Quand commencer le traitement ARV au cours de la cryptococcose

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1 Quand commencer le traitement ARV au cours de la cryptococcose
Serge Paul Eholié

2 Délai d’initiation du traitement ARV
Précoce > 2 S Différé > 4 S Réf Afrique du Sud  2-4 S McCarthy K Southern African J HIV Med 2007 France 8 S Rapport Yéni 2010 OMS Ampho + 5FC ou FCZ 4-6 S FCZ Guidelines 2011 USA 2-10 S Perfect JR CID 2012

3 Début ARV précoce

4 Début ARV précoce Deux-quatre semaines

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6 Pourquoi débuter tôt? * Immunodépression avancée CD4 bas * Réduire la morbidité sévère: - Affections classant SIDA - Maladies bactérienne invasives * Réduire la mortalité précoce

7 Patients Starting ART at Higher CD4+ Cell Counts Overall, but Disparities Remain
CD4+ cell count at start of ART (cells/mm3), 2009[1] 246 262 307 118 252 137 234 140 185 Low income 89 Middle income 225 200 High income 150 286 In San Francisco study, overall trends of starting ART at higher CD4+ counts, but pts initiating ART at CD4+ counts > 350 cells/mm3 significantly more likely to be white, older, MSM, nonpoor, and diagnosed by private provider[2] 1. Mugglin C, et al. CROI Abstract Truong HH, et al. CROI Abstract 139.

8 CD4 au cours de la cryptococcose neuro-méningée
Etudes/pays Médiane CD4 Côte d’Ivoire (n=57), Eholié S, Bull Soc Path Exot 1997 41/mm3 Sénégal (n=34), Soumaré M, Méd Trop 2005 12 CD4/mm3 France (n=177), Dromer F, Plos Med 2007 45 CD4/mm3 Afrique du Sud (n=54), Bicanic T, CID 2007 49 CD4/mm3 Malawi (n=41), Nussbaum JC, CID 2012 21 CD4/mm3 Zimbabwé (n=54) , Makadzange A, CID 2010 37 cells/mm3 Côte d’Ivoire (n=80), Aoussi E, Med Mal Inf 2012

9 Pourquoi débuter tôt? * Immunodépression avancée CD4 bas * Réduire la morbidité sévère: - Affections classant SIDA - Maladies bactérienne invasives * Réduire la mortalité

10 N=141 Précoce (médiane= 12j) Cryptococcose N= 13 (9%) N=141
Différé (médiane = 45 j) Cryptococcose N= 22 (16%) Zolopa AR, Plos One 2009

11 Décès/SIDA, N= 20/147 (14.2%) Décès/SIDA, N= 34/147 (24.1%)
Zolopa AR. Plos One 2009

12 Zolopa AR. Plos One 2009

13 IRIS, N= 8/147 (5.7%) IRIS, N= 12/147 (8.5%)
Zolopa AR. Plos One 2009

14 IRIS: 13/101 (12.9%) IRIS:11/65 (17%) Sungkanuparph S, CID 2009
Bicanic T, JAIDS 2009

15 IRIS: 13/101 (12.9%) IRIS:11/65 (17%) Sungkanuparph S, CID 2009
Bicanic T, JAIDS 2009

16 Succès: début précoce (bon départ), efficacité (rapidité), traitement surveillé (course controlée)

17 Début ARV différé Quatre-huit semaines

18 Ne pas démarrer trop vite
Attention aux faux départ: explosivité, insuffisance de contrôle, hyperrapidité

19 Pourquoi différer le traitement ARV?
* Réduire l’incidence de l’IRIS * Réduire la mortalité précoce

20 Source du tableau: Muller M, Lacet Infect Dis 2012
19.5% 19.5% 19.5% 19.5% Mateen NJ, Nath A, AIDS 2012 Source du tableau: Muller M, Lacet Infect Dis 2012

21 Facteurs de risque d’IRIS
* Formes sévères de CNM y compris fongémie; * CD4 bas < 50 cells/mL; * Antigénémie cryptococcique élevée (LCR) * Cryptococcose révélant une infection à VIH; * Absence de traitement ARV préalable; * Début précoce ARV; * Augmentation rapide des CD4; * Chute rapide de la charge virale VIH; Lortholary A, AIDS 2005 Sungkanuparph S, CID 2009

22 Formes méningo-encéphalitiques au cours de la CNM
Etudes/pays % Encéphalites Côte d’Ivoire (n=57), Eholié S, Bull Soc Path Exot, 1997 80% Sénégal (n=34), Soumaré M, Méd Trop 2005 60% Ouganda (n= 60),Longley N, CID 2009 47% Malawi (n=41), Nussbaum JC, CID 2010 (n=41) 39% Zimbabwé (n=54),Makadzandge A , CID 2010 20% Côte d’Ivoire (n=80) , Aoussi E, Med Mal Inf 2012 75%

23 Facteurs de risque d’IRIS
* Formes sévères de CNM y compris fongémie; * CD4 bas < 50 cells/mL; * Antigénémie cryptococcique élevée (LCR) * Cryptococcose révélant une infection à VIH; * Absence de traitement ARV préalable; * Début précoce ARV; * Augmentation rapide des CD4; * Chute rapide de la charge virale VIH; Lortholary A, AIDS 2005 Sungkanuparph S, CID 2009

24 CD4 au cours de la cryptococcose neuro-méningée
Etudes/pays Médiane CD4 Côte d’Ivoire (n=57), Eholié S, Bull Soc Path Exot 1997 41/mm3 Sénégal (n=34), Soumaré M, Méd Trop 2005 12 CD4/mm3 France (n=177), Dromer F, Plos Med 2007 45 CD4/mm3 Afrique du Sud (n=54), Bicanic T, CID 2007 49 CD4/mm3 Malawi (n=41), Nussbaum JC, CID 2012 21 CD4/mm3 Zimbabwé (n=54) , Makadzange A, CID 2010 37 cells/mm3 Côte d’Ivoire (n=80), Aoussi E, Med Mal Inf 2012

25 Facteurs de risque d’IRIS
* Formes sévères de CNM y compris fongémie; * CD4 bas < 50 cells/mL; * Antigénémie cryptococcique élevée (LCR) * Cryptococcose révélant une infection à VIH; * Absence de traitement ARV préalable; * Début précoce ARV; * Augmentation rapide des CD4; * Chute rapide de la charge virale VIH; Lortholary A, AIDS 2005 Sungkanuparph S, CID 2009

26 Pourquoi différer le traitement ARV?
* Réduire l’incidence de l’IRIS * Réduire la mortalité précoce

27 ARV (d4T + 3TC + NVP) > 10 sem
ARV (d4T + 3TC + NVP) ≤ 72 h FCZ 800 mg pdt 10 sem N=26 ARV (d4T + 3TC + NVP) > 10 sem Makadzange AT, CID 2010

28 12 D7 (54%) 23 D7 (88%) Makadzange AT, CID 2010

29 Survie médiane 12 D7 (54%) 637 jours 23 D7 (88%) Survie médiane
Makadzange AT, CID 2010

30 IRIS?? Survie médiane 12 D7 (54%) 637 jours 23 D7 (88%) Survie médiane
Makadzange AT, CID 2010

31 Lorsque le traitement antifongique est suboptimal, différer le traitement ARV jusqu’au contrôle de la CNM (10 S) Makadzange AT, CID 2010

32 Grant AP, CID 2010 Bicanic T, CID 2010 * Taille de l’échantillon; * Absence de mesures de la pression intracranienne (Pas d’information/pratique sur la PL de décharge) * Absence de cytologie du LCR (globules blancs +++); * Peu d’évidence que les décès soient dus à des IRIS * Mortalité élevée « probablement liée » à la sévérité de la CNM et non au traitement ARV; * Traitement antifongique suboptimal; * Début ARV trop précoce (<3j);

33 Essai Afrique du Sud/Ouganda
Design : Essai randomisé de TAR précoce vs TAR retardé Schéma Thérapeutique : TAR précoce (INN+EFV 600 mg) à 7-11 jours chez les patients atteints de CNM traité par Ampho B 0,7-1mg/kg/j et 800 FCZ vs TAR retardé à 5 semaines et plus chez les patients atteints de CNM traités par FCZ à dose plus faible avec arrêt de l’Ampho B Critères de jugement : taux de mortalité comparé dans les deux bras Nombre de patients : 87 patients en TAR précoce vs 87 patients en TAR retardé Date début essai: Novembre 2011 Arrêt prématuré : Avril 2012

34 Essai Afrique du Sud/Ouganda Raisons d’arrêt
Patients en TAR précoce étaient 1,7 fois plus à risque de décès que ceux avec TAR retardé; Mortalité à 6 mois : 42,5%(37patients) dans le groupe traitement précoce vs 27,6%(24 patients)dans le groupe traitement retardé avec IC 95% [ 1,03 -2,37]; Facteurs : A l’initiation du TAR - Etat mental altéré - Score de Glasgow en dessous de 15 - Pas de réactions inflammatoires fortes au LCR

35 Essai Afrique du Sud/Ouganda Raisons d’arrêt
Patients en TAR précoce étaient 1,7 fois plus à risque de décès que ceux avec TAR rétardé Mortalité à 6 mois : 42,5%(37patients) dans le groupe traitement précoce vs 27,6%(24 patients)dans le groupe traitement retardé avec IC 95% [ 1,03 -2,37] Facteurs : A l’initiation du TAR - Etat mental altéré - Score de Glasgow en dessous de 15 - Pas de réactions inflammatoires fortes au LCR

36 Recommandations de D Boulware.
Débuter le traitement antirétroviral entre 3-4 semaines «quand on est convaincu » que le LCR est stérile ARV à débuter à 6 semaines et plus chez les patients qui n’ont pas de fortes réactions inflammatoires au LCR et ceux chez qui il y a une persistance des troubles de la conscience ( les deux ayant plus de mal à stériliser leur LCR) Importance de s’assurer que la culture du LCR est stérile avant de réduire la dose de fluconazole

37 Lorsque le traitement antifongique est suboptimal, différer le traitement ARV jusqu’au contrôle de la CNM (10 S) Makadzange AT, CID 2010

38 Conséquence, échec par/avec réaction incontrôlée

39 SUGGESTIONS

40 Début ARV précoce 2-4 S - Méningites, sans troubles neurologiques; - Traitement antifongique optimal: bithérapie ampho + 5FC ou FCZ - Pression intracranienne < 200 mm H2O; - CD4 < 100 cell/mL - Possibilité d’évaluation de la charge fongique dans le LCR; - Antigénémie cryptococcique < 1/4000

41 Début différé 4-8 S - Méningo-encéphallites; - Traitement antifongique suboptimal « recommandé »: FCZ forte dose - Pression intracranienne ≥ 200 mm H2O; - Impossibilité d‘apprécier la clairance fongique; - CD4 ≥ 100 cells/mL; - Antigénémie cryptococcique ≥ 1/4000

42 Perspectives Projet ANRS 12257
Evaluation de l’efficacité et de la tolérance d’un traitement d’attaque par fluconazole à fortes doses associé à la flucytosine dans le traitement de la cryptococcose méningée chez les patients infectés par le VIH au Burundi (n=60) Traitement d’attaque par fluconazole 1600 mg/jour + flucytosine 100mg/kg/j par voie orale pendant 2 semaines, relayé par un traitement de consolidation par fluconazole 800 mg/j pendant 8 semaines PL évacuatrices quotidiennes en cas d’HIC intracrânienne > 25 cm d’eau, de 20 à 30 millilitres, jusqu’à obtenir une pression ≤ 20 cm d’eau deux jours de suite introduction du traitement antirétroviral à J14. Résultats attendus, réduction de 30% de la mortalité

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44 Arrestation d’Al Capone (USA)

45 Remerciements Xavier Anglaret Emmanuel Bissagnéné David Boulware
Amélie Chabrol Philippa Easterbrook Frédéric Elloh Pierre-Marie Girard Didier Laureillard