Monothérapies d’IP boosté Résultats des principaux essais

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1 Monothérapies d’IP boosté Résultats des principaux essais
Dr Jade GHOSN Service de Médecine Interne & Maladies Infectieuses CHU Bicêtre

2 Monothérapie d’IP/r en maintenance chez des patients pré-traités en succès virologique

3 Traitement de maintenance par IDV/r en monothérapie
Étude pilote chez 12 patients ayant une charge virale < 50 copies sous IDV/r + 2 INTI et n’ayant pas présenté d’échec virologique documenté Dose IDV adaptée pour obtenir une Cmin entre 500 et 2000 ng/ml (400 bid: 1; 600 bid: 4; 800 bid: 7) Critère de jugement principal = Échec 1 CV > 400 cp/ml ou 3 CV successives supérieures à 200 cp/ml 4 patients ont développé une néphrotoxicité Maintien de l’indétectabilité (50 cps ) à S48 Pas de modification sur DEXA à S48 Kahlert et al AIDS 2004

4 Essai ACTG 5201 : Traitement de maintenance par ATV/r en monothérapie
Étude pilote prospective ouverte non randomisée Critères d’inclusion Patient en 1ère ligne thérapeutique (2 INTI + 1 IP/r) CD4 > 250 /mm3 Charge virale < 50 copies /ml depuis 48 semaines Objectif principal : évaluer le risque d’échappement virologique ( 2 charges virales successives > 200 copies/ml) sur 24 semaines Swindells et al JAMA 2006

5 Résultats 36 patients inclus dans l’essai
Succès à S24 : 33 patients / 36 Parmi les 33 patients en succès de la stratégie Absence de patients avec 2 mesures successives supérieures à 50 copies /ml Mesure de la charge virale dans le sperme (n=8) CV < seuil de détection pour les 8 patients Swindells et al JAMA 2006

6 OK-04: traitement de maintenance par Kalétra® versus 2 INTI + Kalétra ®
LPV/r SGC 400/100 mg x2/j (groupe OK) (n = 100) CV <50 c/ml depuis > 6 mois Pas d'ATCD d'échec virologique sous IP Sous LPV/r + 2 INTI depuis > 1 mois 96 semaines LPV/r SGC 400/100 mg x2/j + 2 INTI (groupe Tri) (n = 100) Suivi : sélection, J0, S4, S12, puis toutes les 12 semaines jusqu'à S96 Critère de jugement principal : absence d'échec à S48 Définition de l'échec : 2 CV > 500 c/ml espacées de 2 semaines (sans re-négativation de la CV après ré-induction avec 2 INTI dans le groupe OK), OU Modification du traitement alloué pour autre chose qu'une ré-induction, OU Arrêt de traitement, OU Perdu de vue Chez les patients du groupe OK, la survenue d'un échappement virologique conduit à la ré-introduction des 2 INTIs. Pour ces patients, la définition complémentaire de l'échec est la suivante : baisse de la CV < 1 log10 c/ml 4 semaines après la ré-induction, ou CV ne devenant pas < 50 c/ml 16 semaines après la ré-induction. Arribas J., IAC 2006

7 Résultats CV < 50 cp/ml (ITT)
100 89,8 % 90 85,0 % 80 70 60 Patients (%) 50 Dans cette analyse, les patients avec un rebond virologique confirmé (> 50 c/ml) ont été considérés comme des échecs, quelle qu'ait été la réponse virologique après ré-induction. La majorité des patients du groupe "monothérapie Kaletra® " (85 %) ont maintenu une CV < 50 c/ml à 48 semaines. 40 30 OK (n = 100) 20 TRI (n = 98) 10 Semaines Arribas J., IAC 2006

8 Échecs virologiques: résistance
Test génotypique de résistance chez tous les patients avec une CV > 500 c/ml, blips > 500 c/ml inclus OK (n = 100) Tri (n = 98) n 11 (11 %) 4 (4 %) Souches avec mutations primaires IP 2 [10F, 46I, 82A/V] [54V, 77I, 82A] 1 [54V, 63P, 71V, 82A] Souches sans mutations primaires IP 9 3 Arribas J., IAC 2006

9 Stratégie Induction - Maintenance

10 LPV/r SGC 400/100 mg x2/J + AZT/3TC
Essai M Schéma de l'essai : essai randomisé 2:1 Critère principal : CV < 50 c/ml à S96 Analyse en ITT, échec virologique avant S96 (CV > 50 c/ml à 2 reprises, considéré comme échec) LPV/r SGC 400/100 mg x2/j + AZT/3TC (n=104) LPV/r SGC 400/100 mg x2/j LPV/r SGC 400/100 mg x2/J + AZT/3TC 96 semaines Sélection EFV 600 mg QD + AZT/3TC (n=51) Patients naïfs CV > c/ml CD4 Pas de résistance documentée Dans le groupe LPV/r, les patients ayant une CV < 50 c/ml à 3 reprises entre M3 et M11 arrêtent AZT/3TC et restent sous monothérapie de LPV/r. Les sujets ne remplissant pas ces critères restent sous LPV/r + AZT/3TC La charge virale plasmatique était mesurée tous les mois de J0 à M18, puis tous les 2 mois jusqu'à M24. Les sujets des 2 groupes étaient comparables à l'inclusion : CV > 5 log10 c/ml chez 42 % et 31 % des sujets respectivement dans les groupes LPV/r et EFV, CD4 : moyenne de 227/mm3 et 250/mm3, respectivement dans les groupes LPV/r et EFV. Cameron W., IAC 2006

11 Résultats: AZT/3TC + KLT puis KLT versus AZT/3TC + EFV
Critère principal: CV < 50 cp/ml (ITT) 0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % 16 32 48 64 80 96 LPV/r EFV 61 % * 50 % * p = 0,23* Semaines CV < 50 c/ml Même si la différence n'est pas statistiquement significative, le taux de succès à S96 est plus faible dans le groupe LPV/r. Cameron W., IAC 2006

12 Détection de mutations de résistance
LPV/r Génotype résultats disponibles 15 mutation IP 3 / 15 (20%)* M184V 2 / 15 (13%) EFV Génotype résultats disponibles 5 mutation INNTI 1 / 5 (20%) M184V 16 LPV/r and 5 EFV subjects met criteria for genotype testing. 15 LPV/r subjects had genotype results available (1 subject had resistance testing attempted but unsuccessful due to low viral load). All 5 EFV subjects had genotype results available. New protease inhibitor mutations were detected in 2 LPV/r monotherapy subjects and 1 LPV/r subject during combination therapy. Both cases of PI resistance on monotherapy demonstrated the presence of drug-selected (though not PI-specific) resistance mutations at baseline and may have harbored PI resistance at baseline at levels undetectable by population sequencing Subject on combination therapy developed I54V with phenotype 1.58 at baseline to 2.27 on rebound (week 40). NNRTI mutations were detected in 1 EFV-treated subject. Same subject also developed M184V. * 2 sujets sous monothérapie, et 1 sujet sous triple association

13 Monothérapie d’IP/r en initiation de traitement

14 Monothérapie par Kalétra® en 1ère ligne: essai MONARK
Schéma de l'essai : essai randomisé ouvert Critère de jugement principal % patients avec CV < 400 c/ml à S24 ET < 50 c/ml à S48 LPV/r SGC 400/100 mg X 2/j, n = 83 96 semaines Sélection LPV/r SGC 400/100 mg + AZT/3TC 300/150 mg X 2/j, n = 53 Critères d'inclusion Patients naïfs CV < c/ml CD4 > 100/mm3 S 24 S 48 Delfraissy JF., IAC 2006

15 résultats sur le critère principal de jugement
MONARK: résultats sur le critère principal de jugement ITT, données manquantes = échec LPV/r LPVr/AZT/3TC p n 83 53 (1) CV < 400 c/ml à S24 65/82 (79 %) 41/53 (77 %) 0,83 (2) CV < 50 c/ml à S48 58/82 (71 %) 40/53 (75 %) 0,69 Critère principal : (1) ET (2) 53/81 (65 %) 0,25 Sous traitement (CV disponible) LPV/r LPVr/AZT/3TC p n 83 53 (1) CV < 400 c/ml à S24 65/73 (89 %) 41/42 (98 %) 0,15 (2) CV < 50 c/ml à S48 56/67 (84 %) 40/41 (98 %) 0,03 Critère principal : (1) ET (2) 53/66 (80 %) 0,02 Cet essai montre que : un contrôle prolongé de la réplication virale peut être obtenu chez un pourcentage significatif de patients recevant le Kaletra® en monothérapie, les patients de ce groupe ont toutefois plus souvent que ceux du groupe trithérapie une charge virale en cours de suivi comprise entre 50 et 400 c/ml. Delfraissy JF., IAC 2006

16 MONARK: Étude des mutations de résistance
Etude des mutations de résistance, réalisée au moment de l'échec virologique (CV > 500 c/ml après un nadir < 400 c/ml) ou à la demande du clinicien investigateur LPV/r (n = 83) LPV/r + AZT/3TC (n = 53) Patients justifiant d'un test de résistance Résultats disponibles Patients avec mutation de résistance IP Patients avec mutation de résistance AZT Patients avec mutation de résistance 3TC 21 (25 %) 21 2/21 0/21 3 (6 %) 3 0/3 1/3 Delfraissy JF., IAC 2006

17 Résistance: Patient 311 (LPV/r)
PRO: L10I/L L63P A71A/T RT: none LPV IC fold Screen LPV/r PRO: L10F/L L63P V82A/V RT: none LPV IC fold PRO: L10F/L L63P V82A/V RT: none (400 c/mL) (50 c/mL) MONARK Ctrough LPV (ng/mL) : Wk 4 : Wk 24 : Wk 48 : Wk 72 : 4594 Norton, IDRW 2006

18 Résistance: Patient 903 (LPV/r)
PRO: L63P/S V77I RT: none LPV IC fold Screen LPV/r LPV/r + AZT/3TC PRO: M46I/M L63P/S V77I RT: none LPV IC fold PRO: M46I/M L63P V77I RT: none PRO: M46I L63P V77I RT: none (400 c/mL) Baseline Values (Virologic) HIV-1 Subtype B VL = 66,400 Geno: PR Mutations - I62I/V, L63P/S, I72I/V, V77I, I93L, RT mutations - Q102K, K122K/E, C162S, R211R/S, V245M/T, R277K, T266T/A, V293I, E297A (nothing in either the PR or RT sets suggest to me prior antiretroviral therapy - please show me if & why anyone disagrees with that statement) Pheno: NFV 2.67, IDV 1.90, LPV/r 1.17, RTV 1.41, APV 1.3, SQV .92, ATV 1.62, NRTI's all near 1 except ZDV 1.27 which is still within error bars, NNRTI's NVP again within normal distribution in a population of subtype B virus. RC = 109% VL History Weeks 1-16 declining VL Wk 20 VL = <50 Wk 24 VL = 70 copies/mL Wk 32 VL = 281 Wk 40 VL = LPV unannounced trough at this week was 5.09 ug/mL Wk 42 VL = 1170 Wk 44 VL = 789 Wk 44 Intensification with Combivir Wk 48 VL = <50 Resistance Information France BL population sequencing L63S, V77I Wk 40 population sequencing showed M46I (no comment on L63S or V77I - may or may not have been picked up, cannot confirm) Wk 42 population sequencing showed M46M (no comment on L63S or V77I - may or may not have been picked up, cannot confirm) Virologic BL above Wk 40 pop sequencing M46I/M, I62I/V, L63P/S, I72I/T, V77I, I93L, no significant changes in RT - just a 1 mixture not picked up and 2 mixtures that were pure mutants now. Wk 40 Pheno - IDV 2.11, NFV 3.4, LPV/r 1.46, RTV 1.92, APV 1.54, SQV 1.09, ATV 1.38 Wk 40 RC 133% (50 c/mL) MONARK Ctrough LPV (ng/mL) : Wk 4 : Wk 24 : Wk 48 : 4004 Norton, IDRW 2006

19 Résistance Patient 5102 (LPV/r + AZT/3TC)
PRO: L33I L63P A71T RT: none Screen LPV/r + AZT/3TC LPV/r + AZT + ddI PRO: L33I A71T RT: M184V PRO: L33I L63P A71T RT: none (400 c/mL) (50 c/mL) MONARK Ctrough LPV (ng/mL) : Wk 4 : < Wk 24 : < Retest : Wk 48 : <75 Norton, IDRW 2006

20 Monothérapie d’IP/r: Conclusions (1)
Chez les patients en succès virologique: Maintien de l’indétectabilité dans la majorité des cas Fréquence plus élevée de virémie entre 50 et 500 copies/ml dans le groupe monothérapie Pas de risque plus élevé de sélection de mutants résistants dans les études avec LPV/r Les échappements virologiques peuvent être facilement et rapidement contrôlés par la réintroduction de 2 INTIs Beaucoup de données avec LPV/r: extrapolables à la classe des IP? Barrière génétique en monothérapie? Concentration cible? Réservoirs profonds?

21 Monothérapie d’IP/r: Conclusions (2)
Chez les patients naïfs Un seul essai: MONARK La monothérapie de LPV/r s’est avérée moins efficace qu’une triple association (critère < 50 cp/ml) En cas d’échec, les options de 2ème ligne n’ont pas été compromises Ne peut être recommandée en 1ère ligne , mais peut représenter une option chez près de 80% des patients ++++ Impact sur la qualité de vie des patients? Y a-t-il une place pour ce type de stratégie actuellement? Si oui, facteurs prédictifs du succès d’une monothérapie en 1ère ligne? Réservoirs profonds?

22 Compartiment génital IP/r en première ligne: Sous-étude de l’essai Monark 10 patients (5 sous LPV/r seul, 5 sous CBV + LPV/r) A l’inclusion: pCV 4.36 log10 cp/ml; CD4 221/mm3 Suivi : 48 semaines plasma ARN-VIH S48: < 50cp/ml pour tous les patients CV liquide séminal à S48: < 200 cp/ml pour les 5 patients CBV + LPV/r < 200 cp/ml pour les 5 patients LPV/r seul pCmin LPV= 4896 ng/ml, LSCmin LPV < 30 ng/ml Ghosn, XIV IWHIVR, 2006

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