M.Binczak, E.Tournay, V.Billard, A.Rey, C.Jayr.

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1 M.Binczak, E.Tournay, V.Billard, A.Rey, C.Jayr.
Effet de l’analgésie péridurale, sur la survie après chirurgie abdominale majeure pour cancer. M.Binczak, E.Tournay, V.Billard, A.Rey, C.Jayr.

2 Présentation de l’article

3 Introduction

4 Rationnel Biologique:
Réponse inflammatoire à la douleur, à la chirurgie et dispersion des cellules tumorales. Effets stimulateurs des anésthésiques locaux sur les cellules Natural Killer. Effets pro-angiogénique et immunosuppresseurs des opioides. Shahar Bar-Yosef,, 2001, Attenuation of the Tumor-promoting Effect of Surgery by Spinal Blockade in Rats Ben-Ilayu , 1999, Int J. Cancer, Evidence that stress promote tumor by suppressing NK activity. Analgésie épidurale éviterait des réponses inflammatoires, qui serait favorable à la dispersion des cellules tumorales. Les anésthésiques locaux pourraient augmenter la réponse immunitaire NK diminué par le stress opératoire, et avoir des effets anti-angiogénique. Les opioides pourraient avoir un effet pro-angiogénique, et un effet immunosuppreseur. Guptar K., 2002, Cancer res, Morphine stimulate angiogenis by activating pro angiogenic and survival-promoting factor and promote breast cancer. Beilin B, 1996 Effects of Anesthesia based on large versus small dose on NK citotoxicity

5 Quelques études vont dans ce sens:
2006 Anesthesiology Exadactylos a des résultats qui lui suggère qu’une anésthésie paravertébrale pourrait réduire le risque de récurrence ou de métastase dans les années suivantes. 2008: Christopherson montre que l’ajout d’une anesthésie Epidurale est associé à une survie de 1,46 an chez des patients atteints d’un cancer du colon non métastatique, par contre pas de différence avec un colon métastatique. 2008 sur le cancer de la prostate diminution significative de la réaugmentation du PSA.

6 Méthodes :

7 Données : Provenant d’une étude randomisée en double aveugle monocentrique de l’IGR, à Villejuif, de 1993 qui comparait les complications post-opératoires de deux techniques d’analgésie péri-opératoire: bupivacaine épidurale + morphine vs morphine SC. L’analgésie péridurale augmente le confort du patient. Cependant ce type d’analgésie ne fait pas diminuer l’incidence post opératoire des complications pulmonaires, ne réduit pas la durée d’hospitaltlisation, mais prévient le risque d’hypotension systémique.

8 Protocole de l’étude de 1993:
Anésthésie: Prémédication: Lorazepam 2,5 mg Induction par etomidate + fentanyl Entretient par isoflurane, et N2O/O2 Myorelaxation par Vecuronium Groupe analgésie péridurale: en épidurale:T7-T11 bupi 0,125% 10ml/h + 0,25mg/h de morphine Groupe morphine sous cutanée: Cathéter de morphine SC mimant un cathéter péridurale délivrant 2,5mg/h de morphine des la fin de la chirurgie et du fentanyl pendant le temps opératoire.

9 Collecte des données et critères de jugements:
De façon rétrospective en 2009 : Date et cause des décès Dernière visite à l’hopital Récidive du cancer (local ou métastatique) Critères de jugement: Survie sans récidive. Mortalité toute cause confondue.

10 Résultats :

11 Caractéristiques: Des 153 patients de l’étude initiale, 21 sont exclus car il s’agissait de tumeurs bénignes.

12 Analyse : 69 patients dans le groupe épidurale 63 patients dans le groupe morphine sous cutanée. Aucune différence significative sur le plan oncologique entre les cancers (tumeur, TNM, resection) Perdus de vue: 2 à deux ans, et 7 à 5ans. 105 récurrences de cancer, 92% en sont décédés. De ces récurrences : 80% des décès, et 86% des récidives dans les 5ans

13 Effets de l’analgésie :
Aucune différence statistiquement significative Sur la survie sans récidive (fig2) : HR= 1,40[0,93;2,11] p=0,10 NS Sur la mortalité toute causes confondues (fig1): HR=1,32[0;89;2,32] p=0,16 En analyse uni ou multivarié

14 Quelques résultats intéressants:
Analyse à 5 ans: La survie sans récidive était de 45% [IC= 32-55%] dans le groupe analgésie épidurale contre 24% [ IC= 15-36%] NS La médiane de survie était de 3 ans dans le groupe analgésie péridurale contre 1,8 ans dans le groupe morphine sous cutanée. Prise en compte de l’effet du temps semble influencer les résultats de la chirurgie.

15 Conclusion :

16 Pas de bénéfice sur la mortalité toute cause confondue et sur la survie sans récidive. Mais … Une tendance à la supériorité.

17 Discussion autour de l’article

18 Force et Faiblesse :

19 Forces méthodologiques de l’article :
Extrait d’une étude qui randomisait des patients sur le type d’analgésie périopératoire. Peu de perdues de vue: 7 sur les 132 patients suivis. Contrairement aux autres études qui reprenaient rétrospectivement des données ou des études ou le patient n’était pas randomisé.

20 Faiblesse méthodologique de l’article :
Le manque de puissance : 179 patients auraient été nécessaire pour une puissance de 80% et un risque alpha de 5%, 240 pour une de 90% Le caractère monocentrique de l’étude Biais éventuel: Pas de stratification de la randomisation sur le stade tumorale, qui fait que dans le groupe épidurale 75% des gens sont opérés pour la tumeur primitive contre 52% dans le groupe morphine SC. (révélé par l’analyse multivarié). La durée du suivi: Bien que prise en compte semble être délètère sur 20 ans sachant que l’étude semble montrer des variations de la SSR en fonction du temps.

21 Validité externe : AUTRES ETUDES: RESULTATS ET LIMITES:
Schlagenhauff, 2001 Mélanome N=4129, survie globale, AL>AG, Survie globale. Exadaktylos, Anesthesiology, 2006 N=179 AG+APV>AG, sur absence de récidive à 3 ans Biki Anesthesiology, 2008 N= 225 AG+APD > AG + PCA, réaugmentation PSA à 10 ans Tsui, 2009, Canadian J Aanesth. N= 99 NS, sur réaugmentation PSA à 4,5 ans, sur base pro. Wuetrich, Anesthesiology, 2010 N= 261 AG+APD > AG + PCA, réaugmentation PSA 5, 10 y Ismail BJA 2010,K col curiethérapie N=266 RA vs AG, NS Forjet AA, 2011 N=1111, APD vs AG récidive bio à 36 mois, NS Lin BJA 2011, cancer ovaire N=143 APD > AG mortalité à 3ans Lai AA, 2012, hepatocarcinome RF N=176 APD>AG / récidive NS sur mortalité à 3ans Tabary & col, NEJM 2020 ? Cancer de la prostate pas mal étudié toute retrospective, sur gros effectif non significatif.

22 A prendre en compte, en 2013: L’évolution des techniques anésthésiques et chirugicales en 20 ans: Isolflurane et Fentanyl délaissé, retour de la Ketamine, AIVOC Modification des techniques chirugicales : coelioscopie, prise en compte du potentiel de dissémination Restriction des indications opératoires par rapport à 1993: Progrès et modification dans les chimiothérapies Modification du conditionement préopératoire Inada T,, 2004, Effect of Propofol and Isoflurane Anesthesia on the Immune response to Surgery Melamed R, AA 2003, Suppresion of natural killer cell activity and promotion of tumor metastasis by Ketamine but not by propofol Isoflurane : pouvoir immunosuppresseur avéré. Fentanyl pouvoir pro angiogénique et anti-inflammatoire avéré non démontré pour le suffentany De plus en plus d’anésthésie au diprivan ayant un role pro-immun.

23 Qu’en pense-t-on au MAPAR en 2013?
ALR et cancer : Qu’en pense-t-on au MAPAR en 2013?

24 Etudes de faibles niveaux de preuves:
Certitudes expérimentales en faveur de l’analgésie péridurale dans la chirurgie carcinologique. Etudes de faibles niveaux de preuves: Rétrospective le plus souvent. Manque de puissance Spécificité de la chirugie colique qui semble, elle au contraire n’être pas du tout influencé par l’APD - exception de la cohorte de Cummings, Anesthesiology, 2012 Pour le colon : 6 études, toute retrospective, certaine avec base prospective, étude de Cumings, paru dans Anesthiology en 2012, purement retrospective, cancer colo-rectal non métastatique et analysant la récurrence à 5 ans montrait une différence statistiquement significative APD > AG

25 Leur conclusion : Les études manquent de puissance, et sont trop biaisés pour apporter un argument solide en faveur de l’ALR dans la chirurgie carcinologique, pour la prévention des récidives. Les études cliniques semblent aller en faveur des études expérimentales, nécessité de confirmation sur des études prospectives, de fortes puissances. Possibilité intéressante et prometteuse !