Le syndrome de détresse respiratoire aigue

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1 Le syndrome de détresse respiratoire aigue
(SDRA)

2 Le syndrome de détresse respiratoire aigue (SDRA)
Œdème pulmonaire non cardiogénique + insuffisance respiratoire aigüe Cause majeure de morbidité et de mortalité ( 50% de mortalité) Et coût dans les services de réanimation

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4  Images alvéolaires bilatérales sur la radio de thorax de face,
Définition:  Insuffisance respiratoire aigue: de début brutal ou rapidement progressif,  Images alvéolaires bilatérales sur la radio de thorax de face,  Rapport PaO2/FiO*2 £ 200 (quel que soit le niveau de PEEP** et la FiO2)  Absence de signes d’hypertension auriculaire gauche. *PaO2/FiO2 = index de sévérité d'une hypoxie Valeur normale est de 95 / 0,21 = 453 Si < 300  altération sévère des échanges gazeux pulmonaires Si < 200  altération très sévère des échanges gazeux (SDRA) **PEEP (Positive End Expiratory Pressure): ventilation permettant de maintenir dans les voies aériennes une pression > à la pression atmosphérique en fin d'expiration

5 envahissant au moins 3 quadrants
Faible Modéré Sévère Déroulement Hypoxie PaO2/FiO2 : with PEEP > 5 PaO2/FiO2 < 200 PaO2/FiO2 < 100 with PEEP > 10 Origine de l’œdème Anormalités Rx Opacités bilatérales envahissant au moins 3 quadrants Autres perturbations biologiques Vexp/min > 10 L/min Compliance < 40 ml/cmH2O Début aigu dans la 1e semaine d’une pathologie connue ou d’une aggravation d’une atteinte respiratoire Insuffisance respiratoire indépendante d’une insuffisance cardiaque ou d’une surcharge liquidienne American Thoracic Society

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7 Hétérogénéité pulmonaire

8 Causes du SDRA Généralement d'installation aiguë Causes pulmonaires
Pneumonies (bactéries, virus, champignons) Pneumocystoses (Pneumocystis jiroveci) Inhalations gastriques Noyades Inhalations toxiques Contusions pulmonaires Embolie graisseuse Ventilation mécanique Agression directe de l’épithélium alvéolaire

9 Causes du SDRA Causes extra-pulmonaires
Septis (choc septique prolongé+++) Etats de choc Traumatismes sévères Overdoses Transfusions multiples Circulation extra-corporelle Éclampsie Brulures graves Pathologie abdominale (pancréatite, occlusion…) Coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) Embolies amniotiques ou gazeuses Agression indirecte de l’endothélium vasculaire par des médiateurs inflam- matoires

10  Etiologies mixtes fréquentes:
MAIS…  Etiologies mixtes fréquentes: - Pathologie abdominale avec inhalation - Sepsis compliqué d’une PAVM* - Polytrauma et contusion pulmonaire  Pas de différences de mortalité  Aucune étude ne permet de modifier la prise en charge en fonction de l’origine du SDRA *Pneumonie acquise sous ventilation mécanique

11 Processus participant à la genèse du SDRA
Immunité innée = - première ligne de défense contre les agents pathogènes - mais rôle dans la pathogénèse du SDRA.  Des récepteurs reconnaissent de nombreux microbes et ligands endogènes comme la fibronectine et l’ac. Hyaluronique.

12 Processus participant à la genèse du SDRA
 Des gênes HLA de classe II et des protéines associées aux TLR4(Toll-like receptor 4) sont impliqués dans le démarrage de la réponse inflammatoire TLR4 Neutrophiles + ADN Facteurs de trans- cription pro- inflammatoires NFkB PI3Kinase TNFa IL1 lipopolysaccharides RLO Cytokines Facteurs de croissance Médiateurs vaso- actifs Molec. d’adhésion

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14 Endothélium capillaire Épithélium alvéolaire
Dans le poumon normal, deux fines barrières séparent les milieux intérieur et extérieur: Globule rouge Membranes basales capillaire O2 CO2 Endothélium capillaire Épithélium alvéolaire alvéole

15 Structure normale de l’alvéole et de la barrière alvéolo-capillaire

16 Chronologie du SDRA  A la phase précoce du SDRA (= phase exsudative
qui dure  6j), les lésions de l’endothélium et de l’épithélium pulmonaires  migration dans le parenchyme pulmonaire de polynucléaires neutrophyles (PN) issus de la circulation et production de cytokines  œdème interstitiel et alvéolaire riche en protéines. Les rapports V/Q sont altérés et favorisent l’hypoxémie.  Phase intermédiaire (= proliférative) entre le 4e et le 10e j  Phase de fibrose qui débute au 8e j environ

17 L’œdème pulmonaire de la compliance pulmonaire Inflammation par étirement alvéolaire Hypoxémie  du travail respiratoire Compression vasculaire pulmonaire défaillance respiratoire HTAP Insuffisance ventriculaire D (redoutable)

18 Défaillances extra-respiratoires
La rupture de l’épithélium alvéolaire Dissémination bactérienne Dissémination de l’inflammation Septis Défaillances extra-respiratoires graves

19 Rupture circulaire de la couche épithéliale
Costello et al. 1992 Rupture complète de la barrière alvéolo-capillaire

20  Altération du transport ionique et liquidien  gêne de la résorption de l’œdème
 Altération de la synthèse de surfactant  Altération des capacités de régénération épithéliale  fibrose

21 Altération des rapports VentilationAlvéolaire/Perfusion
au cours du SDRA Dans l’idéal, le rapport VA/Q doit être  1 mais, même chez le sujet normal, ce rapport varie en raison des différences régionales de distribution du flux sanguin et de l’hétérogénéité de la ventilation. Au cours du SDRA:  La ventilation est perturbée par un comblement alvéolaire hétérogène à prédominance postérieure alors que la perfusion est dominante dans cette zone (gradient gravitationnel).

22 Altération des rapports VentilationAlvéolaire/Perfusion
au cours du SDRA  La vasoconstriction pulmonaire hypoxique est altérée par la production de médiateurs vasomoteurs qui  encore les zones mal ventilées.  Comme les échanges de CO2 sont conditionnés par VA, l’ de l’espace mort  le besoin ventilatoire pour maintenir la capnie vers la normale

23 Atteintes cellulaires au cours du SDRA

24 Au cours du SDRA, le poids du poumon  d’environ 1 Kg/poumon

25  A la phase exsudative, les poumons sont œdémateux surtout au niveau de l’interstitium et des alvéoles. au niveau épithélial, les pneumocytes 1 sont gonflés avec fragmenta- tion membranaire et exposition de la mb basale à certains endroits au niveau endothélial capillaire: gonflement, vacuoles et nécrose dans certaines zones

26 Après 2 j, les poumons sont
lourds avec des zones hétérogènes et d’atélectasie. L’œdème est associé à des membranes hyalines consti- tuées de fibrine et de protéi- nes plasmatiques (albumine, IgG, fibrinogène) Dans les alvéoles, les espaces interstitiels et les capillaires, on trouve de nombreux PN et macropha- ges (signe d’inflammation)

27  Atteinte des P 1  de la capacité de réabsorption de l’œdème alvéolaire  Atteinte des P 2  De la production et du turn-over du surfactant Altération des propriétés du surfactant

28 La dénudation de la mb basale vasculaire et sa
disjonction  passage de protéines plasmatiques, de liquide et de cellules de l’intérieur des Vx vers l’interstitium puis l’alvéole. Sur la membrane basale mise à nue: agrégation de plaquettes  obstruction vasculaire. Diminution du nombre des capillaires alvéolaires.

29  La phase proliférative prédomine généralement après
une semaine d’évolution, en réaction à l’inflammation alvéolaire. On note: Migration de fibroblastes depuis l’interstitum exsudat - Prolifération des P2 Formation de tissu conjonctif immature et œdémateux

30 La phase fibrotique se manifeste par:
Une  de la compliance pulmonaire Des difficultés de sevrage ventilatoire Hypoxémie persistante  de l’espace mort Hypertension pulmonaire Au scan on retrouve un épaississement interstitiel diffus, qqfois des bulles ou des aspects en rayon de miel Le collagène de type III est progres- sivement remplacé par du collagène de type I, plus rigide  poumon + dur

31 Physiopathologie de l’endothélium pulmonaire
au cours du SDRA La surface de l’endothélium vasculaire pulmonaire est d’ 130 m2. Principales propriétés physiologiques: - activité antiagrégante et fluidifiante du sang - fonction de barrière - synthèse, métabolisme et captage de substances vaso-actives qui modulent le tonus vasculaire pulmonaire et systémique Ces fonctions sont stimulées par les processus pro-inflam- matoires comme l’endotoxine et les cytokines

32 Au cours du SDRA, l’endothélium activé:
 Exprime des molécules d’adhésion leucocytaires  Produit des cytokines  Induit des modifications de l’intégrité et du tonus vx  Devient pro-coagulant  Induit l’ des molécules HLA Si le processus inflammatoire est trop important, la structure de l’endothélium est altérée et le nombre de cellules endothéliales pulmonaires circulantes 

33 Endothélium pulmonaire et cytokines
Les C. endothéliales ont un rôle majeur au début du SDRA. Elles produisent avec les macrophages du TNFa et de l’IL1 qui favorisent l a thrombose et l’inflammation. Elles provoquent: - un phénotype prothrombique des C. endothéliales - la production de chimiokines, d’IL6 et d’IL1 - la production de dérivés de l’ac. arachidonique (thromboxane A2), de PAF et de NO - la production de molécules d’adhésion PAF: platelet-activating factor

34 Stress oxydatif au cours du SDRA
Dans le SDRA, il y a  de la production de radicaux libres de l’oxygène et de l’azote qui vont induire une per- oxydation des phospholipides membranaires:  afflux de neutrophiles ds le poumon  activation des voies de signalisation   de la [Ca2+] intra cellulaire Activation de nombreuses protéines de signalisation Afin de neutraliser les radicaux libres, l’organisme produit généralement des anti-oxydants mais au cours du SDRA, ils sont dépassés.

35 Migration des neutrophiles vers l’alvéole
Les PN migrent en grand nombre depuis le capillaire vers le parenchyme pulmonaire et participent à la réaction inflammatoire (aussi éosinophiles et macrophages). Les macrophages alvéolaires sécrètent des chémokines (surtout IL8) qui attirent les PN. Une fois que les cellules endothéliales sont activées par les cytokines (TNFa, IL1), elles expriment la P- et la E-sélectine La L-selectine est exprimée à la surface des PN Capillaire Endothélium pulmonaire Alvéole Lumière Macrophage alvéolaire TNFa IL1 Neutrophile Chemokines IL8++ LPS P-selectine L-selectine

36 L’adhésion des PN nécessite la présence d’intégrines exprimées sur
les PN qui interagissent avec des molécules d’adhésion, présentes à la surface des C. endothéliales (et  par le TNFa et l’IL1) Endothélium pulmonaire Alvéole Lumière Macrophage alvéolaire TNFa IL1 Neutrophile Chemokines IL8++ L-selectine ROS LPS capture adhésion migration roulement P-selectine La production de protéases et de ROS  lésions et mort cellulaire endothéliales. Les PN peuvent migrer dans l’alvéole. Les ROS favorisent cette migration. Les PN deviennent la population cellulaire dominante dans les alvéoles (jusqu’à 90% au cours du SDRA). Ils expriment des cytokines pro-inflammatoires et contribuent aux lésions.

37 Rôles de l’endothélium pulmonaire dans le SDRA
 La perméabilité vasculaire  dans le SDRA et participe à la formation de l’œdème pulmonaire. Elle est induite par la thrombine, le VEGF*, les ROS et quelques fois, le stress mécanique induit par la ventilation mécanique  En cas d’inflammation, l’endothélium lésé devient thrombogène: -  de l’agrégation plaquettaire -  des propriétés anticoagulantes de l’endothélium - en cas de SDRA, l’IL1, le TNFa, l’endotoxine et la thrombine activés,  la fibrinolyse (* Vascular endothelial growth factor)

38 L’œdème pulmonaire au cours du SDRA
Les mouvements de fluides à travers l’endothélium pulmonaires sont régis par la loi de Starling: Jv = K [(Pc – Pi) – s(pc – pi)] Jv : flux de liquide à travers la paroi capillaire K : coefficient de perméabilité à l’eau du capillaire Pc : pression hydrostatique capillaire Pi : pression hydrostatique interstitielle s : coefficient de réflexion oncotique pc : pression oncotique capillaire pi : pression oncotique interstitielle

39 L’œdème pulmonaire au cours du SDRA
 Dans le SDRA, il y a  de la perméabilité alvéolo-capillaire, à cause des lésions de l’endothélium et/ou de l’épithélium alvéolaire K augmente et s diminue  le gradient de pression oncotique (qui, normalement, s’oppose à la formation de l’œdème) n’intervient plus  l’ de la pression hydrostatique  une  du flux sortant liquidien  Dans le SDRA, les patients présentent une Pc élevée  La résorption de l’œdème pulmonaire alvéolaire fait intervenir un transport actif de Na, d’eau et de protéines par l’épithélium alvéolaire, surtout les pneumocytes II

40 Quand la [Na+]ic est basse, le sodium pénètre dans la cellule par des canaux (ENac et AQP) et l’eau suit par voie para-cellulaire et par les AQP. La pompe Na/K-ATPase et d’autres canaux permettent de maintenir l’équilibre ionique alvéole sang 3 Na+ 2 K+ H2O Na+ Cl- K+ (ENac) (AQP)

41 Au cours du SDRA, les transports d’ions et de liquide par
alvéole sang 3 Na+ 2 K+ H2O Na+ Cl- K+ (ENac) (AQP) Au cours du SDRA, les transports d’ions et de liquide par l’épithélium sont altérés. L’utilisation de b2-agonistes  la quantité et l’activité des pompes Na/K-ATPases et des ENac, améliorant ainsi la résorption de l’œdème. L’élimination des protéines alvéolaires dans le SDRA se fait surtout par diffusion paracellulaire passive à travers l’épithélium alvéolaire

42 La circulation pulmonaire au cours du SDRA
L’HTAP est quasi constante, par: Vasoconstriction pulmonaire hypoxique: si le territoire à bas VA/Q est étendu, il y a  de la pression artérielle pulmonaire  De nombreux médiateurs vasoactifs sont libérés pendant le SDRA, ils participent à l’HTAP mais aucun ne semble avoir un rôle prédominant à part l’endothéline 1 qui  au cours du SDRA

43 La circulation pulmonaire au cours du SDRA
 A la phase plus tardive du SDRA, on observe une prolifération intimale fibreuse et cellulaire au niveau des petites artères, des veines et des lymphatiques. Cette prolifération est le résultat de la réparation de l’endothélium et contribue à la  de la lumière vasculaire et à l’HTAP  Des thromboembolies sont présentes dans 95% des cas de SDRA.  L’HTAP contribue à l’altération de la fonction cardiaque D. Elle pourrait ainsi favoriser la défaillance multiviscérale, conséquence fatale du SDRA .  L’œdème pulmonaire contribue aussi à l’installation de l’HTAP

44 L’épithélium alvéolaire au cours du SDRA
 Au cours du SDRA, les lésions alvéolaires diffuses sont intervenir l’épithélium et cette atteinte épithéliale participe à la formation de l’œdème.  En contre partie, l’épithélium est le site de réabsorption de l’œdème et intervient dans la formation de la fibrose pulmonaire

45 L’épithélium alvéolaire au cours du SDRA
 De grandes quantités d’IL1-b sont retrouvées dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire au cours du SDRA. Il stimule la production de cytokines chemotactiques comme l’IL8, le MCP-1* et le MIP-1a**, participant à l’inflammation.  Au contraire, l’activité biologique du TNFa dans l’œdème pulmonaire ou le lavage alvéolaire est  dans le SDRA. L’IL10 est anti-inflammatoire. * Monochemotactic peptide, ** Macrophage inflammatory peptide-1a)

46 Anomalies du surfactant
Un des rôles principaux du surfactant est la  de la tension de surface alvéolaire. Au cours du SDRA, la dysfonction des pneumocytes II entraîne des altérations biophysiques et biochimiques du surfactant qui favorisent le collapsus alvéolaire et aggravent les échanges gazeux.  La tension de surface   Il y a modification de sa composition phospholipidique

47 Anomalies du surfactant
 Il y a  de sa composition en apoprotéines A et B  Il y a inhibition de l’activité du surfactant par les protéines plasmatiques présentes dans l’œdème et par les médiateurs inflammatoires (protéases et ROS) qui dégradent les protéines et les lipides du surfactant

48 Neutrophile apoptotique
Réparation épithéliale et fibrose La réparation alvéolaire vise à la restauration de la barrière alvéolo-capillaire et de sa fonction. Les pneumocytes II sont plus solides que les p. I et leur taux de renouvellement  après lésion pulmonaire. Ils se différencient ensuite en type I pour restaurer une architecture alvéolaire normale. Neutrophile Phagocytose de protéines Fibroblastes Collagène I et III Pneumocyte I Phagocytose de Neutrophile apoptotique Pneumocyte II Endocytose Diffusion

49 Neutrophile apoptotique
Réparation épithéliale et fibrose La réparation optimale nécessite une membrane basale intacte et une matrice collagène provisoire permettant l’adhésion et la migration des cellules sous la stimulation de facteurs de croissance (EGF1, TGFa2, HGF3, FGF4) et surtout le KGF5 qui induit la prolifération et la migration des cellules épithéliales alvéolaires. Neutrophile Phagocytose de protéines Fibroblastes Collagène I et III Pneumocyte I Phagocytose de Neutrophile apoptotique Pneumocyte II Endocytose Diffusion EGF1: epidermal growth factor; TGFa2: transforming growth factor alpha; HGF3: hepatocyte growth factor; FGF4: fibroblast growth factor; KGF5: keratinocyte growth factor;

50 Mécanismes de la réparation alvéolaire
L’épithélium est recolonisé à partir de la multiplication et de la différenciation des pneumocytes II en pneumocytes I. La réabsorption liquidienne suit un transport ionique actif à travers les pneumocytes II.  Les macrophages éliminent les neutrophiles apoptotiques et les protéines insolubles.  Le tissu conjonctif immature alvéolaire est éliminé ou peut évoluer vers la fibrose

51 Mécanismes de la fibrose pulmonaire
Les mécanismes responsables de la fibrose pulmonaire survenant chez certains patients et conditionnant la mortalité sont encore mal connus. Plusieurs médiateurs sont impliqués:  TGFb6 : joue un rôle dans la réparation alvéolaire en stimulant la fibrose pulmonaire.  TNFa7 : joue aussi un rôle dans la genèses de la fibrose pulmonaire en  la synthèse de collagène. TGFb6: transforming growth factor; TNFa7: tumor necrosis factor alpha; *

52  IL1b : induit une réaction inflammatoire vigoureuse et la production de PDGF8 et de TGFb qui stimulent la fibrose pulmonaire. Au contraire:  l’interféron g et la protéine 10 semblent inhiber l’accumulation de collagène et la prolifération de fibroblastes. * PDGF8: platelet derived growth factor

53 Lésions induites par la ventilation mécanique
La ventilation mécanique est indispensable dans le traitement du SDRA mais elle peut induire un œdème pulmonaire lésionnel.  Les lésions induites par la ventilation mécanique surviennent à plus basse pression que sur des poumons sains. Plus les lésions pulmonaires sont importantes avant la ventilation, plus celle-ci entrainera des lésions sévères. Plus les zones lésées (non ou mal ventilées) sont étendues, plus le nombre d’alvéoles qui reçoivent le volume courant est petit  il y a hyperinflation des alvéoles  lésions.

54 Lésions induites par la ventilation mécanique
 Le mécanisme de l’œdème induit par la ventilation est une  de la perméabilité alvéolo-capillaire qui peut être due à: - l’inactivation du surfactant - le recrutement de neutrophiles qui attirent les cytokines (présence de MIP-2 et d’IL8). - l’augmentation de la pression vasculaire hydrostatique.