NGS des gènes connus dans le diagnostic

Présentation au sujet: "NGS des gènes connus dans le diagnostic"— Transcription de la présentation:

1 NGS des gènes connus dans le diagnostic
8èmes assises de génétique humaine et médicale, 2 février 2016 NGS des gènes connus dans le diagnostic de la déficience intellectuelle Boris Keren, Cyril Mignot, Caroline Nava, Corinne Mach, Elodie Lejeune, Aurélia Jacquette, Perrine Charles, Claude Estrade, Valérie Olin, Aurélie Lafitte, Sabina Karagic, Sandra Whalen, Isabelle Marey, Alexandra Afenjar, Solveig Heide, Fanny Mochel, Diane Doummar, Thierry Billette de Villemeur, Agnès Guet, Diana Rodriguez, Marie-Laure Moutard, Yannick Marie, Sandra Chantot-Bastaraud, Renaud Touraine, Fabien Lesne, Anne Faudet, Florent Soubrier, Delphine Heron, Christel Depienne

2 Orientation diagnostique
Déficience intellectuelle Orientation diagnostique non oui ACPA - Analyses ciblées (FISH Sanger…) Xfra + - + Diagnostic Diagnostic Pas de diagnostic

3 Orientation diagnostique
Déficience intellectuelle Orientation diagnostique non oui ACPA - Analyses ciblées (FISH Sanger…) Xfra + - + Diagnostic Diagnostic NGS

4 NGS Panel « à façon » Exome coût réduit mise en place complexe
gènes validés dans la pathologie tous les gènes connus Gene 1 Gene 2 Gene 3 Gene 4 Gene 5 Gene 6 ………... coût réduit mise en place complexe liste rapidement obsolète mise au point technique simple toujours « à jour » analyse complexe coût élevé

5 Option intermédiaire : TruSight One
> 4800 gènes associés aux maladies héritées référencés OMIM HGMD Clinvar ≈2X moins cher que l’exome Produit « clé en main »

6 TruSight One Indication : Forte demande de conseil génétique

7 Discussion avec cliniciens
Analyse des variants Filtre : qualité + fréquence + conséquence Filtre familial Filtre patho ClinVar + HGMD Filtre LoF - - RX DN AR + + + Bam : vrai + ? Discussion avec cliniciens + Sanger

8 151 cas index analysés (165 patients)
Résultats 151 cas index analysés (165 patients) Diag certains : 37 26 mut. Htz 22 de novo 1 parent atteint 3 mosaïq. parentale 6 bialléliques 5 liés à l’X Diag probables : 5 4 de novo 1 lié à l’X VOUS : 10 Diag partiels : 4 rendement diagnostique 42/151 = 28%

9 Diagnostics de pathologies dominantes
Résultats Diagnostics de pathologies dominantes parent atteint ANKRD11 parent en mosaïque HNRNPU SCN8A ARID1B dominant lié à l’X ARHGEF9 (père mosaïque) KDM6A ADNP (x2) POGZ ANKRD11 RAI1 ATP1A3 SATB2 DYRK1A SCN1A FOXP1 SCN2A GRIN2B SLC6A1 KIF1A SYNGAP1 (x2) NAA10 TCF4 (x2) NFIX ZEB2 mutation htz de novo

10 Diagnostics de pathologies récessives
Résultats Diagnostics de pathologies récessives Liées à l’X Récessives GRIA3 (parent mosaïq.) CLMP ATRX COG5 HPRT LARS2 KDM5C MFSD8 PANK2 UNC80

11 Mosaïques chez les parents
GRIA3, ChrX NM_ :c.1964T>C, p.Phe655Ser HNRNPU, Chr1 NM_ : c.16delinsATT, p.Val6Ilefs*4 ARHGEF9, ChrX NM_ :c.865C>T, p.Arg289* Enfant (fille) père 40% Enfant (fille) père 45% 100% Enfant (garçon) 1% 10% 20% mère

12 Mosaïques chez les parents
5/30 mutations pathogènes hétérozygotes sont en mosaïque chez un des parents. ARHGEF9 (20%) GRIA3 (10%) ARID1B (7%) SCN8A (1%)

13 Indications / résultats
CLINIQUE RENDEMENT autisme et TSA : 56 patients 1 gène (SOX5) ,7% DI (hors autisme) : 95 patients 40 diag % épilepsie + DI : 40 patients 13 diag % 1 probable

14 Patient 1 DI sévère Mammelon surnuméraire Scoliose
Trouble du comportement Mutation de KDM5C p.Arg258Trp, transmise par mère Prédite délétère, pas dans ExAC Avis de R. Touraine : probablement pathogène

15 Patient 1 DI sévère Mammelon surnuméraire Scoliose
Trouble du comportement Mutation de KDM5C p.Arg258Trp, transmise par mère Prédite délétère, pas dans ExAC Avis de R. Touraine : probablement pathogène Ségrégation familiale (faite à St Etienne) : frère sain porteur

16 Patient 2 3 ans hypotonie neonatale DI sévère
Mouvements involontaires MS Dystonie NGS en septembre 2015

17 Patient 2 2 variants tronquants htz composites dans un gène non connu en pathologie VOUS

18 Patient 2 Importance d’une base de données

19 Conclusion TruSight 1: bon outil pour diagnostic de la DI
discussion clinico-biologique nécessaire pour diagnostic rendement dépend de l’indication ++ : DI vs autisme améliorations : analyse bioinformatique exome/génome BDD variants et phénotypes

20 Remerciements ICM Yannick Marie Avis « d’experts »
Renaud Touraine Julien Thévenon Amélie Piton Bénédicte Gérard Pascale Saugier Laurent Pasquier Sylvie Odent Christelle Dubourg Stéphanie Baert Nicole Philip-Sarles Florence Riccardi Dominique Campion Hélène Cavé Arnaud Bruneel Sandrine Vuillaumier Annick Toutain Irina Giurgea Sarah Weckhuysen Vincent Gatinois David Geneviève Département de génétique (Florent Soubrier) Pitié-Salpêtrière Genosplice Olivier Ariste Pierre De La Grange Biologistes Christel Depienne Caroline Nava Cliniciens Delphine Héron Cyril Mignot Aurélia Jacquette Perrine Charles Isabelle Marey Fanny Mochel Solveig Heide Alexandra Afenjar Sandra Whalen Cliniciens Trousseau Lydie Burglen Marie-Laure Moutard Thierry Billette Diane Doumar Diana Rodriguez Agnès Guet Techniciennes Corinne Mach Elodie Lejeune Claude Estrade Aurélie Lafitte Sabina Karagic Valérie Olin Cytogénétique Trousseau Sandra Chantot-Bastaraud Jean-Pierre Siffroi ARC Anne Faudet Fabien Lesne Bioinformaticien Julien Buratti