 AmB vs Fluconazole : toxicité rénale (%)
P<0.01 % P<0.001 P<0.0001

28 Amp B vs Fluconazole Candidémies/Candidoses invasives
Auteur (an) Etude n Fluco (mg/j) Rex (94) PMR Anaissie (96) PMR* Phillips (97) PMR J1 PMR : prospective multicentrique et randomisée * inclusion de pts neutropéniques.

29 AmB vs Fluconazole Candidémies/Candidoses invasives
Rex Anaissie Phillips n= n= n=164 Efficacité (%) Fluco Amp B Mortalité (%) Fluco 30* ° ** Amp B 37* ° ** * J60, ° fin de traitement, ** J14

30 Amphotericine/Amphotericine lipidique ??

31 Ambisome vs Amp B 687 neutropénies fébriles
% * * * * p < 0,001, ° p < 0, Walsh et al. NEJM 1999

32 Ambisome vs Abelcet Etude PRM tolérance 264 patients, 3 bras Ambi
3 mg/kg 5 mg/kg Abelcet Frissons 18,8 23,5 79,5 Fièvre 19,8 57,7 Créat x 2 14,1 14,8 42,3 Arrêt TT 12,9 12,3 32,1 Wingard et al. CID 2000

33 Formulations lipidiques d’Amp B : indications (AMM)
Traitement des mycoses systémiques et/ou profondes à Aspergillus ou à Candida : Développement d’une IR sous AMB ou Altération pré-existante de la fonction rénale Créat. > 220 mol/l ou Cl. Créat. < 25 ml/min.

34 Formulations lipidiques d’Amp B indications
Traitement des mycoses systémiques et/ou profondes à Aspergillus ou à Candida : Effets indésirables sévères lors des perfusions Evolution défavorable malgré 500 mg d’Ampho B Traitement néphrotoxique

35 Voriconazole (Vfend)
Triazolé à spectre large Indications : Aspergilloses invasives et infections graves à Candida (y compris C. kruzei) résistant au fluconazole Posologie (IV) : 6 mg/kg x 2 pendant 24 h puis 4 mg/kg x 2 Biodisponibilité orale absolue : 96 % (200 mg x 2/j) Elimination par métabolisation hépatique et excrétion urinaire T1/2 = 6 heures Privilégier la voie orale en cas d’insuffisance rénale

36 Voriconazole (Vfend)
Effets 2re: Tr de la vision, éruption, tr digestifs  transaminase (surdosage) Interaction: Rifampicine  Cmax et ASC de 93 et 96%  CI (carbamazepine, phenobarbital) Surveillance tacrolimus et ciclosporine ( taux) Accumulation de midazolam Adaptation de posologie: Insuffisance hépatique: Cirrhose child C (même dose de charge, puis 2mg/kg X 2) Insuffisance rénale: Accumulation du véhicule IV SBECD (conséquences???). Pas d’adaptation de posologie si HD (HF??)

37 Inhibition de la synthèse du (1,3)-  -D-glucan
Echinocandines Caspofungine (MSD) Anidulafungine (Ly ) Micafungine (FK 463) Molécules fongicides Spectre large incluant les souches résistantes au fluconazole Inhibition de la synthèse du (1,3)-  -D-glucan

38 Précurseurs du ß(1,3)-D-glucane Précurseurs du ß (1,3)-D-glucane
Caspofungine : Mécanisme d’action (1) Inhibition de la 1-3 b D glucane synthase Inhibition de la synthèse de la paroi fongique lyse Paroi Membrane ß(1,3)-D-glucane Précurseurs du ß(1,3)-D-glucane caspofungine Paroi Membrane Précurseurs du ß (1,3)-D-glucane 1-3 b D glucane absent des cellules de mammifères

39 Sensibilité de 400 souches de candidémies
(NCCLS, RPMI 1640) Organisme (nb isolats) CMI extrêmes CMI 90 C. albicans (206) 0, ,5 0,125 C. glabrata (77) 0,03 - 0,5 0,25 C. tropicalis (54) 0,03 - 0,25 C. parapsilosis (40) 0,03 - 2 1 C. krusei (17) 0, C. spp (6 : 3 C. lusitaniae, 1 C. rugosa, 1 C. famata, 1 C. guilliermondii) 0,015 - > 8 Marco et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33-37

40 Caspofungine : Activité sur les Candida
Concentrations minimales fongicides basses Barchiesi et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18: Activité sur souches résistantes aux Azolés ou Amphotéricine B Résumé des Caractéristiques du Produit (2003) Résistance : pas de modification de la CMI après 40 passages successifs de Candida exposé à des concentrations subinhib. Bartizal et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41: Activité maintenue sur biofilms Kuhn et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46: Bachmann et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46: Ramage et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:

41 Caspofungine : Métabolisme et pharmacocinétique
Dans le plasma 3,5 - 7,6% sous forme libre Métabolisme hépatique lent Hydrolyse et N-acétylisation Dégradation chimique spontanée ~ 40% dans les urines après 27 j, (~1,5 % inchangé) Fixation aux protéines 92,4 - 96,5% 75 % du médicament retrouvé dans les fèces et les urines après 4 semaines T 1/2 9 à 11 h Clairance plasmatique tot ml/mn ~ 35% retrouvé dans les fèces après 27 jours * Drugs 2001; 61 (8):

42 Contre-indication et tolérance
Hypersensibilité à l’acétate de caspofungine Profil de tolérance : Sur les 425 patients traités : anomalies cliniques et biologiques légères ayant rarement conduit à l’arrêt du traitement Dégradé dans les solutés glucosés+++

43 Caspofungine : Populations spéciales
Patients atteints d’insuffisance hépatique  Légère : aucun ajustement de posologie  Child-pugh >5-6 : administration de la dose de charge de 70 puis 35 mg/j  Sévère : pas de donnée clinique disponible   Aucun ajustement n’est nécessaire pour les patients en insuffisance rénale Patients sous dialyse : caspofungine non dialysable (i.e. dose supplémentaire non nécessaire à la suite d’une dialyse) Femmes enceintes : utiliser en cas de nécessité manifeste

44 Caspofungine : Interactions médicamenteuses (1)
Pas d’inhibition du cytochrome P 450 Très peu d’interactions médicamenteuses connues à ce jour Pas d’interaction avec les antifongiques suivants : Amphotéricine B Itraconazole Interactions médicamenteuses avec les immunosuppresseurs Tacrolimus : réduction de la Cmin du tacrolimus de 26 % (contrôler les concentrations sanguines du tacrolimus) Ciclosporine Pas de risque d’hépatotoxicité cliniquement significatif Arrêts de traitement pour néphrotoxité peu fréquents : 10 %

45 Caspofungine : Interactions médicamenteuses (2)
Forts inducteurs enzymatiques Efavirenz Névirapine Rifampicine Dexaméthasone Phénytoïne Carbamazépine Caspofungine : 70 mg/j pendant toute la durée du TT

46 Caspofungine vs AmB Etude randomisée en double aveugle : candidoses invasives Stratification sur Apache II (moyenne 15) et présence neutropénie (11 %) Caspo : 70 mg à J1 puis 50 mg/j ou AmB (0,6- 1 mg/kg/j) au minimum 10 jours Critère principal : efficacité en fin de traitement IV 239 pts inclus, 224 en ITT modifiée Candidémies : 181/224

47 Réponse favorable : per protocole
% 80,7 79,5 64,9 64,9 (*):Rejet de l’équivalence Mora-Duarte J et al. NEJM 2002.

48 Effets secondaires % p = 0,002 p = 0,002 p = 0,02 p = 0,003 p = 0,02
Mora-Duarte J et al. NEJM 2002

49 Candidoses systémiques: associations ?
Pas d’évidence clinique en faveur d’une association Amphotéricine B + 5FC synergie in vitro et dans des modèles animaux - Amphotéricine B + fluconazole ??

50 Amp B vs Fluconazole Patients « stables »
Tt préalable Fluconazole Amp B Amp B+5FC Fluco / Fluco > 2j 3/ Edwards et al. CID 1997

51 Amp B vs Fluco Patients « instables »*
Molécules n Fluco 5 Fluco+Amp B 5 AmpB+5FC 4 AmpB 4 AmpB formulation lip. 2 * C. krusei improbable/pas de fluco préalable.

52 En Pratique Réanimation = Patients « instables »*
Ampho B 1 mg/kg/j Ampho B Lipidique (Caspo 70mg puis 50mg/j) Identification C Sensibles : Fluconazole 400 mg/j C Glabrata : Fluconazole 800 mg/j Ampho B Ampho B Liposomal Voriconazole Caspo C. Kruseii Ampho B

53 15 jours après négativation des hémocultures et SC
Durées de traitement Auteur Fluconazole (j) Amph B (j) Rex Phillips Anaissie Nguyen 15 jours après négativation des hémocultures et SC

54 Candidoses traitement
Fluconazole : Reste le Traitement Que devient l’Ampho B ? Place du Voriconazole et de la caspofungine