Switch de TDF pour TAF  Etude GS-US-292-0109  Etude GS-US-311-1089.

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1 Switch de TDF pour TAF  Etude GS-US-292-0109  Etude GS-US-311-1089

2  Schéma étude  Critères de jugement –Principal : proportion de patients maintenant ARN VIH-1 95 % –Secondaires avec ajustements multiples : modification de la densité minérale osseuse du rachis et de la hanche F/TAF * + F/TDF placebo + 3 ème agent inchangé F/TDF + F/TAF * placebo + 3 ème agent inchangé GS-US-311-1089 Randomisation 1 : 1 Double aveugle VIH+ ≥ 18 ans Sous F/TDF + 3 ème agent ARN VIH 6 mois DFGe (Cockroft-Gault) > 50 ml/min n = 330 n = 333 S48 Etude GS-US-311-1089 : switch TDF pour TAF S96 Randomisation stratifiée sur le 3 ème agent (IP boosté ou autre) * F/TAF : 200/10 mg si IP boosté, 200/25 mg si autre Gallant J. Lancet HIV 2016, March 14, Epub ahead of print

3 F/TAF n = 333 F/TDF n = 330 Age médian, années4849 Femme14 %16 % Race : blanc / noir / autre73 % / 21 % / 6 %77 % / 20 % / 3 % CD4/mm 3, médiane663624 DFGe (Cockroft-Gault), ml/min, médiane99,4100,2 3ème agent : IP/r / autre DRV/r / ATV/r / LPV/r NVP/ RAL / DTG / autre 47 % / 53 % 25 % / 16 % / 5 % 22 % / 20 % / 8 % / 4 % 45 % / 55 % 25 % / 15 % / 5 % 20 % / 22 % / 7 % / 5 % Arrêt avant S48, n (%) Evénement indésirable Décision de l’investigateur Retrait de consentement Perdu de vue Non-observance Grossesse Violation protocole 21 (6 %) 7 1 10 1 0 21 (6 %) 3 1 10 1 2 0 4 Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients GS-US-311-1089 Etude GS-US-311-1089 : switch TDF pour TAF Gallant J. Lancet HIV 2016, March 14, Epub ahead of print

4 Résultats virologiques à S48 (ITT, snapshot) F/TAF + 3 ème agent (n = 333) F/TDF + 3 ème agent (n = 330) Différence (IC 95 %) = 1,3% (-2,5 à 5,1) 94,3 0,3 5,4 93 1,5 5,5 0 20 40 60 80 100 Succès ARN VIH < 50 c/ml Echec virologique Pas de donnée virologique % Données de résistance * CV confirmée ≥ 50 c/ml ou CV non confirmée > 400 c/ml lors de l’arrêt du traitement ou à la dernière visite GS-US-311-1089 Etude GS-US-311-1089 : switch TDF pour TAF Gallant J. Lancet HIV 2016, March 14, Epub ahead of print F/TAF (n = 333) F/TDF (n = 330) N testés pour résistance * 21 Emergence de résistance 1 (M184V isolée) 0

5 0 20 40 60 80 100 94 93 92 93 97 93 333330155151178179 Tous IP boosté 3 ème agent non boosté % n = ARN VIH-1 < 50 c/ml à S48 selon le 3 ème agent, %  Taux de succès virologique similaire entre les 2 bras de traitement selon les sous- groupes ‒ Âge ‒ Sexe ‒ Race ‒ Niveau d’observance  Augmentation moyenne CD4 à S48 ‒ + 20/mm 3 F/TAF ‒ + 21/mm 3 F/TDF Gallant J, CROI 2016, Abs. 29 ; Gallant J. Lancet HIV 2016, March 14, Epub ahead of print GS-US-311-1089 Etude GS-US-311-1089 : switch TDF pour TAF F/TDFF/TAF

6 Evénements indésirables, n (%) F/TAF n = 333 F/TDF n = 330 Evénement indésirable lié au traitement Conduisant à l’arrêt du traitement 9 % n = 2 (0,6 %) 12 % n = 3 (0,9 %) Evénement indésirable grave18 (5 %)14 (4 %) Evénement indésirable grave lié au traitement01 (< 1 %) Evénements indésirables les plus fréquents Infection des voies aériennes supérieures Diarrhée Céphalées Rhinopharyngite Toux Bronchite Lombalgie Arthralgie Asthénie Sinusite 9 % 9 % 8 % 8 % 6 % 6 % 6 % 6 % 5 % 4 % 14 % 10 % 4,5 % 6 % 5 % 5 % 5 % 3 % 4 % 7 % GS-US-311-1089 Etude GS-US-311-1089 : switch TDF pour TAF Gallant J. Lancet HIV 2016, March 14, Epub ahead of print

7 F/TAF (n = 333)F/TDF (n = 330) Interruption pour événements indésirables Insomnie + trouble de l’humeur Dysphagie Fibrillation auriculaire Diarrhée Œdème périphérique Overdose Lymphome Elévation de la créatinine Ténesme rectal Sensation anormale + céphalée 7 (2,1 %) 1 0 3 (0,9 %) 0 1 Anomalies biologiques grade 3-4 ≥ 2 % (aucune interruption de traitement) LDL Bilirubine totale CK Cholestérol total Gamma GT Glycosurie Hématurie ASAT Amylase 6 % 5 % 4 % 3 % 1 % 2 % 1 % 3 % 5 % 3 % 1 % 3 % 2 % 1 % 2 % Interruption pour événement indésirable et anomalies biologiques grade 3-4 Gallant J, CROI 2016, Abs. 29, Gallant J. Lancet HIV 2016, March 14, Epub ahead of print GS-US-311-1089 Etude GS-US-311-1089 : switch TDF pour TAF

8 Evolution moyenne de la DMO entre J0 et S48 (% et IC 95 %) p < 0,001 F/TAF30 % F/TDF14 % 17 % 9 % Hanche 1,14 -0,15 J0S24S48 p < 0,001 0 2 4 Augmentation de la DMO > 3 % à S48 p = 0,003 Rachis 1,53 - 0,21 J0S24S48 F/TAF F/TDF 0 2 4 p < 0,001 GS-US-311-1089 Etude GS-US-311-1089 : switch TDF pour TAF Gallant J. Lancet HIV 2016, March 14, Epub ahead of print

9  La distribution du statut osseux (normal, ostéopénie, ostéoporose) ajustée sur le statut à l’inclusion était significativement différente entre les 2 groupes à S48 –Au niveau de la hanche (p = 0,012) –Et du rachis (p = 0,037)  en raison d’un % plus élevé de patients dans le groupe F/TAF avec amélioration de la DMO (i.e. évolution de ostéopénie pour normale, de ostéoporose pour normale ou ostéopénie), et de manière concomitante, un % plus faible de patients dans le groupe F/TAF avec aggravation de la DMO (i.e. évolution de normale pour ostéopénie ou ostéoporose, ou d’ostéopénie pour ostéoporose) GS-US-311-1089 Modification du statut osseux à S48 Etude GS-US-311-1089 : switch TDF pour TAF 0 20 40 60 80 100 NormalOstéopénieOstéoporose 6,24,05,6 0,9 0,7 0,9 1,3 39,5 38,734,035,033,030,333,8 35,3 54,257,360,359,566,069,065,363,4 J0S48J0S48J0S48J0S48 F/TAF n = 321 F/TDF n = 320 F/TAF n = 321 F/TDF n = 317 RachisHanche % patients Gallant J. Lancet HIV 2016, March 14, Epub ahead of print

10 Tolérance rénale à S48  Modification médiane du DFGe : + 8,4 mg/dl sous F/TAF vs + 2,8 mg/dl sous F/TDF (p < 0,001)  Arrêt pour événement indésirable rénal : F/TAF = 0, F/TDF = 1 (élévation créatinine)  Pas de tubulopathie proximale ni de syndrome de Fanconi - 14,6 - 7,7 - 16,3 - 39,6 7,7 12,3 18,2 22 -50 -40 -30 -20 -10 0 20 30 P/CrAlb/CrRBP/Cr  2MG/Cr Cr : créatininurie Marqueurs urinaires (% de modification médiane) * p < 0,001 **** GS-US-311-1089 Etude GS-US-311-1089 : switch TDF pour TAF Gallant J. Lancet HIV 2016, March 14, Epub ahead of print F/TAF F/TDF

11 Valeur médiane des lipides à jeun(mg/dl) GS-US-311-1089 Etude GS-US-311-1089 : switch TDF pour TAF Gallant J. Lancet HIV 2016, March 14, Epub ahead of print F/TAFF/TDF S48 J0 Cholestérol totalLDL-cHDL-cTriglycérides p = 0,073 128 118 112 110 p = 0,02 51 49 50 49 p < 0,001 125 112 114 110 p < 0,001 201 187 183 182 0 50 100 150 200 250 Rapport TC : HDL-c p = 0,094 3,7 3,6 0 1 2 3 4

12  Conclusion –Dans cette étude randomisée en double aveugle, le switch des patients sous F/TDF + 3 ème agent avec charge virale indétectable pour F/TAF + maintien du 3 ème agent : est non-inférieur à S48 en terme de maintien de la suppression virologique (ARN VIH-1 < 50 c/ml) avec, dans les rares cas d’échec virologique, un risque faible d’émergence de résistance (1 cas de M184V sous F/TAF) est associé à une tolérance clinique et biologique similaire entraîne une amélioration des paramètres rénaux : augmentation du DFGe et diminution de la protéinurie apporte un bénéfice en terme de densité minérale osseuse : augmentation sous F/TAF avec différence significative de l’évolution à S48 vs F/TDF augmente les paramètres lipidiques, sans modification du rapport cholestérol total : HDL-cholestérol GS-US-311-1089 Etude GS-US-311-1089 : switch TDF pour TAF Gallant J. Lancet HIV 2016, March 14, Epub ahead of print