Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in Acutely Ill Medical Patients Cohen AT, et al. N Engl J Med 2013 ; 368 : 513-23 MAGELLAN.

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1 Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in Acutely Ill Medical Patients Cohen AT, et al. N Engl J Med 2013 ; 368 : 513-23 MAGELLAN

2 Rappel Prévention TEV en milieu médical  La durée optimale de la prophylaxie TEV (courte ou prolongée) et le profil des patients médicaux, en situation aiguë, les plus susceptibles d’en bénéficier restent imprécis Facteurs de risque TEVPart attribuableIntervalle de confiance 95% Hospitalisation sans chirurgie21,5%(17,3-25,6) Néoplasie18,0%(13,4-22,6) Insuffisance cardiaque9,5%(3,3-15,8) Pathologie neurologique avec parésie d’un membre 6,9%(3,5-10,2) Heit J.A. Sem Thromb Hemost 2002 ; 28 suppl 2 : 3-13

3 Rappel Prévention TEV en milieu médical  Les rares études randomisées ne permettent pas de définir une stratégie prophylactique TEV pour les patients hospitalisés en milieu médical pour une pathologie aiguë Prophylaxie TEV courte Critère principal de jugement (%)* Hémorragies majeures (%) MEDENOX (1999) placebo enoxaparine 40 mg/j 14,9% 5,5% 1,1% 1,7% PREVENT (2004) placebo dalteparine 5,0% 2,8% 0,0% 0,4% ARTEMIS (2006) placebo fondaparinux 10,5% 5,6% 0,2% Prophylaxie TEV prolongée Critère principal de jugement (%)* Hémorragies majeures (%) EXCLAIM (2010) placebo enoxaparine prolongée 4,0% 2,5% 0,3% 0,8% ADOPT (2011) enoxaparine apixaban prolongé 3,06% 2,67% 0,19% 0,47% LIFENOX (2012) placebo enoxaparine 4,8% 4,9% 0,3% 0,4%  MEDENOX (Samama M, et al.) : tous les événements TEV entre J1-J14  PREVENT (Leizorovic A, et al.) : TVP proximales asymptomatiques, évts TEV symptom., mort subite entre J1-J21  ARTEMIS (Cohen, et al.) : tous les événements TEV entre J1-J15  EXCLAIM (Hull, et al.) : TVP proximales, EP symptomatiques, EP mortelle entre J10-J38  ADOPT (Goldhaber S.Z, et al.) : TVP prox. symptomatique ou non, EP mortelle ou non, mortalité TEV J1-J30  LIFENOX (Kakkar A.K, et al.) : Mortalité Totale J30

4 Rappel ADOPT Prévention TEV en milieu médical Conclusion 1 En milieu médical, l’utilisation prolongée (30 jours) d’une prophylaxie TEV par l’apixaban n’apporte pas bénéfice supplémentaire comparée à une prophylaxie courte par enoxaparine, et s’accompagne d’un surcroît significatif d’hémorragies majeures. L’utilisation inhabituellement prolongée de l’enoxaparine (6-14 jours contre ≤ 5 jours dans la pratique quotidienne) peut avoir défavorisé l’apixaban. EDVMI à distance de la sortie de l’hôpital à la recherche d’une TVP asymptomatique pratiqué seulement dans 64% des cas : élément susceptible d’avoir également défavorisé l’apixaban. Les résultats bruts de l’étude ADOPT ne permettent pas de recommander une prophylaxie TEV prolongée pour les patients médicaux. Les taux d’évènements TEV à J30 (3%) et dans les études comparables EXCLAIM et MAGELLAN (5 à 6%) mettent pourtant en évidence l’augmentation du risque TEV à distance de la sortie de l’hôpital. Une sélection plus précise des patients médicaux à risque TEV élevé est sans doute indispensable pour une prophylaxie adaptée. Conclusion 2

5 Rappel LIFENOX Prévention TEV en milieu médical Adjonction d’HBPM prophylactique (enoxaparine) à la contention veineuse sans bénéfice pour la prévention de la mortalité des patients hospitalisés pour une pathologie médicale aiguë grave : - étude de puissance statistique insuffisante : mortalité observée inférieure à mortalité supposée, par inclusion de patients probablement à risque plus faible (population plus jeune, poids plus faible) comparative-ment aux études antérieures similaires - pas de remise en cause de la prophylaxie TEV par HBPM et contention veineuse en milieu médical Conclusion

6 Rivaroxaban MAGELLAN  Rivaroxaban, anti-Xa oral, compétitif, direct, spécifique, en monoprise, pour la prévention des accidents thrombo-emboliques veineux chez les patients médicaux en situation aiguë Facteur Tissulaire/VIIa XIX IXa VIIIa Va Xa II IIa FibrinogèneFibrine Rivaroxaban ½ vie 5-13 heures Élimination : ⅓ excrétion rénale directe ⅔ excrétion hépatique via cytochrome ½ vie 5-13 heures Élimination : ⅓ excrétion rénale directe ⅔ excrétion hépatique via cytochrome

7 Méthodes Objectif Evaluer en milieu médical une prophylaxie TEV courte (10 jours, non infériorité) et prolongée (35 jours, supériorité) par le rivaroxaban oral (po) contre l’enoxaparine sous-cutanée (sc) Etude Étude clinique multinationale, randomisée, double insu, contrôlée versus un comparateur actif. Cohen AT, et al. N Engl J Med 2013 ; 368 : 513-23 MAGELLAN

8 Schéma de l’étude Patients ≥ 40 ans hospitalisés pour une pathologie médicale aiguë en situation de mobilité réduite (n = 8101) R Placebo sc Rivaroxaban 10mg/j po (n=4050) Enoxaparine* sc (n = 4051) * 40mg/j Placebo po J10 ± 4 J35 ± 4 EDVMI Critère principal de jugement J10 non infériorité Critère principal de jugement J35 supériorité Critère principal de jugement TVP proximale asymptomatique (EDVMI) TVP prox. ou dist. symptomatique EP symptomatique non mortelle Mortalité TEV Suivi 90J ±7 Cohen AT, et al. N Engl J Med 2013 ; 368 : 513-23 MAGELLAN

9 Patients Caractéristiques des patientsRivaroxaban (n = 4050) Enoxaparine (n = 4051) Âge moyen (ans)71 Hommes (%)55,652,6 Durée médiane hospitalisation (jours)11 Clairance de créatinine (ml/mn) < 30 ml/mn 30-< 50 ml/mn 50-≤ 80 ml/mn > 80 ml/mn 2 20 37 39 2 20 38 Cohen AT, et al. N Engl J Med 2013 ; 368 : 513-23 MAGELLAN

10 Patients Pathologies médicales aiguës justifiant une prophylaxie TEV Rivaroxaban (n = 4050) Enoxaparine (n = 4051) Pathologie infectieuse aiguë46%45% Décompensation cardiaque32%33% Décompensation respiratoire27%29% AVC17% Néoplasie évolutive7% Pathologie articulaire inflammatoire en poussée 4% Autres Pathologies médicales1% ≥ 2 FdR TEV30%31% Cohen AT, et al. N Engl J Med 2013 ; 368 : 513-23 MAGELLAN

11 Résultats Rivaroxaban (n = 4050) Enoxaparine (n = 4051) Évts du critère principal de jugement2,7% TVP proximale asymptomatique2,4% TVP symptomatique du membre inférieur0,2% EP symptomatique non mortelle0,2%< 0,1% Mortalité de cause TEV0,1%0,2% 0,9680,7131,334 p = 0,0025 pour la non infériorité SupérieurNon inférieurInférieur Comparaison J10 01,001,5 Risque relatif Cohen AT, et al. N Engl J Med 2013 ; 368 : 513-23 MAGELLAN

12 Résultats Hémorragies Rivaroxaban (n = 3997) Enoxaparine (n = 4001) Risque Relatif p J1 - J10 Hémorragie cliniquement significative (majeure + mineure) Hémorragie majeure 2,8% 0,6% 1,2% 0,3% 2,3 2,2 < 0,0001 0,0318 J1 - J35 Hémorragies cliniquement significative Hémorragie majeure 4,1% 1,1% 1,7% 0,4% 2,5 2,9 < 0,0001 0,0004 J10 - J35 Hémorragies cliniquement significative Hémorragie majeure 1,4% 0,5% 0,1% 3,0 4,8 < 0,0001 0,0045 Cohen AT, et al. N Engl J Med 2013 ; 368 : 513-23 MAGELLAN

13 Résultats Autres événements J35 ÉvènementsRivaroxaban (n = 3997) Enoxaparine (n = 4001) Bénéfice clinique net*9,4%7,8% Évt Cardiovasculaire1,8%1,6% Mortalité totale5,1%4,8% * Bénéfice clinique net : TVP proximale asymptomatique, TVP symptomatique, EP symptomatique non mortelle, mortalité TEV, recours à un traitement d’une hémorragie majeure et mineure Cohen AT, et al. N Engl J Med 2013 ; 368 : 513-23 MAGELLAN

14 Récapitulatif Agnelli G, et al. N Engl J Med 2012 DOI : 10.1056/NEJMoa 1207541 Prophylaxie TEV courte Critère principal de jugement (%)* Hémorragies majeures (%) MEDENOX (1999) placebo enoxaparine 40 mg/j 14,9% 5,5% 1,1% 1,7% PREVENT (2004) placebo dalteparine 5,0% 2,8% 0,0% 0,4% ARTEMIS (2006) placebo fondaparinux 10,5% 5,6% 0,2% MAGELLAN (2012) enoxaparine Rivaroxaban prol. 2,7% 0,3% 0,6%  MEDENOX (Samama M, et al.) : tous les évts TEV entre J1-J14  PREVENT (Leizorovic A, et al.) : TVP proximales asymptomatiques, évts TEV sympt., mort subite entre J1-J21  ARTEMIS (Cohen, et al.) : tous les évts TEV entre J1-J15  EXCLAIM (Hull, et al.) : TVP proximales, EP symptomatiques, EP mortelle entre J10-J38  ADOPT (Goldhaber S.Z, et al.) : TVP prox. symptomatique ou non, EP mortelle ou non, mortalité TEV J1-J30  LIFENOX (Kakkar A.K, et al.) : Mortalité Totale J30  MAGELLAN (Cohen A.T, et al.) : TVP prox. asymptomatique (EDVMI), TVP prox. ou dist. symptomatique, EP symptomatique non mortelle, mortalité TEV J10 et J35 Prophylaxie TEV prolongée Critère principal de jugement (%)* Hémorragies majeures (%) EXCLAIM (2010) placebo enoxaparine prolongée 4,0% 2,5% 0,3% 0,8% ADOPT (2011) enoxaparine apixaban prolongé 3,06% 2,67% 0,19% 0,47% LIFENOX (2012) placebo enoxaparine 4,8% 4,9% 0,3% 0,4% MAGELLAN (2012) enoxaparine Rivaroxaban prol. 5,7% 4,4% 0,4% 1,1% Prévention TEV en milieu médical

15 Conclusion L’étude MAGELLAN confirme la persistance d’un risque TEV au-delà de la seule période initiale d’hospitalisation ou d’immobilisation en milieu médical aigu. Contre l’enoxaparine sc (40 mg/j sc), le rivaroxaban (10 mg/j po), anti-Xa oral en monoprise, permet une prévention TEV non inférieure sur une période courte (10 jours) voire supérieure sur une période prolongée (35 jours). L’hétérogénéité de bénéfice oblige à mieux définir les populations médicales justifiant une prophylaxie TEV par anticoagulant Taux faible d’hémorragies mais significativement supérieur dans le groupe traité par rivaroxaban tout au long de l’étude. Cohen AT, et al. N Engl J Med 2013 ; 368 : 513-23 MAGELLAN