Modèles mathématiques d’angiogenèse

Présentation au sujet: "Modèles mathématiques d’angiogenèse"— Transcription de la présentation:

1 Modèles mathématiques d’angiogenèse
Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier

2 I. Les mécanismes biologiques de l’angiogenèse
* *: Reproductive and cardiovascular disease research group

3 La balance angiogénique
I. Les Mécanismes biologiques de l’angiogenèse La balance angiogénique D. Hanahan, J. Folkman: « Patterns and emerging mecanims of the angiogenic switch during tumourigenesis »

4 I. Les Mécanismes biologiques de l’angiogenèse
 VEGF Ang-2 Endostatine Angiostatine Pro-angiogéniques Anti-angiogéniques Facteurs de maturation  Ang-2 TSP-1 PDGF Ang-1 Vaisseau principal A.R.A. Anderson, M.A.J. Chaplain: « Continuous and discrete model of tumor-induced angiogenesis »

5 II. Les modèles mathématiques dans la littérature
Pourquoi utiliser des Equations aux Dérivées Partielles? (EDPs) Quel système d’EDPs utilise-t-on? Etude des solutions? Les modèles numériques et les simulations Pourquoi un nouveau modèle?

6 II. Les modèles mathématiques
Un premier modèle n: densité des cellules endothéliales, C: chemoattractant Conditions initiales Conditions aux bords

7 II. Les modèles mathématiques
Un modèle avec haptotaxis Trois phénomènes: Diffusion aléatoire La chemotaxis: présence de chemoattractant (c) L’haptotaxis: présence de fibronectine (f)

8 II. Les modèles mathématiques
Les modèles numériques et les simulations Les travaux de A.R.A Anderson et M.A.J Chaplain En tenant compte du phénomène d’haptotaxis En excluant le phénomène d’haptotaxis

9 II. Les modèles mathématiques
Les modèles numériques et les simulations Extensions et améliorations du modèle Modèle discret basé sur une marche aléatoire renforcée Modélisation de l’écoulement d’un flux à travers le réseau de capillaires Modèle discret où chaque cellule peut se mouvoir indépendamment d’une grille Modèle intégrant l’action des angiopoiétines dans la maturation des vaisseaux

10 III. Un modèle … un peu plus complet
Structure générale Le modèle discursif Le système d’équations aux dérivées partielles Les résultats de simulation

11 Cellules endothéliales
III. Modèle Structure générale Tumeur Stress oxydatif Hypoxie Cellules endothéliales Fibroblastes Angiogenèse O2 MVD Entrée Sortie Marqueur

12 III. Modèle Le modèle discursif MVD: densité locale en micro-vaisseaux
Densité locale de cellules endothéliales Pericytes (membrane basale) Cellules musculaires lisses Migration Prolifération Ang1 ~ Tie2R Apoptose Contact cellule-cellule VEGF ~ Flt-1 Ang2 ~ Tie2R Recrutement de fibroblastes VEGF ~ Flk-1 Angiostatine Thrombospondine-1 Endostatine PDGF~PDGFβ

13 III. Modèle Les équations aux dérivées partielles Les variables
Les cellules endothéliales: Les fibroblastes: Les concentrations des différentes substances:

14 III. Modèle Les équations aux dérivées partielles
La prolifération des cellules endothéliales

15 III. Modèle Les équations aux dérivées partielles
La migration des cellules endothéliales

16 III. Modèle Les équations aux dérivées partielles
Prolifération et migration des fibroblastes

17 III. Notre modèle Les équations aux dérivées partielles
Concentration des différentes substances

18 Concentration en Ang-2x100 (μM) Concentration en VEGF (μM)
III. Modèle Les équations aux dérivées partielles Les conditions initiales Tumeur Cellules endothéliales Vaisseau sanguin Concentration en Ang-2x100 (μM) Les conditions aux limites Concentration en VEGF (μM) sur sur sur

19 III. Modèle Les résultats de simulation
Évolution de la densité de cellules au cours du temps Dans un milieu homogène Dans un milieu hétérogène Temps (heures) Temps (heures)

20 III. Modèle Les résultats de simulation
Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. Dans un milieu homogène Dans un milieu hétérogène (heures) (MVD) (densité moyenne)

21 III. Modèle Les résultats de simulation Intervention de l’angiostatine
Avec angiostatine Sans angiostatine Temps (heures) 260

22 III. Modèle Les résultats de simulation
Évolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. Sans angiostatine Avec angiostatine (MVD) (MVD) (heures) (heures) (densité moyenne) (densité moyenne) (heures) (heures)

23 III. Modèle Les résultats de simulation Intervention de l’endostatine:
Sans endostatine Avec endostatine Temps (heures) 260

24 III. Notre modèle Les résultats de simulation
Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. Sans endostatine Avec endostatine (MVD) (MVD) (heures) (heures) (densité moyenne) (densité moyenne) (heures) (heures)

25 III. Notre modèle Les résultats de simulation
Intervention couplée de l’endostatine et l’angiopoiétine-2: Sans endostatine ni angiopoiétine-2 Avec endostatine et angiopoiétine-2 Temps (heures) 260

26 III. Modèle Les résultats de simulation
Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. Sans endostatine ni angiopoiétine-2 Avec endostatine et angiopoiétine-2 (MVD) (MVD) (heures) (heures) (densité moyenne) (densité moyenne) (heures) (heures)

27 Hypothèses simplificatrices
IV. Conclusion Domaine Hypothèses simplificatrices Chimioattractant VEGF Anti-angiogénique Endos,angio,TSP1 Facteurs internes Gènes mutés? Facteurs externes Hypoxie, SO Interaction avec la matrice extra-cellulaire Phénomène d’haptotaxis non pris en compte Conditions initiales Tumeur homogène, circulaire, et statique Source ponctuelle de cellules endothéliales à intervalles réguliers Conditions aux limites Conditions de Neumann

28 Possibilités d’extensions et d’améliorations:
IV. Conclusion Intérêts du modèle: Etat hypoxique altéré au cours du temps Interaction ligand-récepteur Possibilités d’extensions et d’améliorations: Discrétisation du modèle Coupler avec le modèle de croissance tumorale Prendre en compte le protocole thérapeutiques Évaluation des hypothèses simplificatrices