1 – Les études randomisées décisionnelles récentes 2 – La protéine C activée 3 – Quelques perspectives Jean-François TIMSIT Réanimation médicale INSERM.

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1 1 – Les études randomisées décisionnelles récentes 2 – La protéine C activée 3 – Quelques perspectives Jean-François TIMSIT Réanimation médicale INSERM U578 CHU Grenoble Immunomodulation et sepsis Réalpes - Grenoble– 9 mars 2006

2 E5 murine monoclonal antibodies against Gram negative sepsis Angus et al – JAMA 2000;283:1723 overall

3 Anti-TNF…n’y a-t-il vraiment rien? (MONARC trial (4% de reduction de mortalité si IL6>1000 nG/ml… Panacek et al – Crit Care Med 2004; 32:217 ) Grass et al – Crit Care Med 2004; 32:2343 (editorial)

4 PN Endothélium TM Endothélium TM Cytokines Troubles de l’hémostase en phase avancée du sepsis Fibrine ThrombinePlaquettes Xa tPA APC PN P-s Elastase Cytokines TF ATIII TFPI Cytokines LPS TF MM XII *** Fibrinolyse Anticoagulation Antifibrinolyse Coagulation TF Thrombi TM PN **** *** APC TFPI ATIII tPA PAI-1 Fibrine Thrombi Thrombine

5 Population globale:2314 adultes: Sepsis sévères 30000 UI ATIII sur 4 jours Efficace sur le sous – groupe sans héparine (risque accru de saignement (24 vs 13.5% si Hep+ATIII) P=0.94 P=0.03 Warren et al – JAMA 2001; 286: 1869

6 TFPI in severe sepsis Abraham E et al- JAMA 2003; 238-47 247 hospitals 17 countries Analyse intermédiaire: n=722 PB:38.9% vs TFPI 29.1% P=0.006!!!!

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8 Etude F1K-MC-EVAD: Mortalité en fonction du nombre de défaillances d’organe avant le début de la perfusion

9 0$/QALY100.000$/QALY Statines PAC Drotrecogin alfa Airbags Defibrillateurs implantables Thrombolyse Réanimation cardio pulmonaire From: Crit Care Med 2003; Vol.31 (1) Cost effectiveness comparés 20.000 $ 30.000 $ 50.000 $ 40.000 $ 50.000 $ 100.000 $ 400.000 $

10 Prowess 1690 pts/ 11 pays/ 164 sites!!!! Uniquement 6.1% de réduction de DC Arrêt sur une analyse intermédiaire A peine quelques % des sepsis sévères admis… Grande variabilité du reste de la prise en charge….non contrôlée… Cette étude est-t-elle généralisable…..?

11 Prowess – a learning curve? Macias et al – Crit care med 2004;32:2385 AlbuminSaline

12 « CONCLUSIONS: A learning curve appeared to be present within the PROWESS trial … efficacy improved with increasing site experience... Investigational sites may need to require a minimum level of protocol-specific experience to appropriately implement a given trial. …This experience should be an important consideration in designing trials and analysis plans. … » Macias et al – Crit care med 2004;32:2385

13 Evènements hémorragiques Bernard, G. R. et. al. N Engl J Med 2001;344:699-709 Hémorragies graves

14 Abraham E et al – N Eng J Med 2005;353:1332

15 Xigris TM et pédiatrie http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/medeff/xigris_hpc-cps_e.pdfhttp://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/medeff/xigris_hpc-cps_e.pdf, Accès le 28 février 2006

16 Au nom du petit p…. Combien faut t-il de décès qui change de bras pour que l’essai Prowess ne soit plus significatif…????? PlaceboXigris total840850 DC259 (30.8%) 210 (24.7%) P=0.005 PlaceboXigris total840850 DC251 (29.9%) 218 (25.6%) P=0.06

17 Proteine C activée en pratique Contre-indications Mise en garde Voie dédiée, stabilité 14 heures/ débit continu

18 Bichat- Dec 2002- Dec 2003: HORAIRES DE PRISE EN CHARGE 20 patients – infect.communautaires=19 1ère plainte / Hosp4.3 jrs Hosp / Réa3.9 h Hosp / ATB5.1 h Hosp / 1ère DO< = Ho : 85 % (17/20) Hosp / 2e DO< =Ho : 50 % < =H8 : 85 % 1ère DO / HSHC13.4 h 1ère DO / PCa28.7 h (dans PROWESS = 17,5h) heure des DO : survenue vs. diagnostic Regnier B, Communication personnelle Traitement pré hospitalier?

19 Analogue semi-synthétique du lipide A  TNF, Effet dose

20 Effective dosing of E5564 in rats depends on the timing of treatment and the route of E. coli infection Solomon SB et al – J Infect Dis 2006; 193:634-644 1550 rats!! - Contamination intra-vasculaire ou Intra-bronchique et intra-péritonéale - courbe dose-effet dans les infections intra- vasculaires - Effet persistant en post-traitement (H+1) - Courbe dose-effet inverse! en extra- vasculaire

21 Phase II Eritoran (E5564) study N=162DC 28 jours Placebo50.9% Low dose37.9% High dose33.3% RRR 17.6%, p=0.07 In press…

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23 E coli intraperitoneally

24 20 volontaires sains Administration simultanée d’une emulsion de Phospho-lipides ou de l’intralipide dilué (1:64) J infect Dis 2005; 191:1515

25 Phase II: GR 270773 (GSK) Perfusion de 3 jours Sepsis severe documenté à gram négatif 3 groupes Pb, dose faible, dose forte 1890 malades prévus …en cours

26 L’utilisation des statines chez les patients à risque cardiovasculaire diminue le risque de sepsis et de sepsis sévère Hackam DG et al - Lancet 2006; 367:413-418 141487 patients > 65 ans avec coronaropathie ou arterite ou post AVC ischemique (CIM 9) avec > 3 mois de survie 46662 statines +, 69168 statines – Appariement sur un score de risque de recevoir une statine (34584 + (551 hosp pour sepsis) / 34584 – (667 hosp pour sepsis)) Admission pour sepsis: 71·2 vs 88·0 par 10 000 personne-année; p=0·0003

27 Statines: données épidémiologiques Almog et al - Circulation 2004; 110: 880 Sur 361 bactériémies analysées prospectivement –82 (22%) statines + –2.4% vs 19% sepsis sévère ; p<0.0001 –3.7% vs 12.2% Admission en réanimation; p=0.025 –3.7% vs 8.6% DC à J28; NS…

28 Analyse rétrospective, 438 épisodes de bactériémies Les résultats persistent après ajustement sur les autres facteurs de risque de mortalité…

29 HMG-CoA reductase inhibitor (Simvastatin) improves survival in a murine model of sepsis Merx et al – Circulation 2004; 109:2560 Préservation de la contractilité myocardique et de la réponse à la dobutamine Préservation de l’activité de la NOs endotheliale Diminution de l’adhésion des monocytes à l’endothélium induit par le sepsis Pré-traitement simvastatin Ligature caecale + perforation

30 Perspectives / conclusion Amélioration de la survie en 20 ans Précocité du traitement étiologique et symptomatique +++ Quelques médicaments prometteurs Avancée +++ sur la génétique du choc septique (humain et bactérien) –Meilleure sélection des populations à risque (prévention) –Meilleures sélection des anti-médiateurs potentiellement efficaces (traitement à la carte….)