CONTROVERSE Les glycopeptides : traitement de référence des pneumopathies à SAMR CHU de Grenoble Myriam Casez-Brasseur Marianne Gardellin-Mauris.

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1 CONTROVERSE Les glycopeptides : traitement de référence des pneumopathies à SAMR CHU de Grenoble Myriam Casez-Brasseur Marianne Gardellin-Mauris

2 Introduction Pneumopathie = 1 e infection nosocomiale, concerne 8 –28% des patients de ICU. Germe le plus fréquent : Fagon. Am J Respir Crit Care Med. 2000

3 Introduction 30% des souches sont SARM en France (60% aux Etats Unis) Pneumopathies sous VM associées à 14-47% de mortalité ttt adéquat = diminution de 8-40 % du taux mortalité SA = 2 e cause de ttt inadéquat lors des pneumopathie nosocomiale, associé à une augmentation de mortalité Rello. Am J Respir Crit Care Med 1997. Kollef MH. Chest. 1999

4 Vancomycine/ Teicoplanine Introduite en thérapeutique dès 1958 Inhibe la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne des gram+ Bactéricidie temps-dépendante Liaison aux protéines 50-60% pour la vancomycine (90% teicoplanine) Diffusion médiocre Demi-vie délimination 5-11h pour la vancomycine (45-70h teicoplanine)

5 Définition dun traitement de référence Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site Fortement bactéricide Réalisable pour nimporte quel patient Facilement réalisable Le moins coûteux possible Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site

6 Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ? Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ? Découverte de Staphylocoque coagulase - résistant dès 1979 Découverte de SAMR intermédiaire aux glycopeptides : Japon, 1996, GISA : CMI > 8-16mg/l Hiramatsu K. J. Antimicrob Chemother 1997 ; 40 : 135-6 Découverte de SAMR hétérorésistant aux glycopeptides résistance inductible, FR :- ttt préalable par vancomycine - insuffisance rénale - ttt à doses insuffisantes - forte prévalence de SAMR Découverte de SAMR résistant aux glycopeptides : en 2002 aux Etats Unis, GRSA : CMI> 32mg/L Gonzales-Zorm B. The lancet. 2003 ; 3 : 66-7

7 SARM sensible aux gp SARM VISA : épaississement paroi Smith TL et al – N eng J Med 1999; 340:493

8 VRSA, VISA, hVISA, VSSA Liu C. AAC 2003 ; 47 : 3040-3045

9 Cette résistance est difficilement détectée : une augmentation de 3 fois la CMI = une augmentation de 2mm de diamètre Joly-Guillou M.L. Réanimation 2004; 13 : 185-189 CMI X3 Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ?

10 Pour être actif il faut [C] tissulaire = 4 X CMI et ce pour un temps de contact prolongé. Nagl M. AAC 1999 ; 43 : 1932-4 Mauvaise diffusion tissulaire : [C]plasm/ [C]tis = 6

11 Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ? Concentration au site infecté souvent insuffisante Daprès Lamer les concentrations de vancomycine dans le LBA augmentent de façon linéaire en fonction des [C] plasmatiques Si objectif : x4 CMI dans le sérum et le poumon Lamer C. AAC 1993; 37 : 281-6

12 Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ? Découverte de VRSA, VISA, hVISA et résistance est difficilement détectée Mauvaise diffusion tissulaire Concentration au site infecté souvent insuffisante échec thérapeutique malgré des[C]plasm jugées efficaces

13 Définition dun traitement de référence Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site Fortement bactéricide Réalisable pour nimporte quel patient Facilement réalisable Le moins coûteux possible Fortement bactéricide Fortement bactéricide

14 Fortement bactéricide ? Vitesse de bactéricidie lente quand administré seul : Les glycopeptides ont une bactéricidie temps dépendant, lente environ 1 semaine

15 Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site Fortement bactéricide Réalisable pour nimporte quel patient Facilement réalisable Le moins coûteux possible Définition dun traitement de référence Réalisable pour nimporte quel patient Réalisable pour nimporte quel patient

16 Réalisable pour nimporte quel patient ? Effets secondaires non négligeables : Thomas G.Cantu.CID 1994 ; 18 : 533-43 - «red man syndrome» : secondaire une libération dhistamine lors dune administration trop rapide de la vancomycine - toxicité rénale : 167 cas(20 attribuables) incidence de néphrotoxicité de 5-7% Downs NJ. Arch Int Med 1989 Rybak MJ. J Antimicrob Chemother 1990 - toxicité ORL : 53 cas (14 attribuables) Risque surtout si vancomycine est associée à dautres drogues ototoxiques. - toxicité veineuse : nécessité dune VVC

17 Réalisable pour nimporte quel patient ? Doses à adapter à la fonction rénale, à EER Élimination rénale à 90%, avec une clairance de 71ml/mn (6-12ml/mn pour la teico) «peu éliminée» par HD ou HDFVV mais combien ?

18 Réalisable pour nimporte quel patient ? Toxicités existantes mal appréciées Doses à adapter si insuffisance rénale et EER Nécessité dune VVC

19 Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site Fortement bactéricide Réalisable pour nimporte quel patient Facilement réalisable Le moins coûteux possible Définition dun traitement de référence Facilement réalisable Facilement réalisable

20 Facilement réalisable ? Grande variation interindividuelle et absence de corrélation dose administrée/[C] plasmatique pour une même dose administrée : exp : - Après 1g de vancomycine sur 1h X 2 /j chez des patients neutropéniques, les concentrations vont de 8,9 à 80 mg/l - après un bolus de 500mg puis 2g / j au PSE chez des adultes, les concentrations résiduelles vont de 7,96 à 43 mg/l Nécessité de dosages répétés pour être réellement efficace et non toxique

21 Facilement réalisable ? Pas de relation dose administrée/ [C]plasmatique Nécessité de dosages pour adapter dose efficace non toxique

22 Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site Fortement bactéricide Réalisable pour nimporte quel patient Facilement réalisable Le moins coûteux possible Définition dun traitement de référence Le moins coûteux possible Le moins coûteux possible

23 Le moins cher possible ? Molécule peu chère MAIS : -administration sur VVC -nécessité dhospitalisation (administration au PSE en VVC) -nécessité des dosages répétés

24 Le moins cher possible ? Coût dune VVC : 19 euros le cathéter Coût dun dosage de vancomycine : 20 euros Coût dune durée dhospitalisation

25 Les arguments contre les glycopeptides comme traitement de référence Mauvaise diffusion tissulaireMauvaise diffusion tissulaire Concentration au site infecté souvent insuffisanteConcentration au site infecté souvent insuffisante Découverte de SAMR intermédiaire, hétérorésistant, résistant aux glycopeptidesDécouverte de SAMR intermédiaire, hétérorésistant, résistant aux glycopeptides Vitesse de bactéricidie lenteVitesse de bactéricidie lente Grande variation interindividuelleGrande variation interindividuelle Effets secondaires non négligeablesEffets secondaires non négligeables Administration et monitorage onéreuxAdministration (hospitalisation, VVC, PSE) et monitorage (dosages répétés) onéreux

26 Les alternatives aux glycopeptides pour le ttt des pneumopathies nosocomiales à SARM

27 Les autres ATB actifs contre le SAMR (non utilisables en monothérapie) Acide fusidique,fosfomycine Quinolones: en France < 10 % des SAMR sensibles; en bithérapie seulement Rifampicine : active sur les germes en croissance rapide et en phase quiescente.Active sur 70 % SAMR à lhôpital Bichat Claude Bernard. En association avec quinolone ou macrolide ou gp. En cas de diminution de sensibilité à la vanco association possible avec ampi-sulbactam Aminosides, gentamycine: –SAMR homogène R à la genta –SARM hétérogène S à la genta (R à la tobra)

28 ATB actifs sur le SAMR Trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim):Trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim): – – Bonne diffusion – Efficacité< vanco dans un modèle dendocardite de Gorgolas et al. AAC 1995 –Bonne activité in vitro y compris sur les GISA – un cas efficace dans une péritonite VISA Smith, N Engl J Med 1999; 340 : 493-501 –Ne sélectionne pas de résistance à la vanco –PO

29 Quinupristine-dalfopristine (Synercid R ) Association de 2 composés : Streptogramine B : quinupristine 30% Streptogramine A : dalfopristine 70% Composés bactériosatiques mais synergie bactéricide in vitro entre les 2 composés

30 Quinupristine-Dalfopristine Spectre : coques gram + 2 phénotypes différents de SAMR –SAMR Clindamycine sensible : tués par QD in vitro –SAMR MLS B (Macrolide-lincosamide-streptogramine) résistant : seulement inhibés par QD in vitro –Mais étude clinique: pas de différence sur la survie sur 90 patients SAMR traités par QD à cause dune intolérance ou échec au ttt conventionnel Drew J Antimicrob Chemother 2000 ; 46 : 775-84 Actif sur les souches de sensibilité diminuée à la vanco

31 Quinupristine-Dalfopristine Equivalence à la vanco dans le ttt des PN Fagon. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 753-62

32 Linézolide (zyvoxid R ) –Mécanisme daction Nouvelle classe: oxazolidinones 100 % synthétique : pas de résistance naturelle préexistante Bloque la synthèse protéique de la bactérie Bactériostatique sur tous les staph

33 LINEZOLIDE –PHARMACOCINETIQUE Absorption rapide et complète, Tmax : 1-2 h 600 mg x 2 / j Pas de dosage nécessaire Diffusion rapide, faible liaison protéique (30%) facilitant la diffusion tissulaire Bonne diffusion pulmonaire : concentration liquide de revêtement épithélial (LRE) / plasma = 4,5

34 LINEZOLIDE Nouvelle famille, nouveau mécanisme daction Spectre : Gram + AérobieAnaérobie Staphylococcus aureus(SARM,GISA) Staphylococcus coag négative Streptococcus pneumonia (R péniG) Steptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Autres streptocoques : (VRE) -Enterococcus faecalis -Enterococcus faecium Bacilles à Gram + Clostridium perfringens Clostridium difficile Peptostreptococcus Mycobactéries

35 LINEZOLIDE - Biodisponibilité orale 100 % –diminue DMS : comparaison de durée dhospitalisation infection à SAMR traité par vanco / linézolide LI ZPharmacotherapy 2002 ; 22 : 45-54S –Relai per os –Moins cher que vanco IV

36 LINEZOLIDE dans les pneumonies nosocomiales Modèle de pneumonie hématogène à souche GISA, le linézolide comparé à la vanco a permis de réduire significativement les comptes bactériens et daugmenter la survie Pnp nosocomiales : taux déradication SAMR comparable Plouffe, Clin Infect Dis 2000 ; 31 (suppl 4) : S144-S9

37 LINEZOLIDE dans les pneumonies nosocomiales Méthodologie –2 études de phase III chez ladulte, randomisées, en double aveugle, contrôlées, Zyvoxid vs Vancomycine Patients –Rubinstein (1) : n=396 (zyvoxid: 203; vancomycine : 193) –Wundeink (2) : n= 623 (zyvoxid : 321; vancomycine : 302) Traitement –Zyvoxid : 600 mg IV x 2 / j +/- aztreonam –Vancomycine 1 g IV x 2 / j +/- aztreonam –Durée de ttt: 7-21 j

38 LINEZOLIDE dans les pneumonies nosocomiales * mITT : en intention de traiter modifiée. ** + aztréonam 1-2 g/8 h si bacille à Gram - documenté ou suspecté. 1) Rubinstein E et al.CID 2001. 2) Wunderink RG et al. Clin Ther 2003. Taux de guérison clinique 86 161 74 142 135 256 128 245 71 107 62 91 114 168 111 171 mITTCliniquement évaluables % % JF Timsit SRLF

39 LINEZOLIDE Étude rétrospective à partir des 2 études : Rubinstein E et al.CID 2001. / Wunderink RG et al. Clin Ther 2003 Amélioration de la survie avec le linézolide (80 vs 63,5%) et du taux guérison clinique (59 vs 35,5%) Wunderink. Chest 2003 85 % de patients infectés à SAMR et soit intolérant ou en échec thérapeutique à la vanco sont guéris pas le linézolide Moise PA, program and abstract of the 40th interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy (Toronto); Washington, DC: American society for microbiology, 2000)

40 ASSOCIATIONS Lassociation du linézolide avec : –Gentamicine, rifampicine, acide fusidique est indifférente mais permet de limiter lémergence de mutants résistants à la rifampicine ou à lacide fusidique –Fosfomycine, ciprofloxacine, vancomycine est antagoniste

41 En somme Vancomycine ttt de référence pour les PN à SAMR mais son utilisation excessive mène à la résistance Il faut ouvrir larsenal thérapeutique pour préserver lefficacité des gp Associations pour les GISA: vanco + CMX / QD –Élargit le spectre empirique –Diminue les résistances Cycling : prescription en alternance dautres molécules que les gp Relai per os avec le zyvoxid pour éviter les ttt prolongés Détection labo : courbe de bactéricidie in vitro, mesure du pouvoir bactéricide du sérum Meilleure prévention infections à SARM

42 Et si vous aviez une PN à SARM quel ATB choisiriez-vous ?

43 Avenir Daptomycine Glycylcycline Glycopeptide semi-synthétique LY333328 activité sur GISA