Cours de Pharmacologie générale Cours de Pharmacologie générale 1 Pr Miloud SLIMANI Département de Biologie Faculté des Sciences Université Dr Tahar Moulay-Saida.

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1 Cours de Pharmacologie générale Cours de Pharmacologie générale 1 Pr Miloud SLIMANI Département de Biologie Faculté des Sciences Université Dr Tahar Moulay-Saida Pr SLIMANI.M

2 Pharmacocinétique : Devenir du médicament dans l’organisme depuis son administration jusqu’à son élimination – Étude de l’évolution des concentrations du médicament dans l’organisme au cours du temps Le devenir du médicament comprend 4 étapes, dites ADME – Absorption (pénétration) dans l’organisme – Distribution (diffusion) dans l’organisme – Métabolisme (biotransformations) – Élimination. Pharmacodynamie : elle étudie les effets des médicaments sur leur cible et en fonction des concentrations obtenues et précise donc la relation dose concentration- effet = l’intensité et la durée de son action au niveau d’un tissu ou d’un récepteur. La pharmacologie est la science qui étudie les médicaments -étude des interactions entre le médicament et les tissus du corps humain. 2Pr SLIMANI.M

3 3 On définit un effet indésirable :comme une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normales utilisées chez l’homme pour la prévention ou le traitement d’une maladie, ou résultant du mauvais usage d’un produit de santé. La pharmacovigilance est la surveillance des médicaments et la prévention du risque d’effet indésirable résultant de leur utilisation, que ce risque soit potentiel ou avéré. - intérêt de la pharmacovigilance est d’évaluer en continu la balance bénéfice / risque grâce à : La détection des effets indésirables rares L’identification des populations à risque(enfants, sujets âgés, femme enceinte…) L’identification des risques d’interactions médicamenteuses La détection des situations particulières (abus, surdosage, utilisation pendant la grossesse ou l’allaitement, utilisation non conforme…)

4 Origine minérale : principes actifs d’origine minérale -Sulfate de Na, de Mg comme purgatifs - Sulfates de cuivre et de zinc comme antiseptiques -Bicarbonate de Na comme correcteur de pH pour l ’ acidit é gastrique origine végétale : Phytothérapie = traitement des affections par des substances actives végétales -Plantes entières ou parties de plantes (tisane, préparation en poudre) -Préparations à bases de plantes Poudre de plantes, Préparations extractives,Essence liquide -Composés extraits des plantes: alcaloïdes, ex : morphine,cette molécule fait partie de la famille chimique des alcaloïdes. Elle est utilisée dans le traitement de la douleur sous forme de sels solubles de morphine (sulfate, chlorhydrate). Son action se situe au niveau du système nerveux central (elle a des similitudes avec les endorphines, appelées aussi "morphines endogènes"). - hétérosides, ex : digitaline,extraite de la digitale pourpre (Digitalis purpurea) Activité cardiotonique Médicament : origine, composition, formes 4Pr SLIMANI.M

5 Origine microbiologique Levures, Bactéries, Virus Produits élaborés par les micro-organismes cultivés en milieu liquide Pénicilline : antibiotique Probiotiques : Micro-organisme ayant fait preuve de bénéfices sur la santé, et survivant suffisamment longtemps dans l’intestin pour agir. Les bactéries contenues dans les yaourts aident à digérer le lactose. Acides aminés Maladie de Parkinson : la L-DOPA pénètre dans le cerveau et la dopamine formée restaure la transmission dopaminergique Vitamines: Vitamine C ou acide ascorbique : antioxydant, Action Anti infectieuse origine animale (opothérapie) :Principes actifs obtenues par extraction d’organes. Ex : insuline (pancréas), héparine (poumons), Médicaments dérivés du sang, (ex : albumine) 5Pr SLIMANI.M

6 Produit existant que l’on modifie pour améliorer ses performances thérapeutiques par : - augmentation de l’absorption par l’organisme - diminution des effets secondaires néfastes - modification de la lipophilie pour favoriser le passage transmembranaire - modification d’une interaction chimique avec un agent pathogène. Exemple : les pénicillines ont toutes un noyau beta-lactame. On effectue des modifications chimiques autour de ce noyau, donnant des pénicillines plus efficaces. Origine biotechnologique (génie génétique) P.A. obtenus à partir de micro-organismes divers ou à partir de cellules. -Evolution des médicaments d ’origine microbiologique -Produits élaborés par les micro-organismes : techniques de fermentation Production des antibiotiques par des champignons inférieurs ex. Penicillium, pénicilline Origine synthétique : La plupart des médicaments actuellement commercialisés sont d'origine synthétique, obtenus par : - Synthèse totale ; - Hémi-synthèses 6Pr SLIMANI.M

7 Un médicament générique contient la même substance active que le médicament original (princeps). son action curative est identique, les seules différences possibles étant la présentation et les excipients Placebo : Préparation dépourvue de tout principe actif, utilisée à la place d'un médicament pour son effet psychologique, dit « effet placebo » Des placebos sont utilisés dans les essais cliniques pour déterminer, par comparaison, l'efficacité d'un médicament ou produit. L’effet nocebo peut se définir comme un effet « placebo négatif, c’est-à-dire une altération inattendue et importante sur la santé de la personne » Un médicament princeps ou médicament d’origine est un médicament mis au point par un laboratoire pharmaceutique qui en garde l’exclusivité jusqu’à expiration du brevet. 7Pr SLIMANI.M

8 8 Propriétés physico-chimiques du principe actif -Stabilité: en fonction de la voie d’administration, -P.A. va dans des milieux physiologiques: ex.liquides du tube digestif (pH, enzymes) Dégradation du P.A. avant d’avoir agit ? -Forme galénique protégeant le P.A - Franchissement des barrières biologiques Les propriétés du P.A. lui permettent-il de franchir les barrières biologiques pour arriver en concentration suffisante au site d’action. Médicament : “ Toute substance ou composition, possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, administré pour corriger, modifier ou restaurer une fonction affectée de l’organisme. Un médicament comprend une partie responsable de ses effets sur l’organisme humain, le principe actif, et, le plus souvent, une partie inactive faite d’un ou plusieurs excipients

9 Les excipients sont classés selon leur fonction en Les excipients sont classés selon leur fonction en : - agrégants : excipients qui assurent la cohésion d’un mélange de poudres et permettent la réalisation de comprimés - diluants ou véhicules : phase continue qui permet la solution ou la dispersion des constituants du médicament dans un volume suffisant - intermèdes : substances permettant la réalisation physique du médicament ou assurant sa stabilité (par exemple, émulsionnant) - colorants : substances colorées servant de témoin d’homogénéité d’un mélange de poudres ou à identifier le médicament fini - édulcorants ou correctifs : modificateurs du goût permettant de rendre une préparation agréable ou de masquer le mauvais goût d’un principe actif - conservateurs : substances destinées à empêcher la dégradation chimique ou l’altération microbiologique d’un médicament. Excipients ou adjuvant, neutre, dépourvu d’activité thérapeutique pour assurer la conservation et jouent un rôle important dans la vitesse de mise à disposition de l’organisme du principe actif (biodisponibilité) 9Pr SLIMANI.M

10 Quelles sont les classes de médicament ? On distingue les différentes classes thérapeutiques et à l’intérieur de celles ci différentes classes en fonction de leur propriétés pharmacologiques. Classes thérapeutiques: Antalgiques, Anti-inflammatoires, Cancérologie, Cardiologie et angiologie, Dermatologie, Urologie - Néphrologie. les antalgiques (ou analgésiques) : Ce sont des médicaments qui suppriment ou diminuent la douleur, Acide Acétylsalicylique (Aspirine) A l’intérieur de chaque classe thérapeutique, plusieurs classes pharmacologiques : par exemple parmi les anti-infectieux, on distingue les antibiotiques, les anti-parasitaires, les anti-fongiques, les anti-viraux, les antiseptiques. 10Pr SLIMANI.M

11 D é nomination des m é dicaments : - D é nomination scientifique ou chimique trop compliqu é e pour une utilisation quotidienne(ex : acide ac é tylsalicylique) - D é nomination commune internationale (DCI = proposition de l ’ OMS), (ex : aspirine) La DCI ou d é nomination commune internationale d é signe le principe actif responsable de l ’ effet th é rapeutique qui est contenu dans un m é dicament. - D é nomination commerciale ou sp é ciale, ex : (ex : Asp é gic, Kard é gic, … ) Famille Pharmaco-thérapeutique Exemples de DCI (Spécialités) -ac Anti-inflammatoires non stéroïdiens dérivés de l’ibufénac : Dérivésarylcarboxyliques Diclofénac (Difal – Voltarène ) -adolAnalgésiques diversTramadol (Tremadol) -alolβ-bloqueurs. Labétalol (Trandate), Sotalol (Sotalex) -azépam Benzodiazépines du groupe du diazépam Diazépam (Valium), Nordazépam (Nordaz) -caïneAnesthésiques locauxBupivacaïne (Marcaïne – Périanest),Lidocaïne (Elma – Procto-Glyvénol - Xylocaïne…) 11Pr SLIMANI.M

12 La conservation et la péremption : La chaleur, la lumière, le soleil, l'humidité, les insectes, la poussière, les champignons sont des facteurs qui diminuent la qualité des médicaments. Un médicament a toujours une date de fabrication et une date de péremption. Cette date de péremption est la date à partir de laquelle le produit va commencer à perdre de son activité et risque de devenir toxique. La date de péremption est indiquée par le mois (deux premiers chiffres inscrits sur la boîte) et l’année (derniers chiffres). Habituellement, le délai de conservation est de deux ans, mais peut s’étendre à cinq ans pour certains produits très stables. Les conditions particulières sont toujours clairement indiquées dans la notice d’accompagnement Par exemple : « à conserver entre + 2 et + 8 °C » pour les vaccins, La conservation des gouttes pour les yeux est limitée à 1 mois, une fois le flacon ouvert 12Pr SLIMANI.M L'enrobage des formes solides orales protègent les principes actifs de l'air atmosphérique

13 Pr SLIMANI.M13 Emballage en contact direct avec le médicament qu’il contient Conditionnement externe Le médicament doit toujours être conservé dans son emballage d’origine qui le protège

14 Pr SLIMANI.M14 Cependant, il arrive que certains produits se dégradent anormalement rapidement et deviennent inutilisables alors que la date de péremption n'est pas encore arrivée. Les facteurs de dégradation sont : - l'odeur : certains produits (comme l'acide acétylsalicylique) dégagent une odeur lorsqu'ils sont attaqués par la chaleur ou l'humidité. - la couleur : certains médicaments changent de couleur : il faut vérifier la couleur originale. - la désagrégation : les comprimés se désagrègent ou s'effritent lorsqu'ils sont humides. - la fusion : le sel de réhydratation orale peuvent fondre au-dessus de 30°C. Il devient marron foncé, collant et ne se dissout pas. Il en est de même avec les suppositoires et les capsules qui se collent ou qui coulent.

15 Enumération des formes galéniques et voies d’administrations Formes orales: – solides: comprimés, gélules, cachets, pilules, poudres, pâtes Les gélules: formées de 2 demi-capsules à base de gélatine, emboîtées et contenant un mélange de poudre sèche - gastro-résistantes (enveloppe ou contenu enrobés) à libération modifiée avantages : -masque saveur désagréable -protection du PA – liquides: sirops ( forte concentration en sucre, administration facile et saveur agréable / enfants. c. à café = 5 ml ; c. à dessert = 10 ml ; c. à soupe = 15 ml les conversions pour les suspensions buvables ( chiffres Romains): 5 ( V) ; 10 ( X) ; 50 (L) ; 100 (C) ; 500 ( D) ; 1000 ( M) Autres formes: – digestives (rectales: suppositoires, lavements ) 15Pr SLIMANI.M Solutions injectables : Médicaments déposé à l’intérieur des tissus ou dans le torrent circulatoire Différentes présentations : Solutions (IM, IV, SC, ID), Suspensions :(IM, SC, ID); Emulsions :(IV) – pulmonaires : aérosols, gaz – locales : gouttes auriculaires, collyres, pommades (pâtes, crèmes, gels

16 Pr.SLIMANI.M16 calcul de dose : dosage Per Os de liquide - détermination du volume de liquide a prélever dans une solution (sirop..) afin de satisfaire une prescription Per Os de liquide. La formule utilisée est la suivante : (Dose prescrite / dose disponible) x volume disponible Exemple : Donner 120 mg de theophylline sirop. Le sirop est à 50 mg pour 5 ml. 120 mg = dose prescrite 50 mg = dose disponible 5 ml = volume disponible (120 mg / 50 mg) x 5 ml, Ce qui donne = 12 ml Calcul de dose : injection IV Déterminer le volume de liquide que l’on doit prélever dans une solution (flacon, perfusion ) afin de satisfaire une prescription IV. La formule utilisée est la suivante : ( dose prescrite / dose disponible ) x volume disponible Exemple : Injecter 45mg de Lasilix® (furosemide) en IV. Vous disposez d'ampoules de 20 mg pour 2 ml. Pour cet exemple 45 mg = dose prescrite, 20 mg = dose disponible, 2 mL = volume disponible Solution : (45 mg / 20 mg) x 2 ml Ce qui donne = 4,5 ml

17 Pr.SLIMANI.M17 Calcul de dose : dosage Per Os de solide Détermination de la quantité de "solide" (comprimé, pastille, suppositoire) a préparer afin de satisfaire une prescription Per Os de solide. La formule utilisée est la suivante : Dose prescrite/dose disponible Exemple :Donnez 7,5 mg de risordan® (trinitrine) en comprimé. Vous disposez de comprimé de 5 mg. 7,5 mg = dose prescrite 5 mg = dose disponible 7,5 mg / 5 mg Ce qui donne = 1,5 comprimé, donc vous devez donner au patient 1 comprimé et demi de Risordan® Le débit : est la quantité de liquide ou de gaz écoulée dans un temps donné (quantité / temps). Le débit d'une perfusion se calcul soit en gouttes par minutes (gttes/mn) soit en millilitres par heure (ml/h). Pour les solutés standard : 1ml = XX gouttes=20 gouttes Pour le sang : 1 ml = XV gouttes (transfusions sanguines)=15 gouttes Pour certains perfuseurs (utilisés en pédiatrie) 1 ml = LX gouttes=60 gouttes Débit gttes/mn = [volume prescrit (ml) x (type de soluté)] / temps (quantité en ml x 20 ou 15 ou 60) / temps en mn

18 18 -L'h é parine se mesure en UI en non plus en mg (H é parine sodique : 1 ml =50 mg = 5 000 UI) Produit actifconcentration Héparine1 ml = 50 mg = 5000 UI Insuline1 ml = 100 UI Tuberculine1 ml = 100 UI Exemple : Le m é decin prescrit 10000 UI d'H é parine sodique. Combien de ml d'H é parine prenez-vous ? Solution : sachant 1ml --------5000 UI 10 000 UI correspond à : 2 ml Calcul de d é bit : µ g/kg/min -> ml / hr d é terminer le d é bit à afficher en ml / h sur une seringue é lectrique ou une pompe à perfusion lorsque l'on a une prescription en µ g / Kg / min Réponse : - convertir le µ g/kg/min en mg/h en utilisant la formule suivante : [(Prescription x Poids) / 1000]x 60 - le d é bit en utilisant la formule classique ci apr è s : (R é sultat pr é c é dent / dose disponible) x volume disponible

19 Pr.SLIMANI.M19 Exercice1 : injecter du TOTAPEN à la dose de 280mg par 5 kg et par jour à un enfants de 30 kg. Solution : 280mg ……… 5kg x ……………..30kg (280 mg x 30) / 5 = 1680 mg 1680 mg / 24h Exercice 2: Donnez 7,5 mg de Risordan (trinitrine) en comprimé. Vous disposez de comprimé de 5 mg. Pour cet exemple : 7,5 mg = dose prescrite 5 mg = dose disponible solution : Dose prescrite/ dose disponible 7,5 mg / 5 mg Ce qui donne = 1,5 comprimé, donc vous devez donner au patient 1 comprimé et demi de Risordan Exercice 3 : Lors d’une intervention de chirurgie cardiaque vous devez injecter chez un patient de 58Kg, 3 mg /Kg d’héparine vous disposez d’un flacon de 5 ml contenant 25 000 UI d’héparine

20 Pr SLIMANI.M20 SOLUTION :1ml = 50 mg = 5OOO UI ( héparine voire tableau ), 3mg /Kg et le poids du sujet est de : 58 Kg donc : 3mg --------1kg xmg -------58Kg (3 mg x 58 Kg)/1 Kg = 174 mg pour un poids de 58 kg On doit injecter 174 mg 1ml -------50 mg ……….5000 UI ( héparine) : voire tableau 174 mg ………..x X = 174 mg x 5000 UI / 50 mg = 17400 UI On dispose de flacon de 5 ml ----------- 25 OOO UI Pour x ml -----------17 400 UI x = 17400 UI x 5 ml / 25OOO UI = 3.48 ml

21 Pr.SLIMANI.M21 Exercice 4 : le médecin a prescrit une perfusion de 1L de sérum glucosé sur 24 h Calculer le débit de la perfusion? Solution : Pour les solutés standard : 1ml = XX gouttes=20 gouttes 1000 x 20 gts /24 x 60 = 20000 / 1440 = 13, 88 ==> 14 gtes/ min par excès Exercice 5 :Passer 1 litre de Sérum salée isotonique en 4 heures.. 1000 ml = volume prescrit 4 heures = 240 min = temps Soluté Adulte = type de soluté (Pour les solutés standard : 1ml = XX gouttes=20 gouttes ) solution : (1000 ml x 20 gouttes) / 240 min Ce qui donne = 83,33 soit 83 gouttes par minutes

22 Pr.SLIMANI.M22 Exercice 6 : Le médecin prescrit une seringue électrique de Dobutamine® à 15 µg/kg/min pour un patient de 80 kg. Vous disposez de flacon de Dobutamine de 250 mg que vous décidez de mettre dans une seringue électrique de 50 ml. Solution : 15 µg/kg/min = prescription 80 kilos = poids 250 mg = dose disponible 50 ml = volume disponible -convertir le µ g/kg/min en mg/h en utilisant la formule suivante : -1µ g = 0.001 mg -1h = 60 min - [(Prescription x Poids) / 1000]x 60 [(15 µg/kg/min x 80 kg) / 1000] x 60 = 72 mg / h le d é bit en ml/h : (R é sultat pr é c é dent / dose disponible) x volume disponible le débit en ml / h : [(72 mg / h) / 250 mg] x 50 ml = 14,4 ml / h

23 Phase biopharmaceutique : constitue la mise à disposition de l’organisme des principes actifs. Elle comprend une étape de libération, qui a généralement lieu par désagrégation de la forme solide en particules de petite taille, suivie d’une étape de dissolution, qui consiste en une dispersion d’un principe actif à l’état moléculaire en milieu aqueux, au site d’absorption. Après administration par voie orale, les gélules ou les capsules molles libèrent au niveau du tractus gastro-intestinal un système lipidique qui aura tendance à s’émulsifier et à former des colloïdes dans lesquels le principe actif est dissout. Comprimés Les comprimés sont fabriqués par compression d’un mélange de poudre constitué du principe actif et d’excipients. Les comprimés non enrobés doivent se désagréger en moins de 15 minutes. Les facteurs technologiques et de formulation des comprimés agissent donc, selon leur nature sur la désagrégation et la dissolution : méthodes de fabrication, granulométrié du P.A, force de compression et solubilité du P.A Pour les comprimés enrobés, le temps de désagrégation dépend de la nature de l’enrobage. Ce dernier peut être constitué de substances diverses : dérivés soluble de cellulose, polymères de l’acide acrylique et polyéthylèneglycols. Ces enrobages quelle que soit leur nature, se dissoudront rapidement 23Pr SLIMANI.M

24 24 Séquence des processus de désagrégation, de dissolution et d’absorption Pr SLIMANI.M

25 Temps de désagrégation Les objectifs d’un enrobage gastro –solubles peuvent être : - masquage d’une odeur ou d’un goût désagréable -protection du principe actif, contre la lumière ou l’humidité – améliorer l’aspect esthétique 25Pr SLIMANI.M

26 Formes à libération accélérée Les comprimés à libération accélérée sont formulés de façon à obtenir un temps de désagrégation court. Ils comprennent : - comprimés effervescents -comprimés orodispersibles :faciliter la prise du médicament, en cas de problème de déglutition. 26Pr SLIMANI.M

27 27 Principaux stades de la mise à disposition d’un P.A à partir d’une gélule Pr SLIMANI.M

28 28 Voies d’administration des médicaments : L’ absorption est le processus par lequel toute substance amenée de l’extérieur pénètre dans le sang ou la lymphe : elle est directe quand le médicament pénètre directement dans l’organisme (voies intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, etc.) ; elle est indirecte quand le médicament doit traverser une barrière avant de passer dans la circulation générale (voie orale, application sur la peau). Veine hémorroidale inférieure et médiane Veine hémorroidale supérieure

29 La vitesse et la durée de l'absorption dépendent de : - l'état physique du médicament et de la libération du principe actif : cette mise à disposition constitue la « phase galénique ». L'ordre décroissant de vitesse de passage est : solutions aqueuses > solutions huileuses > suspensions > solides - la concentration : plus elle est forte et plus le passage est rapide - la circulation : plus le tissu est vascularisé et plus le passage est rapide (muscle). Les tissus peu vascularisés retiennent les médicaments (graisse). La vasodilatation et la vasoconstriction accélèrent ou ralentissent l'absorption -la surface : plus la surface d'absorption est grande, plus le passage est rapide et important. L’absorption: L’absorption décrit la vitesse à laquelle un médicament quitte son site d’administration vers la circulation générale. Un paramètre important est la biodisponibilité 29Pr SLIMANI.M La biodisponibilité d’un médicament est définie comme étant la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation systémique et la vitesse à laquelle cela se produit.

30 Voie perlinguale / sublinguale : Médicament introduit et conservé dans la cavité buccale, sans être avalé. -zone d ’absorption de certains P. A. - Volume salivaire journalier : 0.5 litre - pH de la salive : 6,7 à 7 : présence d ’une enzyme, la ptyaline ( amylase) -P.A. libéré de la forme galénique est absorbé à travers la muqueuse buccale -Puisque la riche vascularisation permettant ainsi le passage à travers la muqueuse orale vers le milieu sanguin, cela tient au fait que le sang afférent par les veines maxillaires et sublinguales, réunis en une veine large, se jette dans la veine jugulaire interne. le sang veineux issu de la région buccale s’acheminera vers le cœur et sera distribué au travers de l’organisme une première fois avant de passer par le foie ( évite le passage hépatique, également aux différents pH du tube digestif, la flore bactérienne et une compléxation avec les substances alimentaires) une action très rapide et une action maximale du médicament exemple de Forme galénique pour voie perlinguale: - Tablettes : comprimés à sucer ou à croquer, composé en majorité par des excipients, tels que le saccharose et autres polyols : sorbitol, mannitol 30Pr SLIMANI.M

31 31 Appareil digestif

32 Voie orale ou per os Les membranes que le m é dicament doit franchir sont l' é pith é lium digestif et l'endoth é lium vasculaire. La voie orale n'est pas utilisable si le m é dicament destin é à un traitement g é n é ral est d é grad é dans le tube digestif (pH, flore microbienne, enzymes du tube digestif) L'absorption digestive peut se faire à tous les niveaux du tube digestif. 32Pr SLIMANI.M Estomac :La surface de l'estomac est d'environ 1m 2. Le pH du liquide gastrique est acide. Le débit de drainage sanguin de l'estomac est faible, environ 0,2 L/min. En raison de l’acide chlorhydrique sécrété par l’estomac, le pH du liquide gastrique est acide : l’absorption y est limitée aux médicaments acides. -les substances actives acides faibles sont absorbées au niveau de l'estomac, car elles ne sont pas ionisées en milieu acide ; sous forme non-ionisée liposoluble, elles sont par conséquent capables de franchir les barrières biologiques lipophiles. Les substances actives bases faibles sont elles faiblement absorbées au niveau de l'estomac, car elles sont ionisées en milieu acide AH A - + H + pH = pK + log (sel) (acide) BOH B + + OH - pH = pK + log (base) (sel)

33 Désintégration Dissolution Estomac pH acide a FOIE Intestin pH basique Veine porte Médicament ( v.o ) Comprimé ou gélule Trajet du médicament administré par voie orale 33Pr SLIMANI.M

34 La transformation intra gastrique : Certaines substances sont instables en milieu acide. Sur le plan pharmacocinétique, l'absorption digestive de la pénicilline G est médiocre, inférieure à 30%, car elle est détruite par le suc gastrique acide (rapidement hydrolysé). La pénicilline G perd son activité par hydrolyse acide au niveau gastrique. C’est ce qui explique qu’il est préférable de lui substituer la Pénicilline V lorsqu’on désir e employer par la voie orale, étant donné que leurs spectre antibactérien sont semblables -La lévodopa est métabolisée dans l’estomac par une décarboxylase. Les principaux métabolites sont des acides phénylcarboxyliques et de la méthoxydopa. Lorsque l’on retarde la vidange gastrique, on augmente la décomposition intra gastrique et on diminue par conséquent la biodisponibilité. -L’acidité gastrique n’a pas que des effets négatifs. Ainsi, il a été démontré qu’elle était nécessaire à la transformation du chlorazépate en nordiazépam. La chlorazépate est très polaire, très peu liposoluble et par conséquent très peu absorbé au niveau gastro-intestinal. Il est donc nécessaire qu’il se transforme en nordiazépam pour être absorbé 34

35 Intestin : absorption au niveau de l’intestin grêle (milieu plutôt basique). Les substances actives acides faibles sont faiblement absorbées au niveau de l'intestin grêle, car elles sont ionisées en milieu basique ; sous forme ionisée hydrosoluble, elles franchissent difficilement les barrières biologiques lipophiles. Les substances actives bases faibles, elles, sont bien absorbées.  La surface de l'intestin est grande : 200 à 300m 2. Le pH est alcalin : 6 à 8. L'irrigation sanguine est importante, 1 L/minute. La majorit é des m é dicaments sont absorb é s à ce niveau  En effet l’influence du pH est amplement compensée par d’autres facteurs encore plus importants:  La surface: celle de l’intestin est plus importante que celle de l’estomac ( longueur, présence de villosités et de microvillosités )  Le débit sanguin : 1000 ml/min ( intestin) alors 250 ml/min (estomac)  La bile : sels biliaires et certains phopholipides présents dans la bile sont des surfactifs qui peuvent aider de divers façons à l’absorption des médicaments  Les transporteurs: A bsent dans l’estomac, localisés dans l’intestin ces facteurs font que l’absorption des acides est plus rapide dans l’intestin que dans l’estomac 35

36 -Après administration orale, le médicament traverse la barrière intestinale puis le foie avant d’atteindre la circulation générale et de là les organes pour son action thérapeutique. -Une particularité de l'absorption digestive est le métabolisme de premier passage: Le médicament, absorbé au niveau du tube digestif, passe par le foie, atteint le coeur et après passage pulmonaire se distribue dans l'ensemble de l'organisme. Au niveau de la muqueuse intestinale et du foie, le médicament rencontre des enzymes susceptibles de le transformer en un ou plusieurs métabolites parfois actifs mais le plus souvent inactifs. C'est le métabolisme de premier passage (First pass effect) ce qui conduit à une perte importante de médicament et entraîner ainsi une diminution de l’effet thérapeutique. L’effet de premier passage hépatique est surtout marqué pour les médicaments liposolubles. Il est saturable et soumis à des variations interindividuelles importantes. Les conséquences de ce premier passage hépatique sont généralement de diminuer la biodisponibilité. F = 1 – E ( coefficient d’extraction hépatique ) 36

37 Phénomènes limitant la biodisponibilité pour l’administration par voie orale Métabolisme Intra-intestinal Métabolisme hépatique paroi intestinale foie veine porte non réabsorbé ou détruit, élimination fécale parvient dans le compartiment central Premier passage hépatique Dose administrée 37

38 Voie rectale : la surface absorbante totale varie entre 200 et 400 cm2, par rapport à celle du petit intestin : 2000 000 cm2.l’absorption se fait par diffusion passive. -Libération du P.A: La destruction de la forme galénique est fonction de la nature de l’excipient: -Lipophiles: un excipient fondant dans le rectum (matière grasses comme le beurre de cacao, ou glycérides semi synthétiques), fondent en donnant un liquide incolore. Le point de fusion compris entre 32.6 ° et 37.6°, l’optimum se situant à 36.5°. -Un excipients hydrosolubles (masse gélatine/glycérine ou polyoxyéthyèneglycols ), utilisé pour son action laxative et lubrifiante au niveau du rectum.La vitesse de destruction est proportionnelle à la vitesse de dissolution de l’excipient dans le liquide du rectum. -Quelque soit l’excipient utilisé, après fusion ou dissolution, une masse plus ou moins visqueuse qui formera un film à la surface de la muqueuse, film à partir duquel le P.A va effectuer son transfert vers le liquide rectal 38Pr SLIMANI.M

39 - Les veines hémorroidales inférieurs et moyennes aboutissent aux veines iliaques internes qui se jettent dans la veine cave inférieure, évitant ainsi le premier passage hépatique, soustrait ainsi aux effets des sucs gastriques ( env.30% ). -Les veines hémorroidales supérieures sont reliées à la veine mésentérique inférieure qui mène le sang à la veine porte puis au foie. Comme la muqueuse rectale est très vascularisée, elle permet d’obtenir une action générale ou locale selon le type de médicament. Sont administrés par cette voie les suppositoires, les lavements et les pommades rectales. Les suppositoires sont utilisés pour obtenir un effet local (hémorroïdes, rectites, constipation) ou une action générale 39Pr SLIMANI.M Le médicament est introduit dans le rectum qui est vascularisé par les veines hémorroïdales qui véhiculent le principe actif vers le foie ou vers la veine cave inférieure. Cette dernière retournant directement vers le coeur réduit ainsi le phénomène de premier passage

40 40Pr SLIMANI.M Cinétique de libération et d’absorption après administration d’un suppositoire rectal Absorption de principes actifs par la voie rectale V.H.Inf. V.H.médiane V.H.Sup

41 Pr SLIMANI.M41 -La pommade a une action principalement locale. -Les suppositoires : préparations de consistance solide ou molle, contenant une dose unitaire de P.A. et destinés à être introduits dans le rectum pour s’y liquéfier à T° du corps en vue d’une action locale ou systémique. suppositoires peuvent avoir une action locale (suppositoires à la glycérine utilisés comme laxatif) ou une action générale (antibiotiques, sédatifs, hypnotiques). Le lavement est utilisé pour une action évacuatrice ou pour l'administration locale de médicaments

42 La voie pulmonaire L'absorption se fait par inhalation. on peut utiliser des substances fragiles qui seraient détruites ou altérées au niveau digestif - des concentrations plasmatiques et tissulaires élevées pour certains produits -action des médicaments directement au niveau pulmonaire -les préparations pour inhalations sont des préparations liquides ou solides contenant 1 ou plusieurs P.A -La surface d’absorption au niveau alvéolaire est très grande (100 m2).. Administrés sous forme de vapeurs, d’aérosols ou de poudres dans les voies respiratoires en vue d’une action locale. Pour obtenir une action locale, au niveau bronchique, les particules pulvérisées doivent avoir un diamètre de l’ordre de 5 μm alors que pour une action systémique, les particules devront avoir un diamètre de 2 μm pour atteindre les alvéoles pulmonaires et la circulation générale. On estime à 300 à 400 millions le nombre total d’alvéoles chez l’homme La paroi alvéolaire repose sur un réseau dense de capillaires. L’accès à la circulation est très rapide Par cette voie, le principe actif a une action locale (broncho-dilatateur dans le traitement de l’asthme) ou générale.. 42Pr SLIMANI.M

43 Niveau de pénétration des particules dans les différents étages de l’arbre respiratoire 43Pr SLIMANI.M

44 LA VOIE OCULAIRE: ce sont des préparations liquides, semi- solides ou solides, destinées à être appliquées sur le globe oculaire ou les conjonctives, ou à être introduites dans le sac conjonctival, pour une action locale. La fragilité et la sensibilité de l’oeil exigent des médicaments stériles dont le pH et la pression osmotique sont strictement contrôlés. Lorsqu’ils sont administrés localement, les médicaments peuvent pénétrer à l’intérieur de l’œil en traversant la cornée celle ci est constituée de 03 couches superposées de tissu qui sont : épithélium, le stroma et l’endothélium Pour être capable de franchir la cornée, une substance doit être lipophile afin de traverser l’épithélium et l’endothélium, et hydrophile pour franchir le stroma. D’autres facteurs peuvent influencer l’absorption cornéenne. Ainsi, lorsqu’un médicament est instillé dans l’œil, une dilution est due à une sécrétion réactionnelle de larmes se produit. L’excés est évacué par les canaux lacrymaux, le sac lacrymal et le conduit naso-lacrymal jusqu’au nez ou il se mélange aux sécrétions nasales.le volume lacrymal chez l’humain est de 7 à 10 μl ( en absence de clignement des paupières); le volume des gouttes ophtalmiques se situe entre 50 à 70 μl) ce qui conduit à une réduction de la biodisponibilité intraocculaire par l’évacuation intranasale de l’excés. 44Pr SLIMANI.M

45 45 Structures externes de l’œil et emplacement de l’appareil lacrymal

46 Pommades ophtalmiques : -Préparations semi-solides stériles destinées à être appliquées sur les conjonctives. Elles contiennent 1 ou plusieurs PA dissoutes ou dispersées dans un excipient approprié -Intérêt: prolonger le contact du PA avec les tissus oculaires externes et internes -Qualités requises: stérilité, dimensions des particules(<50`m) -bonne tolérance, fluidité Exemple : les collyres ce sont des solutions ou des suspensions, aqueuses ou huileuses, stériles contenant un ou plusieurs P.A. destinées à l’instillation oculaire pour une action locale. les collyres, instillés dans le cul de sac conjonctival se diluent dans le liquide lacrymal et exercent leur activité sur la cornée, la conjonctive, les paupières. ils sont rapidement éliminés par les larmes vers les fosses nasales et leur temps de contact très court avec l’oeil nécessite des applications répétées. tensio-actifs : facilite l’étalement du collyre - conservateurs antioxydants : acide ascorbique - conservateurs antimicrobiens : chlorure de benzalkonium, esters de l’acide para- hydroxybenzoïque - isotonisants : Nacl -viscogènes : ils augmentent le temps de contact oeil – collyre 46Pr SLIMANI.M

47 Voies cutanée et percutanée La peau est constitué de 03 couches de tissus : Épiderme :( couche cornée ou stratum corneum : constituée de plusieurs couches compactes de cellules, le principal obstacle à l’absorption Le derme : tissu fibreux : les vaisseaux sanguins et les lymphatiques. L’hypoderme : tissu conjonctif ( nombreux pannicules adipeux, glomérules et les glandes sudoripares) 47Pr SLIMANI.M

48 48 L’ hypoderme est constitué de fibres de collagène lâches, peu vascularisé mais richement innervé, ce qui explique que l'absorption par cette voie sera relativement lente et douloureuse Une injection sous-cutanée est une injection administrée dans la région graisseuse juste en dessous de la peau (contrairement à une injection intraveineuse qui est administrée directement dans le sang). Elle permet au produit d'être libéré plus lentement et graduellement qu'en intraveineuse, c'est pourquoi on utilise l'injection sous-cutanée pour administrer des vaccins et des médicaments (insuline chez les diabétiques de type I).

49 Pr SLIMANI.M49 La vitesse de pénétration des médicaments à travers la peau est fonction de leur coefficient de partage ( huile/eau), se fait au niveau de l'épiderme dépend de différents facteurs :- l'état de la peau, si elle est lésée (plaie, brûlure, eczéma), le passage est plus important - l'âge du sujet (passage plus important chez les jeunes du à la teneur en eau plus importante) -la nature de l'excipient (certains excipients sont dépourvus de pouvoir de pénétration comme la vaseline).On les réserve donc à une action strictement locale, par contre il en existe d'autres qui vont manifester un pouvoir pénétrant qui va permettre un certain passage dans le milieu intérieur. L’action est locale si les composants ne peuvent pas pénétrer à travers la peau. Elle est générale si les composants peuvent traverser la barrière cutanée.

50 La voie intramusculaire localisation : L’injection intramusculaire (dans le quadrant supéroexterne de la fesse, pour éviter de toucher le nerf sciatique), La résorption est variable pour une même substance en fonction de la richesse de vascularisation du muscle. Cette administration est réalisée sous forme d’un dépôt que le P.A doit abandonner afin d’atteindre le flux sanguin ou circulation lymphatique par pénétration. Les facteurs susceptibles de modifier cette absorption : -ce qui sont propre à l’organisme receveur : âge du sujet, la taille : le poids du sujet, la température corporelle( T°: de la durée d’action et T° : de la vitesse d’absorption ), flux sanguin ( 0.02 à0.07 ml/min/g), coef.partage, pH milieu, nature du solvant utilisé, volume et concentration de la solution injectée) -Facteurs relatifs à la forme galénique: qu’il s’agit d’une solution aqueuse ou huileuse, d’une suspension ou d’une émulsion, la libération du P.A actif dépend de nombreux facteurs : forme chimique (acide, base, sel, éther ),concentration du P.A dans le véhicule,volume du l’absorption liquide injecté,type de solvant (aqueux, organique, huileux), vitesse de dissolution du P.A dans le dépôt, taille des particules du P.A dans les suspensions,coef de partage, présence d’agents favorisant l’absorption (hyaluronidase), présence d’agents vasoconstricteurs. 50Pr SLIMANI.M

51 La voie intramusculaire localisation : L’injection intramusculaire (dans le quadrant supéroexterne de la fesse, pour éviter de toucher le nerf sciatique) :QSE La résorption est variable pour une même substance en fonction de la richesse de vascularisation du muscle. Cette administration est réalisée sous forme d’un dépôt que le P.A doit abandonner afin d’atteindre le flux sanguin ou circulation lymphatique par pénétration. 51Pr SLIMANI.M

52 52 Muscle vaste externe de la cuisse : au-dessous du grand trochanter du fémur Muscle deltoïde : Le muscle deltoïde est situé en- dessous l’acromion. Ce muscle est plus petit et ne peut recevoir que de petit volume de médicament (2ml chez l’adulte). Il est utilisé pour de nombreux vaccins chez l’adulte

53 La voie intraveineuse - localisation : pli du coude main,pied. le médicament est directement introduit dans la circulation générale, c’est une voie d’urgence car l’action est extrêmement rapide. -avantages : - biodisponibilité maximale (100%) on peut injecter des médicaments qui seraient irritants pour le tube digestif -Caractéristiques des formes galénique injectables:.Stérilité (absence de germe).Absence de pyrogènes :substances pouvant provoquer des poussées fébriles.Neutralité : pH le plus proche du pH sanguin.Isotonicité : même pression osmotique / plasma.Limpidité: absence de particules en suspension (sauf pour certaines émulsions ou suspensions ) La toxicité des médicaments injectés par voie intraveineuse est d’autant plus grande que la vitesse d’injection est plus rapide Temps d’injection : en moins de 1 minute 53Pr SLIMANI.M

54 54 Injection intraveineuse

55 L’expression mathématique qui décrit cette courbe est : C(t) = C 0.e -Ke t (1) où C 0 = la concentration mesurée à l’instant zéro C(t) = la concentration au temps t Ke = la constante apparente d’élimination Voie intraveineuseConcentration plasmatique en P.A Cmax:C 0 0 55Pr SLIMANI.M

56 perfusion intraveineuse : permet de délivrer une quantité de PA par unité de temps: concentration stable, administration de fortes quantités de PA sans dépasser un certain seuil de concentration CINETIQUE PLASMATIQUE 56Pr SLIMANI.M

57 Métabolisme :Biotransformation La biotransformation consiste en une modification métabolique du médicament. Principaux sites : foie, rein, poumons But : liposolubilité hydrosolubilté Médicament actif transformation enzymatique métabolite inactif Les réactions métaboliques se déroulent principalement dans le foie mais également dans le plasma, le rein, le tractus gastro-intestinal, le cerveau, les poumons, la peau. Généralement, les métabolites sont plus hydrosolubles que le principe actif, ce qui facilite leur élimination du corps. 57Pr SLIMANI.M

58 Métabolisme :Biotransformation -Les entérocytes et les hépatocytes sont pourvues de nombreuses enzymes de phase I (cytochrome P450) et de phase II (conjugaisons) Les réactions de biotransformation peuvent être regroupées en deux phases Phase I : réactions de fonctionnalisation ( oxydation, réductions, hydrolyse) Phase II: réactions de conjugaisons O2 Phase I Phase II: ROH XH ---------------------------XOH------------------XOR (R: radical polaire ) CYP 450 GST Généralement, les métabolites sont plus hydrosolubles que le principe actif, ce qui facilite leur élimination du corps. 58

59 pénétration dans le système nerveux central (SNC) et le liquide céphalo- rachidien (LCR) - une première barrière qui sépare le plasma du cerveau : barrière hémato encéphalique - une barrière située entre le plasma et le LCR : barrière hémato méningée - barrière qui sépare la substance nerveuse du LCR : barrière méningo encéphalique Ces barrières empêchent en principe la pénétration des médicaments liés aux protéines, des médicaments hydrosolubles et des ions. Par contre les médicaments liposolubles seront absorbés passage des médicaments à travers le placenta (échanges foeto-maternels). Le placenta n'empêche pas le passage d'un médicament du compartiment maternel vers le compartiment foetal, il peut seulement le limiter. Le passage placentaire d'un médicament obéit aux mêmes règles que pour les autres membranes 59Pr SLIMANI.M

60 Pr.SLIMANI.M60 Influence de la perfusion sanguine : La perfusion tissulaire s’exprime en ml/min/volume de tissus la vitesse de présentation d’un médicament = DS x Ca DS : débit sanguin Ca : concentration artérielle du médicament -La vitesse de captation d’un médicament par un tissu= DS ( Ca – Cv) Ca : quantité de médicament au niveau artérielle Cv : quantité qui sort au niveau veineux Organe C.artérielleC. veineuse Sortie Elimination entrée Débit sanguin de l’organe :Q

61 61 Pr M.SLIMANI L ’é volution des concentrations au cours du temps est la r é sultante de l ’ entr é e du m é dicament dans l ’ organisme et de son é limination. -Le facteur vitesse d’absorption : - T max : temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale dans le plasma ; mesurée en mn ou en heure ; il donne une indication sur le délai d’action du médicament. -C max est la concentration maximale d’un médicament dans le plasma au temps T max ; elle est exprimée en mg/ml ou mg/l ou g/ml.

62 Pr.SLIMANI.M62 Le volume de distribution est relié à la fraction libre de médicament dans le sang et dans les tissus. Vd = Vp + Vt x (fl /flt ) Vp : volume plasmatique Vt : volume tissulaire fl : fraction libre de médicament dans le plasma, flt : fraction libre de médicament dans les Tissus Chez un homme qui pèse 70 Kg : Vp = 3L/Kg, Vt = 40 L/Kg La liaison aux protéines plasmatiques et tissulaires influence la fraction de la quantité totale de médicament au niveau plasmatique Le volume apparent de distribution ( Vd) : est défini à l’état d’équilibre comme étant une constante de proportionnalité entre la quantité de médicament dans l’organisme et la concentration mesurée dans le milieu de référence. Le volume mesuré représente un espace de dilution ou de distribution Quantité de médicament dans l’organisme Vd = Concentration plasmatique

63 Pr.SLIMANI.M63 Les paramètres de l’élimination: 1- la période de demi vie d’élimination : T 1/2 Le temps nécessaire pour éliminer 50 % de la quantité de principe actif de l’organisme -ke.t Voie intraveineuse : C =C o.e Ln C = Ln C o –K e.t Pour t = T 1/2 Ln C o /2 = Ln C o – Ke.T 1/2 T 1/2 = Ln2 / Ke Ke : constante d’élimination du médicament k e = pente de la droite Co Log C CiCi

64 64 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES -Elles peuvent être liées soit à la pharmacodynamie soit à la pharmacocinétique -Synergie : c’est l’augmentation de l’effet thérapeutique de deux médicaments pris conjointement, exemple paracétamol plus codéine E = A+ B+C -Potentialisation :, l’effet global de ces substances est supérieur à la somme des effets séparés de chacune de ces substances, exemple benzodiazépines plus alcool, anti-vitamine K plus hypoglycémiants A+B sup à A effet B potentialise l’effet de A : sensibilisation -Antagonisme : c’est la diminution de l’effet thérapeutique de deux médicaments pris conjointement, exemple barbituriques plus pilule, tétracycline plus fer A+B inférieur A ; effet B antagonise effet A

65 Pr SLIMANI.M65 -Les reins ne sont pas matures chez les nouveaux nés : élimination plus lente -Grande variabilité inter espèces : différence de la fixation aux protéines plasmatiques -Différence au niveau de la filtration glomérulaire -Les médicaments présentant un coefficient de partage élevé sont réabsorbés, du moins en partie EXCRETION Elimination Les médicaments et leurs métabolites s'éliminent essentiellement dans l'urine et la bile. L'élimination pulmonaire concerne les produits volatils.. Élimination rénale : Le rein qui reçoit à pression élevée environ 1400 ml/mn de sang, soit le quart du débit cardiaque, élimine les médicaments comme diverses autres substances de l'organisme. Le rein est le principal organe d’excrétion du principe actif inchangé et de ses métabolites. le néphron, unité élémentaire du rein, agit par trois mécanismes différents : filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire et réabsorption tubulaire. Il y a environ 1 million de néphrons par rein. - Les composés polaires ou ionisés sont facilement éliminés dans l’urine -l’acidification des urines entraîne une accélération de l’excrétion des bases faibles -l’alcalinisation des urines entraîne une accélération de l’élimination urinaire des acides faibles.

66 Pr SLIMANI.M66 Représentation schématique du néphron Sécrétion Active

67 Excrétion biliaire et fécale : Composés non absorbés Il est très rare que 100% de la dose soit absorbée un P.A peut être excrété dans la bile et après un séjour plus ou moins long dans la vésicule, se retrouver dans la lumière intestinale ou il peut être réabsorbé pour retourner au foie et dans la circulation systémique puis être à nouveau excrété dans la bile et recommencer le cycle: cycle entéro hépatique ;ce qui aura échappé au cycle entéro -hépatique se retrouve dans les fécès. De nombreux métabolites de médicaments formés dans le foie sont excrétés vers le tractus intestinal par le canal biliaire et donc dans les fèces. Certains métabolites sous forme conjuguée sont hydrolysés dans l’intestin. Ils retrouvent donc leur forme initiale et sont réabsorbés dans le sang et excrétés ultérieurement. 67Pr SLIMANI.M

68 Pr.SLIMANI.M68 - La clairance : La clairance plasmatique totale représente le volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps. Le sang traversant successivement différents organes épurateurs, leurs effets s’additionnent et la clairance plasmatique totale est la somme des clairances de chaque organe. Ainsi, pour un médicament éliminé par le foie (H) et par le rein (R), on a : CLT = CLH + CLR. -La clairance d’un organe répond à la formule générale CL = Q x E avec Q = débit sanguin irriguant l’organe et E = coefficient d’extraction CL = Ke x Vd = (Ln 2/ T1/2) x Vd Ke : constante d’élimination ; Vd :volume de distribution Filtration glomérulaire : La vitesse de filtration = fl C x clairance glomérulaire = quantité de P.A filtré par unité de temps. fl C : concentration du principe actif CLR = CLfiltration + CLsecrétion – Clréabsorption Seule la fraction libre est filtrée CLR filtration = fu × DGF

69 Pr M.SLIMANI69 On appelle clairance (ou clearance) de la créatinine la capacité de filtration du rein. Elle mesure le débit de filtration glomérulaire et se calcule par le rapport entre le taux de créatinine dans le sang et son taux dans les urines. La clairance de la créatinine est le coefficient d'épuration plasmatique ou nombre de ml de plasma complètement épurés de créatinine par le rein, rapporté au temps. Elle permet d'estimer la filtration glomérulaire (DFG) et plus globalement la fonction rénale. Clairance = U.V/ P U = concentration urinaire de créatinine (en mmol/l pour ce calculateur) V = débit urinaire (en ml par 24h soit 1440 min) P = concentration plasmatique de créatinine (en µmol/l La clairance de la créatinine varie en fonction de l’âge et du poids, c’est pourquoi on la compare avec une excrétion normale par unité de surface corporelle. Clairance de la créatinine et filtration glomérulaire Créatininémie (µmol/l) x1.03 pour les femmes x1.24 pour les hommes (140-Age)x Poids(Kgs) Cl créatinine=

70 Pr SLIMANI.M70 Exercice3 :Après administration de 6 mg/Kg de théophylline par voie intraveineuse à un patient de 60 Kg on trouve une demie –vie plasmatique de 8 h et une concentration maximale calculée à l’origine (Co) égale à 20 mg/L En considérant un modèle mono compartimental calculer : -le volume de distribution de la théophylline chez ce patient -la clairance totale de la théophylline Exercice 2 :Un médicament est lié à 98% aux protéines plasmatiques et à 80% aux protéines tissulaires. Quel est le volume de distribution apparent avant et après le déplacement de ses sites de liaisons aux protéines plasmatiques si la fraction libre augmente à 0.05 ? Exercice 4 Un sujet présentant une insuffisance rénale, on réalise la mesure de la clairance de la créatinine : Débit urinaire = 720 ml/24h -concentration de la créatinine = 600 µmol/l Concentration urinaire de créatinine =49 mmol/L Calculer la clairance de la créatinine Exercice1 :Un médicament a les caractéristiques suivantes : demie vie d’élimination =6h, volume de distribution =2L/Kg.A un malade de 75 Kg, on injecte 500 mg de ce produit en I.V directe, puis on prélève un échantillon de sang 5 min après, une fois la phase de distribution dans l’organisme terminée Quel va être le taux plasmatique obtenu ? Quel va être le taux plasmatique 24 h après injection

71 Pr SLIMANI.M71 Solution 4: (Concentration urinaire de la créatinine x Débit urinaire )/ concentration de la créatinine Débit urinaire = 720 ml/24h = 720 ml / 24 x 60 en minutes C = (U.V ) / P = (49. 1O 3 µmol/L x 720 ml ) / 600 µmol/L x 24x60 )= 40.8 ml/min = 0.68 ml/seconde Solution 3: Le patient a reçu 6x60 = 360 mg de théophyline Vd = D/Co = 360 /20 = 18L La clairance ( CLt ) = Vd x Ke = 18 L x (Ln2/ t ½ ) = 1.55L/h Solution1: Vd = 2 L/Kg ; Pds = 75 Kg Vd = D / Co donc on a: Co = D/Vd = 500 mg / (2 x 75 ) = 3.33 mg/kg -C = Co exp –Ke.t avec Ke= Ln2/t ½ T1/2 = 6h. ; t= 24h. C =0.208 mg/L Solution2: Vd = Vp + Vt x (fl /flt ) Vp=3L/Kg, Vt=40L/Kg, fl = 0.02,flt =0.20 Vd 1 = 7L/Kg fl 2 =0.05 Vd 2 = 13L/Kg

72 Pr SLIMANI.M72 Références : Aiache J-M et collaborateurs, Traité de biopharmacie et pharmacocinétique, éditions Vogot ( les presses de l’université de Montréal ), 1986 Bruzzoni Giovanelli.H, Cours 2 : Principales cibles des médicaments,2013 CALVO.F, 2010,Récepteurs des médicaments et action pharmacologique Laffont.C,2011 http://physiologie.envt.fr/spip/spip.php ECLOUTIER, Bibiane et Nicole MÉNARD, Pharma-Fiches, La pharmacocinétique 4 e édition, Montréal, Gaëtan Morin, 2005, p. 26-27. Loichot.C et M. Grima -,2004 Mécanismes d’action des médicaments LANDRY M. et coll. Pharmacologie : Des cibles vers l'indication thérapeutique., Ed. DUNOD 2003 Weissenburger.J, Pharmacodynamie, Faculté de Médecine, Université Pierre& Marie Curie STANKE –LABESQUE Françoise, Aspects pharmacocinétiques, 2011