HEPATITE AUTO IMMUNE. Groupe de maladies hétérogènes, cause inconnue Caractérisées par: - Lésions hépatocytaires nécrotico inflammatoires - Présence Anticorps.

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1 HEPATITE AUTO IMMUNE

2 Groupe de maladies hétérogènes, cause inconnue Caractérisées par: - Lésions hépatocytaires nécrotico inflammatoires - Présence Anticorps particuliers - Grande sensibilité au traitement par corticoïdes

3 M ODE DE RÉVÉLATION Une autre maladie auto immune peut précéder / révéler une HAI 1) Asymptomatique, BH systématique 34% 2) Hépatite chronique 3) Hépatite aigue 40% 4) Hépatite fulminante … rare 5) Cirrhose 10% 6) Post transplantation Hep 7) Overlaps/F. Frontiéres 70%70%

4 É PIDÉMIOLOGIE Prévalence : 0,1 à 1,2 pour 100 000 personnes Prédominance féminine (4:1) 2 pics d’âge (10-30 ans et 40-50 ans) Association HLA DR3/4 (Europe du nord) Le type ‘sérologique’ 1 est le plus fréquent Primo, J., Merino, C., Fernandez, J., Moles, J.R., Llorca, P., Hinojosa, J. 2004. Incidence and prevalence of autoimmune hepatitis in the area of the Hospital de Sagunto (Spain). Gastroenterol. Hepatol. 27 (4), 239–243.

5 DIAGNOSTIC CLINIQUE Signes d'hépatite aiguë - Asthénie -Ictère - Arthralgies … Forme fulminante ou sub fulminante Signe de cirrhose, d'insuffisance hépato cellulaire Manns MP, Strassburg. Autoimmune hepatitis: clinical challenges. Gastroenterology 2001; 120 : 1502-17 Ben-Ari. Autoimmune hepatitis and its variant syndromes. Gut 2001; 49 : 589-94

6 DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE Cytolyse hépatique, intensité variable Possible Hyperbilirubinémie Augmentation des gammaglobulines sériques type IgG >1,5 N Présence d'auto anticorps à un taux significatif - Ac anti noyaux, Ac anti muscle lisse : HAI type 1 (>80%) - Ac anti LKM1 (anti microsomes), Ac anti LC (anti cytosol) : HAI type 2 (<10%) - Anti SLA: HAI « type » 3 (< 10%) HLA DR3 ou DR4

7 Des transaminases,bilirubine, IgG normales n’excluent pas le diagnostic Ac peuvent être initialement negatifs !! refaire bilan pdt le suivi. Forme séronégative = pas d’Ac HAI Type1 séronégative. International Autoimmune Hepatitis Group. Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929–938

8 C ARACTÉRISTIQUES HISTOLOGIQUES PBH recommandée : - faire le diagnostic - évaluer gravité des lésions - indication de traitement - rechercher hépatopathie sous jacente (ex overlap Sd) Pas de signes spécifiques

9 C ARACTÉRISTIQUES HISTOLOGIQUES Lésions des HAI Hépatite d'interface infiltrat lympho-plasmocytaire portal- périportal ou para-septal cas sévères : Nécrose en pont ( porto-portale ou portocentrale), formation des rosettes hépatocytaires régénération nodulaire prolifération des ductules biliaires

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11 M ANIFESTATIONS EXTRA HÉPATIQUES (15 À 50%) Fréquentes: thyroïdite, colite ulcéreuse, arthrite, syndrome sec Plus rares: Polyarthrite rhumatoïde, Lichen plan, diabète, PTI, vitiligo...

12 D IAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DES HAI ∗ Hépatite B (B- D) ∗ Hépatite C ∗ Stéatohépatite (NASH) ∗ Hépatites médicamenteuses ∗ Maladie de Wilson ∗ Hémochromatose ∗ Déficit en alpha- antitrypsine ∗ Alcoolisme chronique ∗ Cirrhose biliaire primitive* ∗ Cholangite sclérosante*… (*non exclusive) Hépatite A, Hépatite B, B-D, Hépatite C, Hépatite E EBV HSV CMV Médicaments si forme chronique Si forme aiguë

13 F ORMES MIXTES OU « OVERLAP SYNDROMES » Les éléments caractéristiques de 2 pathologies sont présents chez un même patient : CBP-HAI 7% HAI-CSP 6% Czaja (Ann Intern Med 1996) Chazouillères O Hepatology 1998;28:296-301 (*)Syndrome de chevauchement CBP-HAI Expérience Algéroise : Une série de 18 cas, Dr. Nani (AFEF/SAHGE ‘07)

14 A C A NTINUCLÉAIRES ET H ÉPATOPATHIES Hépatite chronique C Hépatite chronique B Hépatite aiguë B Hépatite auto- immune Cirrhose cryptogénétique Maladie alcoolique Maladie de Wilson Contrôle (sans maladie du foie) 15% 14% 0% 69% 36% 5% 25% 6% Clifford et al. Hepatology 1995 Grogorio et al. Clin Exp Immunol 1998

15 C AS DE L ' HÉPATITE C Cause la plus fréquente de positivité des anti- tissus – 10% AAN et les AML – 3 % pour les anti-LKM1 – 1 % pour les anti-M2 – 0,4 % pour les anti-LC1 – exceptionnellement pour les anti-actine présence isolée de ces auto-anticorps : pas de CI au trt antiviral

16 HAI DE TYPE 1 (80%) AAN, AML, spécificité anti actine Prédominance féminine Cirrhose d'emblée 25% cas Bonne réponse au traitement corticoïdes Prédisposition génétique: HLA A1, B8, DR3 et DR4

17 HAI DE TYPE 2 (5 À 20%) Ac anti LKM1 Enfant Manifestations extra hépatiques auto-immunes fréquentes Taux de concentration de gammaglobulines modéré Prédisposition génétique: HLA B14, DR3, DRB

18 HAI DE TYPE 3 (<5%) Ac anti SLA Adulte, prédominance féminine (20-40 ans) Cirrhose d'emblée 25% cas Bonne réponse au traitement par corticoïdes

19 C ARACTÉRISTIQUES DES 3 TYPES D 'HAI TYPE I II III AutoAc AAN, AML (anti-actine) ALKM1 (A-LC1) A-SLA / LP FEMME 70% 90% AGE adulte 2 – 14 ans 30- 50 ans M AI associée < 40% 40% 50% cirrhose 25% 50% 25% fréquence 80% 5-20% 5-10% AAN : Ac anti-nucléaires; AML : Ac anti-muscle lisse; ALKM1 : Ac anti-Liver & kidney microsomes

20 G UIDELINES AASLD 2002 ( BASÉES SUR IAIHG): CRITÈRES OU SCORE HAI+++ 1. La présence de critères d’HAI 2. Le diagnostic d’HAI est d’élimination 3. PBH est nécessaire

21 S CORE I NTERNATIONAL D 'HAI (1999) Alvarez et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report. J Hepatol 1999; 31 : 929-938

22 S CORE HAI SIMPLIFIÉ Autoantibodies ANA or SMA Antibodies to liver kidney microsome type 1 Antibodies to soluble liver antigen Absent autoantibodies +1:40 +1:80 +1:40 Positive +1 +2 0 Immunoglobulin level Immunoglobulin G+UNL +1.1 ULN Normal +1 +2 0 Histological Findings Morphological features of AIH Compatible Typical Incompatible +1 +2 00 Viral Disease Absence of viral hepatitis No viral markers Viral markers present +2 0 Score pré- traitement +=7 Dg certain Score pré- traitement 6 Dg probable Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al.Simplified diagnostic criteria for autoimmune hepatitis. HEPATOLOGY 2008;48:169-176.

23 D IAGNOSTIC DES HAI EN PRATIQUE Contexte auto immun Sexe féminin Pas d'autre cause Auto Ac à un taux significatif Gamma globuline ou Ig G >1,5 N Hépatite d'interface d'activité moyenne ou sévère Utilisation du score d'HAI

24 P RINCIPES DU T RAITEMENT ♦ La mise en rémission repose sur les corticoïdes ("traitement d'attaque« ) ♦ L'adjonction d'azathioprine permet de diminuer la dose de corticoïdes ♦ La prévention de la rechute ("traitement d'entretien") repose sur l'azathioprine (ou les corticoïdes à faibles doses

25 INDICATIONS DU TRAITEMENT ( RECOMMANDATIONS DE L ’AASLD) Transaminases ≥ 10 N Ou Transaminases ≥ 5 N et Gamma globulines ≥ 2 N Ou Nécrose en pont ou multilobulaire Symptômes (fatigue, arthralgies, ictère) Augmentation Transaminases et/ou Gamma globulines moindre que dans les critères absolus Hépatite d’interface absolues relatives

26 CRITÈRES DE RÉPONSE AU TRAITEMENT INITIAL ( RECOMMANDATIONS DE L ’AASLD ) DEFINITIONCRITERES RémissionAbsence de symptômes Bilirubine et gamma globulines N Transaminases < 2 N Histologie normale ou inflammation minime sans hépatite d’interface EchecAggravation clinique, biologique et histologique malgré une bonne observance Augmentation des transaminases ≥ 67 % Apparition d’un ictère, d’une ascite ou d’une encéphalopathie Rémission incomplèteAmélioration nulle ou partielle des éléments cliniques, biologiques et histologiques Rémission non atteinte après 3 ans de traitement

27 M ODALITÉS DE TRAITEMENT

28 T RAITEMENT INITIAL 2 possibilités CORTICOIDES en monothérapie : 1mg/kg/jr max 60 mg/jr CORTICOIDES/AZATHIOPRINE : prednisone 30mg/jr – azathioprine 50mg/jr A dose égale, l’efficacité des corticoïdes est considérablement renforcée par l’adjonction d’azathioprine

29 BUT : utiliser une dose moindre de corticoïdes et ainsi de limiter leurs effets secondaires Bithérapie : femmes ménopausées, avec ostéoporose ou ostéomalacie, ou présentant une obésité, un diabète ou une hypertension artérielle Monothérapie : cytopénie et les femmes qui désirent ou qui sont en cours de grossesse

30 B ITHÉRAPIE Baisse progressive mais rapide des corticoïdes dès que ALAT< 2N et Augmentation de azathioprine en parallèle jusqu’à la posologie de 2mg /kg/jr Puis, arrêt des corticoïdes ; poursuite de l’azathioprine pdt environ 2ans à cette dose : prevention de la rechute

31 HAI – R ÉPONSE AU T RAITEMENT 100 Tt 25 – Resistance 75- Rémission biologique arrêt 25 - Rémission prolongée 50 – Rechute Tt arrêt 12 - Rémission prolongée 38 – rechute et dépendance Czaja et al

32 F ACTEURS PRÉDICTIFS DE RECHUTE Gammaglobulines initiales plus élevées ? Mise en rémission plus rapide ? Durée du traitement ? Histologie sous traitement +++

33 H ISTOLOGIE ET R ISQUE DE R ECHUTE Histologie sous traitement ♦ Absence d’inflammation : 20% rechute ♦ Hépatite « portale » : 50% rechute ♦ Hépatite d’interface : 100% rechute N.B. 1) Amélioration histologique retardée de 3 à 12 mois par rapport à la rémission biologique 2) Hépatite d’interface présente chez 55% des patients avec ALAT et γglobulines Normales sous traitement Czaja et al. Gastroenterology 1981

34 PROTOCOLE D’ARRÊT DU TTT CHEZ LES PATIENTS EN RÉMISSION PROLONGÉE Tt d’entretien par azathioprine (2 mg/kg/jr) ou prednisone (5-15mg/jr) Tests hepatiques N depuis au moins 2 ans Absence d’activité histologique ↘ Azathioprine 25 mg/mois, ↘ prednisone 2.5 mg/3mois ALAT et γglobulines chaque mois Si ↗↗ ALAT : réintroduction des corticoïdes

35 CONDITIONS D’ARRÊT DU TTT Rémission biologique (ALAT<2N et γglobulines N) depuis au moins 2 ans Absence d’hépatite d’interface significative(PBH) Possibilité d’une surveillance clinique et biologiques stricte (mensuelle la première année)

36 P ROPOSITIONS DE TTT TT d’attaque : bitherapie : prednisone (25- 30mg/jr) et azathioprine (50mg/jr) Baisse progressive mais rapide des corticoides des que transa < N Augmentation de aza jusqu’à 2mg/kg/jr Arrêt des corticoïdes, poursuite aza à cette dose pdt au moins 2 ans PBH En fonction décision ou non d’arrêter le ttt O CHAZOUILLERES,D VALLA 2004

37 T RANSPLANTATION HÉPATIQUE La transplantation hépatique est actuellement indiquée en cas d’hépatite (sub) fulminante résistant à un traitement à fortes doses par corticoïdes ou en cas de cirrhose accompagnée de complications sévères 5% des indications de transplantation pour cirrhose Taux de survie:80% en moyenne à 2 ans Récidive : 40% des cas

38 PROPOSITIONS THÉRAPEUTIQUES EN CAS D’ÉCHEC OU DE RÉPONSE INCOMPLÈTE AU TRAITEMENT INITIAL SELON LES RECOMMANDATIONS DE L’AASLD Echec Prednisone 60 mg/j Ou Prednisone 30 mg/j et Azathioprine 150 mg/j pendant au moins un mois Puis Diminution mensuelle (10 mg et 50 mg respectivement) en cas d’amélioration jusqu’aux doses habituelles d’entretien Réponse incomplèteDiminution des posologies au niveau le plus bas permettant l’absence d’aggravation… Traitement au long cours

39 R ITUXIMAB ET HAI REFRACTAIRE Essai de phase I 10 à 20% des HAI sont resistantes au ttt prednisone et aza 5 malades avec HAI « pures » de sévérité moyenne, résistants(ou intolérants) à 6mois de ttt par predsnisone et aza Rituximab 1g à J1 et J15 AASLD 2008 - BURAK RESULTATS S12: normalisation ALT, AST, Bili,IgG Sevrage corticoides chez 3 malades 1 rechute corticosensible à S46 Pas d’effet indésirable notable

40 BUDESONIDE Budésonide et azathioprine Meilleur taux de remission à 6mois Moins d’effets secondaires Par rapport à prednisone et azathioprine AASLD 2008- MANNS