Co-infection VIH – VHB – VHC François Bailly, service d’hépatologie, Hôpital de la Croix Rousse, Lyon.

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1 Co-infection VIH – VHB – VHC François Bailly, service d’hépatologie, Hôpital de la Croix Rousse, Lyon.

2 Foie et VIH en 2016 Foie et VIH Toxicité des ARV Co-infection VHC et VHB Co-infection VHC et VHB Foie vasculaire HNR Foie vasculaire HNR NASH Infections opportunistes Infections bactériennes (Syphilis) Infections bactériennes (Syphilis) Alcool CHC Transplantation hépatique

3 Co-infection VIH-VHC Une épidémiologie en mouvement…. Une histoire naturelle qui semble évoluer Une efficacité thérapeutique remarquable Un accès au traitement possible Des arguments forts pour dépister et traiter Penser à suivre les patients guéris de leur VHC….

4 EPIDÉMIOLOGIE Co-infection VIH - VHC

5 New HCV / HIV epidemiological data. Center for Disease Analysis. 2013. VIH et hépatite C Pourcentage de patients VIH + infectés avec VHC, par pays Proportion de co-infectés chez les patients VIH+ dans le monde Plus de 20 % Donnés non disponibles 1 – 5 % 5 % - 20 %

6 Méthodologie : Revue française des données épidémiologiques disponibles chez les patients VIH avec des maladies liées au VHC Cacoub et al. Liver Int. 2015; 35(1): 65-70. Prévalence de l’infection VHC parmi les patients VIH en France pendant la période 2004 - 2011 Prévalence de la co-infection en France La prévalence des co-infections VIH-VHC diminue en France 22 % 24 % 18 % 16 % Prévalence (%) Vespa 2003InVS 2004FHDH 2010Vespa 2011

7 Un changement de profil des patients co-infectés VIH-VHC en France est observé depuis une dizaine d’années Méthodologie : Revue française des données épidémiologiques disponibles chez les patients VIH avec des maladies liées au VHC Cacoub et al. Liver Int. 2015; 35(1): 65-70. Modes de contamination en France  Diminution de la proportion d’usagers de drogue  Augmentation de la proportion de HSH  Stabilisation de la proportion d’hétérosexuels Patients (%) Vespa 2011InVS 2004FHDH 2010Prospecth 2006 Prospecth 2009 Évolution du mode de contamination chez les patients co-infectés VIH-VHC en France pendant la période 2004 - 2011 Utilisateurs de drogues Hétérosexuels HSH

8 Morbidité et mortalité liées au VHC : progression de la fibrose Méthodologie : Étude de cohorte prospective, menée aux Etats-Unis, entre Juillet 1993 et Août 2011, chez 683 patients VIH-VHC Chez les patients VIH-VHC, le stade de fibrose est indépendamment associé à la survenue d’hépatopathie terminale / CHC / décès D’après Limketkai et al. JAMA. 2012; 308(4): 370-8. Morbidité et mortalité liées au VHC en fonction du stade de fibrose Score METAVIR Incidence ajustée F0F1F2F3F4 1 1 1,59 3,53 2,31 9,34 3,18 11,15 3,57 16,82 Hépatopathie terminale, CHC, décès toutes causes Hépatopathie terminale, CHC, décès liés au foie

9 Le cancer primitif du foie est plus agressif et plus précoce chez les patients co-infectés vs. mono-infectés Méthodologie : Étude prospective menée à partir de 2 cohortes Cohorte ANRS CO13 Hepavih : étude multicentrique, prospective, menée en France depuis Décembre 2005 chez des patients co-infectés VIH - VHC Cohorte ANRS CO12 CirVir : étude multicentrique, menée chez 1081 patients cirrhotiques compensés VHC et/ou VHB, avec ou sans infection VIH Bourcier et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012; 36(3): 214-21. Évolution de la survie en fonction du statut VIH Survie cumulée sans maladie P = 0,005 Suivi (mois) Patients mono-infectés VHC (1 décès / n = 16) Patients co-infectés VIH - VHC (10 décès / n = 16)  Le cancer primitif du foie survient en moyenne 10 ans plus précocement chez les patients co-infectés vs. mono-infectés  Les patients co-infectés ont une survie plus faible que les patients mono-infectés Morbidité et mortalité liées au VHC : cancer primitif du foie

10 Morbidité et mortalité liées au VHC : maladies classant SIDA D’après d'Arminio Monforte et al. Clin Infect Dis. 2009; 49(4): 612-22. Méthodologie : Étude observationnelle, menée en Italie, chez 5397 patients VIH La co-infection VIH – VHC multiplie par 2 le risque de développer une maladie classant SIDA, le risque étant augmenté d’un facteur > 3 en ce qui concerne les infections bactérienne, mycotique et les maladies liées au VIH Risque relatif Mono-infection VIH Co-infection VIH - VHC Maladies liées au VIH Infection à protozoaire Infection mycotique Infection bactérienne Infection virale Lymphome non hodgkinien Morbidité et mortalité liées aux maladies classant SIDA en fonction du statut virologique

11 Les atteintes hépatiques sont la principale cause de décès chez les patients co-infectés VIH - VHC Foie (incluant le CHC) Cancer (non lié au VIH, non lié au VHC) VIH Cardiovasculaire Infections non VIH Poumon Overdose Suicide Autre cause Cause inconnue Analyse des causes de décès chez les patients co-infectés VIH - VHC 0103020 Cirrhose décompensée CHC Post-transplantation  Patients cirrhotiques : > 50 % de décès liés au VHC  Patients non cirrhotiques : 60 % de décès non liés au VHC ou au VIH Causes de décès chez les patients co-infectés en France Sogni P. Conference on French HIV – HVC Consensus Guidelines. 2012

12 Méthodologie : Étude menée en France, en 2005, chez 35 000 patients VIH. 364 cas de décès ont été analysés Les décès d’origine hépatique chez les patients VIH+ sont en augmentation HAART : highly active antiretroviral treatment Causes de décès chez les patients VIH en France Rosenthal et al. HIV Med. 2015; 16(4): 230-9. 8 91,6 1,5 6,9 84,5 2 8,8 6,6 1 48,7 14,3 36,7 1 47 12,6 40,5 1,2 34,8 16,7 48,5 1 67 20 13 HAART 199519972001200320052010 Mortalité générale Mortalité liée au SIDA Mortalité liée au foie Autres causes de décès Analyse de l’évolution des causes de décès chez les patients VIH - étude MORTAVIC -

13 LES HÉPATITES AIGUES ET LES RÉINFECTIONS Co-infection VIH - VHC

14 L’incidence de l’hépatite C aiguë est en augmentation chez les patients HSH VIH + Méthodologie : Étude HEPAIG menée en France, entre 2006 et 2007, sur 80 hommes HSH VIH+ Larsen et al. PLoS One. 2011; 6(12): e29322. Incidence des hépatites aiguës chez les HSH VIH+ en France Ces dernières années, une augmentation de l’incidence des hépatites C aiguës a été observée chez les homosexuels masculins infectés par le VIH, atteignant un pic de 48 cas pour 10 000 HSH en 2006 Cette augmentation est principalement liée : – Aux pratiques sexuelles à risque Rapports anaux non protégés (90 % des cas) Fisting (65 % des cas) Saignements durant les rapports (55 % des cas) – À un usage récréatif de drogues (62 % des cas) En France, les hépatites C aiguës sont principalement de génotype 4 (55 % des cas)

15 Réinfection VHC chez les HSH VIH+ en Europe de l’Ouest (1) Contexte – Fréquence des hépatites C aiguës chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et infectés par le VIH Objectif – Incidence de la réinfection par le VHC chez des patients VIH, guéris d’une hépatite C soit spontanément, soit après traitement – Facteurs associés à la réinfection et à la guérison spontanée Résultats ➜ 1 re réinfection : 149 (24,6 %) – 113 traités – 87 RVS (78 %) EASL 2016 – D’après Martin TC et al., abstr. PS006, actualisé Réinfection1 re 2e2e 3e3e 4e4e Nombre de patients inclus60669132 Nombre de réinfections149 (24,6 %)29 (42 %)4 (30,8 %)1 (50 %) Changement de génotype (%)71/136 (52 %)13/25 (52 %)2/4 (50 %)1/1 (100 %)

16 Réinfection VHC chez les HSH VIH+ en Europe de l’Ouest (2) EASL 2016 – D’après Martin TC et al., abstr. PS006, actualisé Courbes de Kaplan-Meyer comparant l’incidence de la 1 re et de la 2 e réinfection Incidence de la 1 re réinfection : 7,6/100 p.a. = 25 % de réinfection à 3 ans Incidence de la 2 e réinfection : 19,9/100 p.a. Facteurs associés à la guérison spontanée –ALAT à la réinfection ≥ 1 000 UI/l –Guérison spontanée lors de l’infection initiale Patients à risque (n) 482 56 405 40 313 24 219 12 IC 95 1 re réinfection 2 e réinfection 19,9/100 p.a. (IC 95 : 13,3-29,7)

17 Incidence de la réinfection du VHC après traitement pour une infection récente Suivi prospectif de 54 patients traités pour une hépatite aiguë dans le cadre de 3 essais thérapeutiques (infection récente < 24 mois) Patients avec ARN VHC+ après ARN VHC– en fin de traitement Séquençage permettant de distinguer les rechutes des réinfections Les cas de réinfection sont survenus chez des patients VIH, HSH et UDIV Les réinfections fréquentes sont en lien avec la poursuite de pratiques à risque Le traitement antiviral doit être associé à une prise en charge éducative L’utilisation de traitements précoces afin de réduire le risque de transmission nécessite un dépistage précoce et une surveillance des populations à risque EASL 2016 – D’après Martinello M et al., abstr. FRI-184, actualisé Cas réinfectés Patients à risque Personne-année suivieIncidence/ 100 p.a. (IC 95 ) Tous patients 554568,88 (3,70-21,34) VHC mono 016 0 (0,23-0,6) VIH-VHC 5384112,30 (5,12-29,56) UDIV ATCD ou actuel 337387,83 (2,53-24,28) Durant les 6 mois avant l’inclusion 223258,01 (2,00-32,04) Au cours ou après le traitement 4171921,00 (7,88-55,94) Suivi moyen de 1,34 an (IC 95 : 0,17-1,83) - 5 cas de réinfection

18 Messages clés  Prévalence : Monde : 4 à 5 millions 1  Morbi-mortalité : Atteintes hépatiques : principale cause de décès ² Risque de CHC plus élevé chez les patients co-infectés que chez les patients mono-infectés HIV+ 3 Cancer primitif du foie plus agressif et plus précoce vs mono-infectés 4 Stade de fibrose indépendamment associé à la survenue d’hépatopathie terminale / CHC / décès 5 Taux de mortalité élevé, en particulier chez les patients non traités avec des causes non hépatiques 6 Risque × 2 de développer une maladie classant SIDA 7  Fléau de la ré-infection : Risque de ré-infection VHC, après traitement ou clairance spontanée, élevé notamment chez les HSH VIH+ 8 Taux de ré-infection plus faible chez les patients avec clairance spontanée vs patients traités 8  Perspectives : Arrivée des nouveaux AAD  diminution de la morbidité/mortalité 9 Résultats en faveur d’un traitement large et précoce du VHC chez les patients co-infectés 10 1) Review in Operskalski et al. Curr HIV/AIDS Rep. 2011; 8(1): 12-22. 2) Sogni P. Conference on French HIV – HVC Consensus Guidelines. 2012. 3) Kramer et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015; 68(4): 456-62. 4) Bourcier et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012; 36(3): 214-21. 5) Limketkai et al. JAMA. 2012; 308(4): 370-8. 6) Kovari et al. J Hepatol. 2015; 63(3): 573-80. 7) d'Arminio Monforte et al. Clin Infect Dis. 2009; 49(4): 612-22. 8) Martin et al. AIDS. 2013; 27(16): 2551-7. 9) Sulkowski. J Hepatol 2014; 61(1 Suppl): S108-19. 10) Cotte et al. AASLD 2015. Abstract 568.

19 PHYSIOPATHOLOGIE – HISTOIRE NATURELLE Co-infection VIH - VHC

20 Méthodologie : Étude rétrospective menée chez 4852 patients. 2312 infections VHC, 180 co-infections VIH-VHC, 777 infections VHB, 701 atteintes hépatiques alcooliques, 406 cirrhoses biliaires primaires, 383 hémochromatoses génétiques, 57 hépatites auto-immunes et 35 hépatites delta ont été analysées Poynard et al. J Hepatol. 2003; 38(3): 257-65. La progression de la fibrose varie en fonction de l’étiologie de l’hépatopathie, de l’âge et du genre La progression est accélérée chez les patients co-infectés VIH-VHC Facteurs de progression de la fibrose hépatique ND : non déterminé * Lorsque la durée de l'exposition et l'âge au début de l'exposition sont considérées, la progression vers la cirrhose était plus faible chez les hommes que chez les femmes (RR = 0,6; p = 0,004). La progression vers la cirrhose était plus importante quand la consommation d’alcool débutait après 40 ans (RR = 8,1 ; p < 0,001) Analyse multivariée des facteurs de risque influençant la progression vers la cirrhose Facteurs de risque VHC Co-infection VIH - VHC VHBAlcool Cirrhose biliaire 1 aire Hémo- chromatose RRp p p p p p Sexe masculin 2,3< 0,0010,80,642,00,051,0*0,910,70,612,70,002 Alcool (> 50 g/j) 6,5< 0,0013,80,0021,70,13--ND1,90,02 Activité A2-A3 1,60,0093,70,011,20,02ND 2,00,002--

21 La fibrose hépatique progresse plus rapidement chez les patients co-infectés VIH-VHC Méthodologie : Étude menée en France, entre Janvier 1995 et Avril 1998, à partir de la cohorte DOSVIRC, chez 122 patients co-infectés VIH-VHC et 122 patients mono- infectés VHC contrôles Benhamou et al. Hepatology. 1999; 30(4): 1054-8. Progression de la fibrose en fonction du statut VIH Stade de fibrose (score METAVIR) Infection VHC (années) Patients VIH (n = 122) Patients contrôles (n = 122) Contrôles simulés (n = 122) Progression de la fibrose hépatique chez les co- infectés vs. mono-infectés

22 L’infection VIH n’influe ni sur la rigidité du foie chez les patients co-infectés VIH-VHC ni sur la proportion de patients développant une fibrose avancée vs. patients mono-infectés Méthodologie : Étude longitudinale, rétrospective, menée en Italie entre entre Juin 2006 et Décembre 2011, chez 50 patients co-infectés VIH-VHC et 115 patients mono- infectés VHC Mazzocato et al. Scand J Infect Dis. 2014; 46(11): 797-802. Comparaison de la rigidité médiane du foie entre la première et la dernière mesure par élastométrie, chez des patients co-infectés VIH - VHC 1 re mesure Dernière mesure Comparaison de la rigidité médiane du foie entre la première et la dernière mesure par élastométrie, chez des patients mono- infectés VHC 1 re mesureDernière mesure Patients VIH - VHC Patients VHC Comparaison de la rigidité médiane du foie entre la première et la dernière mesure par élastométrie, chez des patients co-infectés VHC vs. mono-infectés VHC Progression de la fibrose hépatique chez les patients co-infectés vs. mono-infectés

23 Arends et al. J Hepatol. 2015. Progression de la fibrose hépatique chez les patients co-infectés vs. mono-infectés Méthodologie : Analyse de la littérature et revue des données disponibles sur la réponse au traitement VHC des patients co-infectés VIH – VHC et sur la progression de la maladie hépatique Études rapportant des taux similaires de progression de la fibrose hépatique entre des patients co-infectés VIH – VHC et des patients mono-infectés VHC Depuis la généralisation des traitements par combinaison d’ARV, les données de l’effet de la co-infection VIH sur la progression de la fibrose et ses complications ont été contradictoires Auteur Taille de l’échantillon Schéma de l’étude Méthode d’évaluation de la fibrose Temps de suivi entre les mesures Résultats VIH / VHCVHC Mazzocato, 2014 50115 Longitudinale, rétrospective Élastographie impulsionnelle Co-inf : 3,1 ans (1,75-3,95) a Mono-inf : 1,9 ans (1,15-3,29) a Proportion de patients développant une fibrose avancée similaire dans les 2 groupes Tovo, 20132670 Longitudinale, rétrospective Série de biopsies Co-inf : 50 mois (12-99) b Mono-inf : 65 mois (21-159) b Taux de progression de la fibrose similaire Suarez- Zarracina, 2012 11168Transversale Élastographie impulsionnelle ND Fibrose hépatique similaire dans les 2 groupes Sterling, 2010 59 Longitudinale, prospective Série de biopsies Co-inf : 4,7 ans (2,3) c mono-inf : 5,8 ans (1,7) c Taux de progression de la fibrose similaire Grûnhage, 2010 5784Transversale Élastographie impulsionnelle ND Élasticité hépatique similaire entre les 2 groupes Souza, 20085365TransversaleBiopsieND Fibrose hépatique similaire dans les 2 groupes ND : non déterminé; a : médiane (1 er et 3 ème quartile); b : médiane (variation); c : moyenne (écart-type)

24 Arends et al. J Hepatol. 2015. Progression de la fibrose hépatique chez les patients co-infectés vs. mono-infectés Études rapportant des taux de progression de la fibrose hépatiques élevés chez les patients co-infectés Méthodologie : Analyse de la littérature et revue des données disponibles sur la réponse au traitement VHC des patients co-infectés VIH – VHC et sur la progression de la maladie hépatique Auteur Taille de l’échantillon Étude Méthode d’évaluation de la fibrose Temps de suivi entre les mesures Résultats VIH / VHCVHC Avihingsanon, 2014 130331Transversale Élastographie impulsionnelle ND Prévalence de fibrose avancée plus élevée dans le groupe co-infection Brescini, 201470168Transversale Élastographie impulsionnelle ND Fibrose sévère plus fréquente parmi les patients co- infectés Li Vecchi, 20136869Transversale Élastographie impulsionnelle ND Valeurs d’élasticité hépatique plus élevées chez les patients co-infectés vs mono-infectés Sagnelli, 2013440374TransversaleBiopsie ND Fibrose plus avancée chez les patients co-infectés Ragni, 201193127TransversaleBiopsieNDFibrose plus avancée chez les patients co-infectés Martin- Carbonero, 2009 133448Transversale Élastographie impulsionnelle ND Fibrose significative plus fréquente chez les patients co- infectés Castera, 2007137 TransversaleBiopsieNDFibrose plus avancée chez les patients co-infectés Gaslightwala, 2006 154554TransversaleBiopsieND Fibrose sévère plus fréquente parmi les patients co- infectés Gonzalez, 200689117TransversaleBiopsieNDFibrose plus avancée chez les patients co-infectés Depuis la généralisation des traitements par combinaison d’ARV, les données de l’effet de la co-infection VIH sur la progression de la fibrose et ses complications ont été contradictoires

25 Progression de la fibrose hépatique Facteurs liés au VIH -Durée de l’infection VIH -Présence d’une activation immune -Numération CD4 basse -Association d’antirétroviraux hépatotoxiques Facteurs liés au VHC -Génotype VHC -Durée de l’infection Facteurs liés à l’hôte -Stéatose -Sexe masculin -Âge à l’infection -Hygiène de vie (alcool / tabac) Durant la dernière décennie, tous ces facteurs, considérés comme pouvant influer sur le taux de progression de la fibrose hépatique, ont beaucoup évolué Méthodologie : Analyse de la littérature et revue des données disponibles sur la réponse au traitement VHC des patients co-infectés VIH – VHC et sur la progression de la maladie hépatique Facteurs de progression de la fibrose hépatique Facteurs influençant la progression de la fibrose hépatique Arends et al. J Hepatol. 2015.

26 Cirrhose VHC décompensée Survie diminuée par le VIH Facteurs associés à la mortalité (analyse multivariée) – Âge > 63 ans – Usage de drogue IV – Infection VIH associée – Stade Child-Pugh – Encéphalopathie Pineda JA et al. Hepatology 2005;41:779-89 010203040506070 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Probabilité de survie Mois VIH négatif p < 0,001 VIH positive 1037619429313208133629 180754630191153 VIH négatif VIH positif No. At risk Conclusions : L’infection VIH réduit considérablement la survie des patients co-infectés VIH-VHC cirrhotiques après la survenue d’un premier épisode de décompensation hépatique, par rapport aux sujets mono-infectés VHC. Ceci est indépendant des autres marqueurs pronostiques. Conclusions : L’infection VIH réduit considérablement la survie des patients co-infectés VIH-VHC cirrhotiques après la survenue d’un premier épisode de décompensation hépatique, par rapport aux sujets mono-infectés VHC. Ceci est indépendant des autres marqueurs pronostiques.

27 La progression clinique est plus rapide chez les patients co-infectés VIH – VHC que chez les patients VIH non infectés VHC Le VHC est un facteur prédictif significatif de la progression clinique du VIH Méthodologie : Étude longitudinale, menée en France chez 119 patients co-infectés VIH-VHC et 119 patients mono-infectés VIH contrôles Hazard ratio Intervalle de confiance à 95 % P valeur VHC + vs. VHC - 1,641,06 – 2,550,03 Numération CD4 * 0,800,73 – 0,87< 0,0001 Index de Karnofksy # 0,470,37 – 0,60< 0,0001 * Numération CD4 augmentée de 100x10 6 cellules/mL # augmentation de l’index de Karnofsky de 10 % Progression clinique du VIH dans la cohorte entière Impact du VHC sur la progression clinique du VIH Piroth et al. AIDS. 1998; 12(4): 381-8. Survie cumulée sans progression clinique du VIH Temps (mois) Survie cumulée (%) VHC + VHC -

28 Raboud et al. HIV Clin Trials. 2012; 13(2): 90-102. La co-infection par le VHC augmente le risque de développer des maladies classant SIDA Méthodologie : Étude de cohorte menée au Canada, chez 2706 patients VIH recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART). Parmi eux, 768 patients sont co-infectés avec le VHC 1 : VHC + ; CD4 < 200 2 : VHC + ; CD4 ≥ 200 3 : VHC - ; CD4 < 200 4 : VHC - ; CD4 ≥ 200 Impact du VHC sur les maladies classant SIDA  Maladies classant SIDA  Infections bactériennes  Maladies liées au VIH  Infections mycotiques Taux augmentés chez les patients co-infectés VHC et parmi ceux avec une numération CD4 < 200 cellules/mm 3 Probabilité de développer une maladie classant SIDA Suivi (années) Estimation de la probabilité de développer une maladie classant SIDA en fonction du temps et du statut du patient Log-rank p < 0,0001 p < 0,001

29 Hépatite C et cancers  L’hépatite C est significativement associée à un taux plus élevé de cancers Œsophage Estomac Rectum/Colon Foie Pancréas Myélome Lymphome non-Hodgkinien Tête/cou Poumon Rein Prostate Tous sites incluant le CHC Tous sites excluant le CHC 0,1110100 2,51 3,03 1,88 68,67 2,79 3,41 3,59 2,56 2,44 3,05 2,05 2,33 1,84 < 0,0004 < 0,0001 p RR (IC 95 % ) VHC vs non-VHC Taux de cancers: patients VHC+ versus patients VHC- Nyberg AH et al. EASL 2015, Abs. O058

30 Risque relatif de maladie cardiovasculaire en cas d’infection VHC, VIH ou VIH + VHC p vs population générale NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) Kakinami L et al. Int J Clin Pract 2013;67:6–13 Méthodologie : Étude randomisée, menée aux Etats-Unis entre 2004 et 2008, chez 956 patients VIH, 668 patients VHC et 728 patients co-infectés VIH - VHC HCV (n=668) HIV (n=956) HIV + HCV (n=728) p < 0.001 p = 0.24 p = 0.03 2,37 0,88 2,04 Coefficient β pour le risque de maladie CV vs NHANES p = 0,24 Risque relatif de maladie cardiovasculaire en fonction du statut virologique des patients VIHVHCVIH + VHC P valeur vs population générale du registre NHANES

31 Messages clés Progression de la fibrose : – Variation en fonction de l’étiologie de l’hépatopathie, de l’âge et du genre 1 – Effet de la co-infection VIH sur la progression de la fibrose reste débattu : Dans la majorité des études : progression plus rapide de la fibrose hépatique chez les patients co- infectés, indépendamment des effets du VIH sur l'immunité cellulaire 1,2,3,4 Dans un nombre plus limité d’études : progression similaire de la fibrose hépatique 4,5 – Autres facteurs indépendamment associés à la progression de la fibrose chez les patients co-infectés : consommation d’alcool, âge à l’infection VHC, taux de CD4 6 – Facteurs indépendants associés à un faible risque de progression de la fibrose : âge ≤ 38 ans, traitement antérieur à base d’IFN, statut HBsAg- au moment de la biopsie, fibrose initiale de stade F0-F1 7 Progression clinique et immunologique : – Progression clinique plus rapide chez les patients co-infectés vs. mono-infectés VIH 8 – VHC : facteur prédictif significatif de la progression clinique du VIH et de la progression immunologique du VIH chez les patients avec une numération initiale de CD4 > 600x10 6 cellules/mL 8 – Relation significative entre la charge virale VHC et la progression vers le SIDA et/ou décès liés au SIDA 9 1) Poynard et al. J Hepatol. 2003; 38(3): 257-65. 2) Lin et al. J Infect Dis. 2013; 207(S1): S13-8. 3) Bonnard et al. J Viral Hepat. 2007; 14(11): 806-11. 4) Arends et al. J Hepatol. 2015. 5) Mazzocato et al. Scand J Infect Dis. 2014; 46(11): 797-802. 6) Benhamou et al. Hepatology. 1999; 30(4): 1054-8. 7) Sanmartín et al. HIV Med. 2014; 15(4): 203-12. 8) Piroth et al. AIDS. 1998; 12(4): 381-8. 9) Daar et al. J Infect Dis. 2001; 183(4): 589-95.

32 EVALUATION DE L’ATTEINTE HÉPATIQUE Co-infection VIH - VHC

33 Biopsie hépatique : score METAVIR F1 F3F4 F 2 Fibrose portale sans septaFibrose portale + septas Fibrose septaleCirrhose

34 Haptoglobine Alpha2Macroglobulin Apolipoproteine A1 Bilirubine totale Gamma GT FOIE Serum : FibroTest lésions hépatiques Cellules étoilées Matrice extracellulaire Imbert-Bismut, Lancet 2001

35 Evaluation de la fibrose : Fibrotest® FibroTestMETAVIR Stade de fibrose estimé Knodell Stade de fibrose estimé Ishak Stade de fibrose estimé 0.75-1.00F4 F6 0.73-0.74F3-F4 F5 0.59-0.72F3 F4 0.49-0.58F2F1-F3F3 0.32-0.48F1-F2F1-F3F2-F3 0.28-0.31F1 F2 0.22-0.27F0-F1 F1 0.00-0.21F0

36 Evaluation de la fibrose : Fibroscan®

37 Evaluation de la fibrose hépatique Evaluation de la sévérité de la maladie hépatique pour initier un traitement de l’hépatite C Avis d’experts – AFEF septembre 2014 Place centrale des marqueurs indirects de fibrose: pronostic et indication thérapeutique 1 test ≥ F3 2 tests discordants: le plus fort gagne si ≥ F3 1 score « intermédiaire » Les F2 sévères sont ici…… Fibroscan≥7,1 kPa et Fibrotest ≥ 0,48 ou Fibroscan ≥ 7,1 kPa et Fibromètre ≥ 0,41

38 TRAITEMENT ANTI-VHC Co-infection VIH-VHC:

39 Traitement de l’hépatite chronique C Probabilités de guérison 198819982001 2015 90-100%

40 Hill AM,, AASLD 2014, Abs. 44 actualisé La RVS est associée à une amélioration de la survie : méta-analyse de 34 563 patients Effet de la RVS sur le décès (toute cause) Risque de carcinome hépatocellulaire à 5 ans RVSNon RVS Mono-infectés 10 études -90 -80 -30 -20 -10 Réduction du risque de décès % -70 -60 -50 -40 -71 -62 Cirrhoses mono-infectés 3 études -73 -84 Co-infectés VIH VHC 2 études -75 -73 UnivariéMultivarié 0 Mono-infectés 0 2 4 14 16 18 20 % de patients après 5 ans 6 8 10 12 CirrhoseCo-infectés 2,9 9,3 5,3 13,9 0,9 10 Mono-infectés n = 12 496 Suivi moyen 6,1 ans Cirrhoses mono-infectés n = 4 987 Suivi moyen 6,6 ans Co-infectés VIH VHC n = 2 085 Suivi moyen 4,7 ans

41 Based on Nelson DR. AASLD Meeting 2013 - www.aasld.org. See also Farnik H and Zeuzem S. Antivir Ther 2012;17:771-83, Lange CM et al. EMBO Mol Med 2013;5:1-12, Liang TJ and Ghany MG. NEJM 2013;368:1907-17. « … previr »« …asvir »« …buvir » NS3-4A PI 1 st gen NS3-4A PI 2 nd gen NS5A-I 1 st gen NS5A-I 2 nd gen NS5B non-nuc NS5B nuc Efficacité Couverture génotypique Profil de résistance Tolérance Interactions médicamenteuses Profil favorableProfil intermédiaireProfil médiocre Boceprevir-Telaprevir Simeprevir-Paritaprevir Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Dasabuvir-Sofosbuvir

42 Médicaments disponibles et posologies

43 Etapes du choix d’un traitement anti VHC Patient VHC Génotypes G 1 a/bG 2G 3 G4 G 5/6 Sévérité de la maladie Cirrhose> F2 F0/F1Manifestations systémiques Histoire thérapeutique NaïfNR PEG + RibaNR IP 1NR AVD Comorbidités – traitements associés AMM – remboursement / Recommandations

44 Indications thérapeutiques: recommandations AFEF 2015 Recommandations ≠ AMM et remboursements

45 Conditions de prise en charge des AVD (JO, juin 2015: exemple de l’Harvoni) Initiation du traitement subordonnée à la tenue d ’ une réunion de concertation pluridisciplinaire. Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge par l ’ assurance maladie sont : – le traitement de l ’ hépatite C chronique chez l ’ adulte de génotype 1, 3 ou 4, présentant: – un stade de fibrose hépatique F3 ou F4; – un stade de fibrose hépatique F2 sévère; – le traitement de l ’ hépatite C chronique chez l ’ adulte de génotype 1, 3 ou 4, infecté par le VIH, quel que soit le stade de fibrose hépatique; – le traitement de l ’ hépatite C chronique chez l ’ adulte de génotype 1, 3 ou 4, atteint de cryoglobulinémie mixte systémique et symptomatique, quel que soit le stade de fibrose hépatique; – le traitement de l ’ hépatite C chronique chez l ’ adulte de génotype 1, 3 ou 4, atteint de lymphome B associé au VHC, quel que soit le stade de fibrose hépatique.

46 321 335 142 150 179 185 258 268 63 67 LDV/SOF 12 semaines NaïfsPrétraitésNon cirrhotiques Cirrhotiques Réponse virologique en fonction du statut du patient Méthodologie : Étude de phase III, multicentrique, ouverte, menée chez 335 patients co-infectés VIH – VHC naïf ou prétraités pour le VHC Étude ION-4 : LDV + SOF chez les patients VIH - VHC: réponse virologique Cooper et al. J Hepatol. 2015; 62(Suppl 2): S675.

47 LDV/SOF 12 semaines (n = 335) EI257 (77) EI de grades 3-414 (4) EI graves8 (2) Arrêt du traitement dû aux EI0 Décès1 (< 1) Anomalies biologiques de grades 3-436 (11) Effets indésirables survenant pendant le traitement Méthodologie : Étude de phase III, multicentrique, ouverte, menée chez 335 patients co-infectés VIH – VHC naïf ou prétraités pour le VHC Clairance de la créatinine en fonction du temps Semaines 121086421BL EFV + FTC + TDF (n = 160) RAL + FTC + TDF (n = 160) RPV + FTC + TDF (n = 160) LDV + SOF + 4 patients (1 %) avec une variation de la créatinine ≥ 0,4 mg/dL 2 ont poursuivi leur traitement sans modification de leur traitement ARV 1 a bénéficié d’une réduction de dose du TDF, 1 a arrêté le TDF Étude ION-4 : tolérance Cooper et al. J Hepatol. 2015; 62(Suppl 2): S675.

48 ANRS HC 31 SOFTRIH : traitement par SOF/LDV chez des patients VIH-VHC en échec d’IP de première génération 68 patients VIH-VHC, G1, en échec d’un traitement par IP de première génération SOF/LDV pendant 12 semaines en l’absence de cirrhose et pendant 24 semaines chez les cirrhotiques ARN VIH 100/ml ARV possibles : TDF, 3TC, FTC, RAL, EFV, RPV, ENF EASL 2016 – D’après Rosenthal E et al., abstr. SAT-149, actualisé Patients non cirrhotiques (n = 40) Patients cirrhotiques (n = 26) ➜ Efficacité de 100 % de SOF/LDV chez les patients G1 co-infectés ➜ Durée à adapter en fonction de la présence d’une cirrhose ?

49 Méthodologie : Étude multicentrique, ouverte, randomisée, menée aux Etats-Unis et à Porto-Rico entre Septembre 2013 et Août 2014, chez 63 patients co-infectés VIH – VHC (génotype VIH : 1 et génotype VHC : 1), naïfs de traitement VHC ou prétraités par PegIFN/RBV Étude TURQUOISE-1 : 3D + RBV chez les patients VIH – VHC Sulkowski et al. JAMA. 2015; 313(12): 1223-31. RVR : réponse virologique rapide EOTR : fin de la réponse au traitement RVS 4 RVS 12 RVS en fonction de la durée du traitement 12 semaines RVS 12 = 93,5 % (IC 95 % : 79,3 – 98,2) 24 semaines RVS 12 = 90,6 % (IC 95 % : 75,8 – 96,8) Patients (%) 10096,893,5 10096,9 93,8 90,6

50 Échecs virologiques : -1 rechute dans le bras GZR + EBR + RBV -2 ruptures et 1 patient perdu de vue dans le bras GZR + EBR * Un patient n’a pas atteint la 4 e semaine de suivi Méthodologie : Étude de phase II multicentrique, ouverte, randomisée, menée chez 59 patients co-infectés VIH – VHC (génotype VHC : 1) Étude C-WORTHy : GZR + EBR ± RBV chez les patients VIH - VHC Sulkowski et al. EASL 2014. Abstract 63. 100 97 Réponse virologique en fonction du traitement et de la durée de traitement Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12 RVS 4 ARN VHC < 25 IU/mL (%) 292929 30 27 30 27 30 28 29 26 29* 100 90 GZR + EBR + RBV (n = 29) GZR + EBR (n = 30)

51 ATU de cohorte vraie vie : réponse virologique Méthodologie : Étude multicentrique, menée en France du 28 Mars au 24 Octobre 2014, chez des patients co-infectés VIH – VHC avec une atteinte hépatique sévère. L’efficacité du traitement a été mesurée chez une population de 223 patients et la tolérance a été analysée chez 564 patients 45 53 127 137 7878 21 RVS 12 (%) DCV + SOFDCV + SOF ± RBV 12 semaines 24 semaines Réponse virologique chez les patients co-infectés VIH – VHC en fonction du traitement et de la durée de traitement - Résultats intermédiaires de l’ATU de cohorte -  RVS 12 globale = 91 % (203/223) * * la durée de traitement n’a pas été reportée pour 3 patients Lacombe et al. AFEF 2015. Présentation orale CO-14.

52 Réponse virologique chez les patients co-infectés en fonction du traitement - Résultats de la cohorte HEPAVIH - RVS 12 (%) Méthodologie : Étude de cohorte prospective, multicentrique, menée en France chez 76 patients co-infectés VIH – VHC. 54 patients ont été traités par SOF + DCV ± RBV, 18 par SOF + RBV et 4 par SOF + SMV ± RBV Cohorte HEPAVIH : Global SOF + DCV ± RBV SOF + RBVSOF + SMV ± RBV Salmon et al. IAS 2015. Poster TULBPE09.

53 Réponse virologique chez les patients co-infectés en fonction du génotype - Résultats de la cohorte HEPAVIH - Méthodologie : Étude de cohorte prospective, multicentrique, menée en France chez 76 patients co-infectés VIH – VHC. 54 patients ont été traités par SOF + DCV ± RBV, 18 par SOF + RBV et 4 par SOF + SMV ± RBV Cohorte HEPAVIH RVS 12 (%) Réponse virologique chez les patients co-infectés en fonction du statut cirrhotique - Résultats de la cohorte HEPAVIH - RVS 12 (%) CirrhotiqueNon cirrhotique Salmon et al. IAS 2015. Poster TULBPE09. 87

54 Traitement des patients co-infectés VIH – VHC Recommandations AFEF de prise en charge Recommandations AFEF sur la prise en charge des hépatites virales C. Février 2016. RECOMMANDATIONS 1.Les patients co-infectés VHC-VIH doivent être traités avec les mêmes schémas thérapeutiques (doses, durées, utilisation de la ribavirine) que les personnes mono-infectées VHC (A) 2.Les schémas thérapeutiques ayant le moins d’interactions médicamenteuses sont à privilégier (A)

55 Gilles Peytavin et Caroline Solas – Interactions agents antiviraux directs et antirétroviraux. AFEF 2016. Recommandations AFEF 2016

56 Razavi et al. J Hepatol. 2013; 58(Suppl 1): S22-3. Estimation de la proportion de patients VHC recevant un traitement - étude menée en Europe en 2010 - L’accès au traitement reste faible, même dans les pays avec des revenus élevés Méthodologie : Étude menée en 2010 dans 22 pays européens (Allemagne, Autriche, Belgique, Danemark, Espagne, Finlande, France, Grèce, Hongrie, Irlande, Italie, Norvège, Pays-Bas, Pologne, Portugal, République Tchèque, Roumanie, Royaume-Uni, Russie, Slovaquie, Suède, Suisse) Taux de traitement (%) Accès aux traitements anti-VHC

57 ➜ Seuls 10 % des patients VIH-VHC ont bénéficié d’un traitement par AVD à Vienne (Autriche) ➜ En France, l’arrivée des AVD à considérablement fait progresser l’accès au traitement anti-VHC avant même l’arrivée des schémas sans IFN Accès au traitement VHC des patients co-infectés VIH-VHC : une situation européenne contrastée AASLD 2015 - D’après Mandorfer M et al., abstr. P561 ; Cotte L et al, abstr. P568, actualisés Accès à la prise en charge et au traitement anti-VHC par AVD au cours de la co-infection VIH-VHC en Autriche Initiation des traitements anti-VHC en France chez les patients co-infectés VIH- VHC (Cohorte Dat’AIDS) 229 VIH-VHC 113 FIB-4 ≥ 1,45 66 biopsies ou élastométrie 33 F > 2 17 traités FIB-4 < 1,45 FIB-4 1,45-3,45 FIB-4 ≥ 3,45 1 er traitement Retraitement Tous traitements AVD (%)

58 Accès au traitement anti-VHC Cotte et al. AASLD 2015. Abstract 568. Méthodologie : Étude rétrospective, menée en France chez 5562 patients co-infectés VIH - VHC inclus dans la cohorte HepaDat’AIDS entre 2000 et 2012 Initiation des traitements VHC en France chez les patients co-infectés VIH – VHC (cohorte Dat’AIDS) n =3 5693 7473 8083 9213 9433 9713 9713 9173 8583 7913 6523 3773 085 Naïf Sous traitement Guérison spontanée Réinfection RVS Échec

59 Messages clés But du traitement : obtenir, sans effet secondaire pour le patient, une réponse virologique soutenue au traitement VHC, tout en maintenant la suppression virale VIH sans compromettre les futures options thérapeutiques en termes de traitement antirétroviral 1 Efficacité équivalente des traitements chez les mono- et co-infectés ² Recommandations : évaluer les interactions entre les agents antiviraux et tous les médicaments pris par le patient en se référant aux sites www.hep- druginteractions.org ou www.afef.asso.fr ou www.infectiologie.com (A) ²www.hep- druginteractions.orgwww.afef.asso.frwww.infectiologie.com Principale interaction AAD/ARV : due à l’induction ou l’inhibition de CYP450, et principalement produite par les IP du VHC et du VIH 3 Nécessité d’adapter le traitement ARV dans certains cas ² 1) El-Sherif et al. Curr HIV/AIDS Rep. 2015; 12(3): 336-343. 2) Recommandations AFEF sur la prise en charge des hépatites virales C. Juin 2015. 3) Esposito et al. Expert Opin Drug Saf. 2015; 14(9): 1421-34.

60 Co-infection VIH-VHB

61 Interactions VIH-VHB Prévalence co-infection ≈10%  passage à la chronicité si VIH < VHB  HBV DNA  réponse immune – Ag Hbe + fréquent  épisodes de réactivation  VHB occulte ?  progression vers la cirrhose Actuellement co-infection VHB = indication à débuter un ttt par HAART incluant TDF. Hépatite de réactivation immune possible – Début HAART sans TDF, 3TC/FTC… – Interruption HAART (TDF) – Résistance VHB 3TC/FTC Réponse médiocre à la vaccination

62 Histoire naturelle de l'hépatite B AgHBe +AgHBe – / anticorps antiHBe + Ag HBs HBV DNA ALT 10 9 – 10 12 10 3 – 10 9 UI<10 3 UI>10 3 UI ImmunotoléranceImmuno-activeInactiveRéactivationInfection occulte HC minimeAgHBe+ HCARémissionAgHBe- HCA Cirrhose Cirrhose inactive Traitement indiqué

63 Traitement du VHB: état des lieux Contrôle de la réplication virale chez la majorité des patients grâce aux traitements antiviraux dans les pays développés. Utilisation d’antiviraux à faible barrière de résistance dans les pays en développement exposant à l’émergence de mutants résistants Perte de l’Ag HBs associée à une réduction du risque de CHC Perte de l’Ag HBs et du cccDNA exceptionnelle Traitement au long cours nécessaire dans la majorité des cas Arrêt de traitement possible si : Perte de l’Ag HBs Contrôle ou perte du cccDNA

64 Traitement actuel du VHB Entecavir 1,2 Tenofovir 3 PEG-IFN α-2a 4,5 HBeAg positiven = 354n = 176n = 271 HBV DNA undetectable67%76%25% a HBeAg seroconversion21% 27% ALT normalisation68% 39% HBsAg loss2%3.2%2.9% b HBeAg negativen = 325n = 250n = 177 HBV DNA undetectable90%93%63% a ALT normalisation78%76%38% HBsAg loss0.3%0%0.6% b 1.Chang T-T, et al. N Engl J Med 2006;354:1001–10. 2.Lai C-L, et al. N Engl J Med 2006;354:1011–20. 3.Marcellin P, et al. N Engl J Med 2008;359:2442–55. 4.Lau GKK, et al. N Engl J Med 2005;352:2682–95. 5.Marcellin P, et al. N Engl J Med 2004;351:1206–17. Results at 48 weeks a HBV DNA < 400 copies/mL; b At 72 weeks

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67 A Phase 3 Study of Tenofovir Alafenamide Compared With Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients With HBeAg-Negative, Chronic Hepatitis B: Week 48 Efficacy and Safety Results Treatment difference (95% CI): +1.8% (-3.6%, +7.2%); p=0.47 Reasons for failure: HBV DNA  29 IU/mL (2% TAF; 3% TDF); missing data (<1% TAF; 1% TDF); D/C for AE (1% TAF; 1% TDF); D/C for other reasons (2% TAF; 3% TDF). HBV DNA <29 IU/mL, % TAFTDF 94 93 268/285130/140 Tenofovir alafenamide (TAF) New tenofovir (TFV) prodrug; greater plasma stability than TDF 1–3 Enhances delivery of active drug (TFV-DP) to hepatocytes 1–3 Reduces circulating levels of TFV relative to TDF 4,5 Improved bone and renal safety demonstrated in HIV patients 5,6 Buti M et al. EASL 2016

68 New targets for a « cure » Zoulim & Durantel, 2015 HBF Drug Watch, available at: http://www.hepb.org/professionals/hbf_drug_watch.htmhttp://www.hepb.org/professionals/hbf_drug_watch.htm