Pr. Bruno Hoen Service de Maladies Infectieuses et Tropicales

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1 Le traitement ARV comme outil de prévention Treatment as Prevention (TasP)
Pr. Bruno Hoen Service de Maladies Infectieuses et Tropicales CHU de la Guadeloupe – Université Antilles-Guyane 17 septembre 2013

2 Les différentes stratégies d'utilisation des ARV
PrEP PTME PEP Traitement ARV Avant exposition Avant/pendant exposition Immédiatement après l'exposition Infection établie Avantages efficacité (modérée) Problèmes observance disponibilité coût-efficace ? résistance ? Avantages efficacité démontrée Problèmes Accès universel Minimalisation de la toxicité fœtale Avantages durée courte Problèmes données limitées sur efficacité identification du risque initiation sous 48 h observance Avantages bénéfices individuels démontrés participe à réduire le risque de transmission Problèmes accès universel observance prolongée toxicité à long terme résistance 2

3 Cohorte de couples hétérosexuels séro-différents en Afrique
Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin Risque de transmission du VIH au sein de couples séro-différents en Afrique : impact du traitement ARV (1) Cohorte de couples hétérosexuels séro-différents en Afrique Questions explorées Effet du traitement ARV sur le risque de transmission du VIH Impact du niveau de lymphocytes CD4 sur le risque de transmission Impact de l'initiation des ARV sur les comportements sexuels Population étudiée - procédures 3 381 couples séro-différents (Afrique de l'est et australe) Femme infectée : couples Homme infecté : couples Visites trimestrielles avec sérologie VIH Counseling de prévention intensif, préservatifs gratuits Personnes VIH+ Non traitées par ARV à l'inclusion (CD4 > 250/mm3) Adressées pour débuter un traitement ARV selon les recommandations nationales 349 (10 %) ont débuté un traitement ARV en médiane 13 mois après l'inclusion En cas de contamination, confirmation de la transmission intra-couple par séquençage de env chez les 2 membres du couple La stratégie "Test and Treat" (dépister plus et traiter tous les patients VIH+, ou la prévention par le traitement) présentée comme un moyen de maîtriser l'épidémie ne peut être efficace que si : le traitement ARV diminue effectivement le risque de transmission d'un sujet infecté à son(ses) partenaire(s) non infecté(s), cette stratégie est largement implémentée, tant sur le volet dépistage que sur le volet traitement. Il y a encore peu de données démontrant l'impact du traitement sur la transmission. Cette étude avait pour objet d'évaluer cette question dans une cohorte africaine de couples séro-différents pour le VIH. Donnell D, Lancet 2010; 375: 2092–98 3

4 151 contaminations par le VIH Taux de transmission : 2,1 % par an
Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin Risque de transmission du VIH au sein de couples séro-différents en Afrique : impact du traitement ARV (2) Bilan des transmissions du VIH (3 381 couples séro-différents, suivi : 2 ans) 151 contaminations par le VIH 108 transmissions intra-couple (103 analysées) Taux de transmission : 2,1 % par an Transmission du VIH en fonction de l'exposition aux ARV Transmissions intra-couple Années-patient Taux de transmission (%) IC 95 % Sans ARV 102 4 558 2,24 1,84-2,72 Sous ARV 1 273 0,37 0,09-2,04 Risque relatif ARV vs non ARV : non ajusté = 0,17 (IC 95 % : 0,004-0,94) ; p = 0,037 ajusté sur CD4 et temps de suivi = 0,08 (IC 95 % : 0,002-0,57) ; p = 0,004 Donnell D, Lancet 2010; 375: 2092–98 4

5 Transmission du VIH et niveau de CD4
Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin Risque de transmission du VIH au sein de couples séro-différents en Afrique : impact du traitement ARV (3) Transmission du VIH et niveau de CD4 CD4/mm3 Après l'initiation des ARV Sans ARV Transmissions Années-patient Taux (%) Taux (%) < 200 132 8 91 8,79 1 90 1,11 41 1 467 2,79 30 24 1408 1,70 > 500 21 29 1 592 1,82 Influence du traitement ARV sur le comportement sexuel Pas de modification de la fréquence des rapports Diminution du pourcentage de rapports non protégés Avant ARV : 6,2 % Après ARV : 3,7 % Le traitement antirétroviral du patient infecté diminue de 92 % le risque de transmission du VIH à son conjoint par rapport à l'absence de traitement. p = 0,03 Donnell D, Lancet 2010; 375: 2092–98 5

6 Critère de jugement principal "transmission"
Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (1) Couples sérodifférents stables, en bonne santé sexuellement actifs, CD /mm3 Critère de jugement principal "transmission" Nombre de transmissions "intracouple" Critère de jugement principal clinique Evénements cliniques OMS de stade 4, tuberculose pulmonaire, infection bactérienne grave et/ou décès Traitement ARV immédiat Traitement ARV différé (CD4 < 250/mm3) Randomisation La transmission "intracouple" est définie par la contamination du membre séronégatif par le virus de son conjoint (vérification par séquençage de l'identité des souches). Dans le bras "traitement différé", l'introduction du traitement était prévue immédiatement après le franchissement du seuil de 250 CD4/mm3. C'est un critère composite combinant le critère transmission et le critère clinique qui a servi de base à la décision du comité indépendant de surveillance de l'essai. Cohen M, N Engl J Med 2011

7 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (2) individus screenés Principales raison d'exclusion : VIH+ mais CD4 hors limites VIH- mais conjoint VIH+ inéligible 308 couples séroconcordants 155 inéligibles du fait de leur vie sexuelle Etats-Unis Amériques 278 Thailande Inde Kenya 1 763 couples (3 526 individus) randomisés Dans cette étude, il y avait autant d'hommes que de femmes infectés par le VIH. La distribution des sexes était également équilibrées dans les 2 bras de randomisation. Malawi Brésil Asie 531 Zimbabwe Botswana Afrique du Sud Afrique 954 ARV immédiat 886 couples ARV différé 877 couples Cohen M, N Engl J Med 2011

8 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (3) Critère principal transmission 28/04/2011 : le comité de surveillance recommande la diffusion immédiate des résultats Nombre total de transmission de VIH-1 : 39 Transmissions intracouple : 28 Autres transmissions : 11 18/28 (64 %) transmissions proviennent de participants ayant des CD4 > 350/mm3 23/28 (82 %) transmissions ont été enregistrées en Afrique sub-saharienne 18/28 (64 %) transmissions ont eu lieu dans le sens homme-femme ARV immédiat 1 ARV différé 27 HR : 0,04 ; IC 95 % : 0,01 - 0,27 ; p < 0,001 Cohen M, N Engl J Med 2011

9 179 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (4) Cinétique des transmissions du VIH Transmissions intracouple 0,25 Probabilité cumulée 0,3 0,2 0,15 0,1 0,05 Années depuis la randomisation 1 2 3 4 5 ARV différé ARV immédiat 0,25 0,3 0,2 0,15 0,1 0,05 1 2 3 4 5 Toutes transmissions Probabilité cumulée Années depuis la randomisation ARV différé ARV immédiat Les transmissions du VIH dans le bras "traitement différé" se sont réparties de façon régulière au cours de la période de suivi. Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0102

10 Description du seul cas de transmission sous ARV
180 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (5) Description du seul cas de transmission sous ARV Index débute ARV : ZDV/3TC/EFV Index : CV < 400 c/ml Partenaire VIH+ (WB) Inclusion Screening Jours -14 1 28 85 Le couple a été screené le 15 septembre 2009 et le partenaire était séronégatif. Le sujet index a débuté le traitement ARV le 29 septembre et sa charge virale était < 400 c/ml 4 semaines plus tard. Le partenaire a été contaminé par un virus unique le 23 décembre. Le séquençage du virus conduit à calculer une date d'acquisition plus de 84 jours auparavant. La visite de screening a eu lieu exactement 84 jours avant la contamination. Il est vraisemblable que la transmission est intervenue avant le contrôle virologique dans le compartiment génital sous l'effet du traitement ARV. Partenaire : CV < 400 c/ml Index : CD4 = 482/mm3 Index : CV = c/ml Analyse génomique : 1-2 virus transmis Datation de la transmission : > 50 j plus tôt (84 – 190 j) Cohen M, N Engl J Med 2011

11 Années depuis la randomisation
Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (6) Probabilité de survenue du critère de jugement clinique (décès, OMS stade 4, tuberculose pulmonaire ou infection bactérienne grave) Années depuis la randomisation 1 2 3 4 873 697 316 880 698 331 Différé Immédiat 31 35 24 28 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 5 85 84 HR : 0,6 [0,4 - 0,9] ; p = 0,01 ARV différé ARV immédiat N. sujets contributifs Cohen M, N Engl J Med 2011

12 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (8) Médiane des CD4/mm3 au moment de l'événement clinique ARV immédiat ARV différé n CD4 Total (n = 129) 53 506 ( ) 76 340 (283 – 418) Tuberculose 17 518 33 316 Infection bactérienne grave 16 551 11 337 Décès 10 476 13 372 Herpès chronique 3 753 7 413 Pneumonie bactérienne (récidivante) 2 445 220 Candidose oesophagienne 301 256 Cancer du col de l'utérus - Maladie de Kaposi 1 459 364 Cachexie 366 Autre 488 217 Cohen M, N Engl J Med 2011

13 Essai HPTN 052 : les enseignements clés
Un traitement ARV entrepris précocement chez un sujet infecté par le VIH permet de réduire de 96 % le risque de transmission du VIH à son conjoint séronégatif Le traitement précoce confère également un bénéfice individuel aux sujets traités Diminution de l'incidence des événements cliniques graves Diminution de l'incidence des événements cliniques liés au VIH Meilleure restauration immunitaire Les résultats de cet essai de preuve de concept Donnent des arguments en faveur de l'utilisation des ARV comme stratégie de santé publique pour contenir l'épidémie de VIH/sida Donnent des informations pertinentes pour la prise en charge de couples sérodifférents Pourront aider à construire et piloter les essais de stratégies de type "Treatment as Prevention" et "Test and Treat" Cohen M, N Engl J Med 2011

14 TasP Programme (ANRS 12249) Objective : To reduce HIV incidence in Kwazulu-Natal Method : To test all HIV+ individuals whatever the CD4 number To compare with a HIV population treating according standard guidelines Cluster-based randomization Outcomes HIV incidence +++ Cost-effectiveness Toxicity Behaviors : adherence, sexual behavior Quality of life

15 Decrease in HIV Transmission
Test and Treat! Test Enroll in Care Initiationof ART Increase in Testing Treat with ART HIV Positive Support of adherence Positive Prevention Linkage to care sites Adopt safer behaviors Maintain viral suppression Decrease in HIV Transmission D’après Wafaa El-Sadr

16 Le traitement ARV généralisé peut-il contenir l’épidémie de VIH/sida
Le traitement ARV généralisé peut-il contenir l’épidémie de VIH/sida ? Les chiffres qui font douter Etat des lieux aux USA : moins de 20 % des sujets infectés par le VIH sont sous traitement ARV et ont une CV indétectable ! 100 % 79 % 59 % 40 % 32 % 24 % 19 % Les chiffres correspondent à des estimations sur la base des données épidémiologiques. Mayer KM, ICAAC 2011, Abs. H1-1148a

17 New Challenges:HIV and emerging new diseases…
Estimation du nombre et du pourcentage de personnes infectées par le VIH dans les différents stades de la cascade d’une prise en charge effective en France en 2010 150,200 100% 121,400 111,300 81% 96,800 74% 84,200 64% 56% 81% 92% 87% 87% V Supervie et al, AFRAVIH – Genève – Mars 2012

18 Prophylaxie de pré-exposition (PrEP)

19 Schéma d’administration du gel vaginal = "BAT 24"
Le Meilleur de … l’IAC B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 9 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir Schéma de l’essai (2) Schéma d’administration du gel vaginal = "BAT 24" 1 dose dans les 12 heures précédant (Before) le coït 1 dose dès que possible dans les 12 heures Après le coït maximum deux (Two) doses en 24 heures Etude réalisée dans 2 sites d’Afrique du Sud Un site rural : Vulindlela, dans le KwaZulu-Natal Un site urbain : Thekwini, Durban City Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504 19

20 Incluses & randomisées
Le Meilleur de … l’IAC B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 8 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir Schéma de l’essai (1) Essai randomisé en double aveugle contre placebo Inclusion de femmes sexuellement actives non infectées par le VIH Intervention : 2 doses de gel (TFV ou PCB) une dans les 12 h avant le coït une, dès que possible, dans les 12 h après le coït Critère de jugement : contamination par le VIH VIH- : 2 tests rapides négatifs VIH+ : 2 PCR+ et 1 WB+ Femmes screenées (n = 2 160) Incluses & randomisées (n = 1 085) Placebo (n = 444) Eligibles (n = 889) Ténofovir (n = 445) Rétention 94,8 % Evaluables fin d’étude (n = 421) (n = 442) L’idée directrice de cette étude : évaluer un moyen de prévention dont les femmes pourraient avoir la maîtrise. Il s’agit d’un premier essai, destiné à tester le concept (proof of concept study). La prévalence de l’infection VIH est très élevée dans les sites d’études. Chez les femmes enceintes dans la région rurale de Vulindlela (Afrique du Sud) elle se situerait en 2005 et 2008 à : - 10,6 % pour un âge < 16 ans ; - 21,3 % à ans ; - 33 % à ans ; - 44,3 % à ans ; - 51,1 % à ans. Concept : 1 dose avant, 1 dose après l’acte sexuel, par analogie avec le concept de l’essai HIVNET 012 (essai PTME avec NVP dose unique pendant le travail chez la mère et dans les 72 premières heures de vie chez le nouveau-né). Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504 20

21 Incidence Rate Ratio : 0,61 (IC : 0,4-0,94) ; p = 0,017
Le Meilleur de … l’IAC B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 10 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir Résultats (3) Efficacité globale en fin d’étude Ténofovir Placebo Infections par le VIH 38 60 Années-femme (n) 681 (445) 661 (444) Incidence VIH (par 100 années-femme) 5,6 9,1 Incidence Rate Ratio : 0,61 (IC : 0,4-0,94) ; p = 0,017 Réduction de 39 % de l’incidence du VIH dans le bras ténofovir Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504 21

22 Le Meilleur de … l’IAC 2010 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F
Le Meilleur de … l’IAC B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 11 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir Résultats (4) Placebo Ténofovir 0,20 0,02 0,04 0,08 0,12 0,16 Probabilité d’infection par le VIH Probabilité d’infection par le VIH p = 0,017 Mois de suivi 6 12 18 24 30 Nombre cumulé d’infections 37 65 88 97 98 Nombre cumulé d’années-femme 432 833 1143 1305 1341 Taux d’incidence du VIH (ténofovir vs placebo) 6,0 vs 11,2 5,2 vs 10,5 5,3 vs 10,2 5,6 vs 9,4 5,6 vs 9,1 Efficacité (p) 47 % (0,069) 50 % (0,007) 47 % (0,004) 40 % (0,013) 39 % (0,017) Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504 22

23 Le Meilleur de … l’IAC 2010 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F
Le Meilleur de … l’IAC B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 12 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir Résultats : impact de l’observance (5) n VIH n Incidence VIH Efficacité TFV Placebo Observance élevée (> 80 %) 36 336 4,2 9,3 54 % Observance moyenne (50-80 %) 20 181 6,3 10,0 38 % Observance faible (< 50 %) 41 367 6,2 8,6 28 % Observance mesurée par récupération des dispositifs d’application vaginale. Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504 23

24 Le Meilleur de … l’IAC 2010 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F
Le Meilleur de … l’IAC B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 15 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir Résultats : tolérance et sécurité (6) Pas de résistance au ténofovir détectée chez les femmes contaminées par le VIH ayant utilisé le gel de ténofovir pendant l’essai Effets indésirables Pas de néphrotoxicité Pas de manifestations hépatiques chez les femmes VHB+ Augmentation modérée de la fréquence des diarrhées (17 % versus 11 % ; p = 0,015) Pas de modification des pratiques sexuelles (désinhibition, compensation) secondaire à l’utilisation du gel Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504 24

25 Le Meilleur de … l’IAC 2010 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F
Le Meilleur de … l’IAC B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 16 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir Synthèse et conclusions (7) Démonstration du concept : l’utilisation de gel vaginal de ténofovir peut prévenir l’infection par le VIH chez les femmes Taux de protection global : 39 % Taux de protection après un an d’utilisation : 50 % Taux de protection si observance > 80 % : 54 % Démonstration du concept : l’utilisation de gel vaginal de ténofovir peut également prévenir l’infection par le HSV-2 Taux de protection : 51 % Sécurité démontrée Pas d’effets indésirables substantiels Pas de développement de résistance au ténofovir Pas d’impact négatif sur le comportement sexuel Cette présentation a déchaîné ferveur et enthousiasme de l’auditoire. Plusieurs raisons à cela : essai majeur conduit en Afrique par des africains pour des africaines ; enfin un essai "microbicide" qui donne des résultats positifs ; démonstration d’un concept de prévention maîtrisable par les femmes. Il y a toutefois quelques raisons de tempérer cet enthousiasme : - le taux d’efficacité protectrice n’est "que" de 54 % dans la meilleure configuration d’analyse ; - la borne inférieure de l’intervalle de confiance du taux d’efficacité protectrice (39 %) n’est que de 6 % ; l’efficacité du gel de ténofovir est maximal après un an d’utilisation mais diminue ensuite (lassitude et diminution d’observance ?). Il est donc indispensable qu’après cet essai de "proof of concept", d’autres essais soient conduits pour confirmer ces premiers résultats. Pour augmenter l’efficacité de la procédure, on pourrait imaginer d’utiliser des gels comportant des associations d’ARV. Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504 25

26 11 Essai iPrEx : une nouvelle étude de preuve du concept de prophylaxie de pré-exposition (TDF/FTC par voie orale) Schéma de l'étude Résultat principal (NEJM 2010) Efficacité en ITT modifiée 44 % (IC 95 % : 15 % - 63 %) 4 905 HARSAH* screenés 842 éligibles, non inclus 1 251 (50 %) FTC/TDF 25 pas de suivi sérologique 1 226 (98 %) suivis 1 564 non éligibles 410 VIH biologie 247 faible risque VIH 502 autres raisons 2 499 randomisés 1 248 (50 %) placebo 23 pas de suivi sérologique 1 225 (98 %) suivis Placebo FTC/TDF 0,02 0,04 0,06 0,08 0,10 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 1 248 1 251 1194 1188 1108 1097 1005 988 852 848 674 693 546 558 444 447 370 367 258 267 137 147 65 Semaines après randomisation p = 0,0045 Probabilité cumulée d'infection VIH L'étude iPrEx a été publiée fin 2010 (N Engl J Med 2010;363(27): ) mais n'avait pas été présentée dans un grand congrès VIH. Elle a été beaucoup commentée au cours de cette CROI, des résultats complémentaires y ont été présentés. Cette étude a servi de support à de nombreuses discussions sur la prophylaxie de pré-exposition par voie rectale chez les homosexuels masculins et sur les concepts et modalités pratiques de la PrEP plus généralement. Cette première diapositive rappelle le schéma et les résultats principaux de l'étude iPrEx. Mise à jour à la CROI 131 infections ; = 35 infections évitées Efficacité 42 % (IC 95 % : 18 % - 60 %) * : hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes Grant R, N Engl J Med 2010;363:  et CROI 2011, Abs. 92

27 (données actualisées novembre 2010)
12 Dans iPrEx comme dans CAPRISA 004, il existe un lien majeur entre observance et efficacité iPrEx (données actualisées novembre 2010) CAPRISA 004 (gel vaginal TDF) Observance Efficacité > 90 % 68 % > 80 % 54 % % 34 % % 38 % < 50 % 16 % 28 % Grant R, CROI 2011, Abs. 92 ; Celum C, CROI 2011, Abs. 120

28 13 L'observance de la PrEp dépend du mode d'administration et du contexte de prévention Essai IAVI E001/E002 : 3 schémas d'administration de FTC/TDF (Mutua, IAS 2010) Observance mesurée par MEMS Schéma d'administration Couples sérodifférents, Ouganda (n = 72) Femmes à haut risque et HARSAH, Kenya (n = 72) Quotidienne 96-97 % 82-92 % 2 fois par semaine 91 % 55 % Post-coïtal 45 % 26 % Observance maximale pour administration quotidienne et chez les couples sérodifférents Observance significativement moins bonne pour le schéma post-coïtal Celum C, CROI 2011, Abs. 120

29 14 Essai iPrEX : observance et concentrations intracellulaires de TFV-DP et FTC-TP (1) Essai de prophylaxie pré-exposition continue de sujets homosexuels masculins (Grant RM, NEJM 2010) Multicentrique : 2 sites USA, 1 Afrique du Sud, 4 Amérique du Sud Objectifs : décrire les différents marqueurs d’observance étudier la performance des marqueurs d’observance sur la prédictivité des expositions intracellulaires de TFV et FTC Méthodes : étude de l’observance à S24 chez sujets étude stratifiée, randomisée, PK des dérivés intracellulaires (TFV-DP et FTC-TP) chez 179 sujets recevant TVD indicateurs d’observance entre S20 et S24 : auto-questionnaires (interview et informatique) décompte des comprimés « Medication Possession Ratio » Valeurs Prédictives Positive (VPP) et Négative (VPN) des expositions intracellulaires (n = 179) TVD = TDF/FTC. Amico R, CROI 2011, Abs. 95LB 29

30 15 Essai iPrEX : observance et concentrations intracellulaires de TFV-DP et FTC-TP (2) Définitions des indicateurs d’observance Auto-questionnaires : interview : n jours oubliés – n jours entre les deux visites informatique : % de jours de prise dans les 3 derniers mois Décompte des comprimés : « Medication Possession Ratio » Valeurs Prédictives VPP : % sujets avec des concentrations détectables (> LOQ) VPN : % sujets avec des concentrations indétectables (< LOQ) n cps dispensés à S20 – n cps rapportés à S24 n cps théoriques pour observance parfaite entre les 2 visites n jours couverts par les cps dispensés à S20 n jours écoulés entre S20 et S24 Amico R, CROI 2011, Abs. 95LB 30

31 16 Essai iPrEX : observance et concentrations intracellulaires de TFV-DP et FTC-TP (3) Résultats Auto-questionnaires Interview Informatique Décompte des comprimés Medication Possession Ratio Population totale (n = sujets) Observance 100 % (0-100 %)* 96 % (11 %)** 91 % (14 %)** 92 % (17 %)** 1,37 (0,16-4,29)* 1,31 (0,46)** Résultats par strates % (n) Aucun oubli (> 100 %) VPP 65 % (1321) 68 % 47 % (934) 62 % 62 % (1219) 59 % > 1,25 61 % (1358) 75 % 80-99 % 25 % (506) 58 % 35 % (694) 66 % 27 % (531) 64 % 1,00 - < 1,25 19 % (433) 42 % 50-79 % 4 % (74) 4 % (78) 43 % 7 % (145) 56 % 0,50-1,00 12 % (268) 39 % < 50 % VPN 2 % (34) 88 % 4 % (80) 78 % 4 % (87) 85 % < 0,50 8 % (185) 100 % Oublis ou non renseignés 5 % (110) 81 % 10 % (194) 83 % * Médiane (extrêmes) ; ** Moyenne (Ecart-type) Amico R, CROI 2011, Abs. 95LB 31

32 17 Essai iPrEX : observance et concentrations intracellulaires de TFV-DP et FTC-TP (4) Résultats de l’analyse multivariée L’auto-questionnaire par interview est associé à toutes les autres mesures d’observance Le « Medication Possession Ratio » (MPR) est supérieur au seul décompte des comprimés et est prédictif des expositions intracellulaires de TFV-DP et FTC-TP Conclusions L’observance élevée est fréquente mais peu prédictive de l’exposition intracellulaire de TFV-DP et FTC-TP L’observance faible ou les oublis sont peu fréquents mais prédictifs de la sous-exposition intracellulaire de TFV-DP et FTC-TP Parmi les indicateurs étudiés associés à l’exposition intracellulaire de TFV-DP et FTC-TP, le MPR est le meilleur et le plus objectif En pratique Prudence dans les indicateurs auto-déclaratifs d’observance élevée Privilégier les indicateurs auto-déclaratifs de faible observance Rechercher des indicateurs d’observance indépendants Amico R, CROI 2011, Abs. 95LB 32

33 185 Essai PrEP-Partners : PrEP chez les partenaires séronégatifs au sein de couples sérodifférents (1) Schéma de l’essai Essai randomisé double aveugle contre placebo Kenya et Ouganda (9 sites) 4 747 couples suivis 38 % F – 62 % H 98 % de couples mariés En couple depuis 7 ans (moy) Taux de suivi > 95 % Taux d'observance 98 % Sérologie VIH tous les mois Tous les couples bénéficient d'un "paquet" prévention VIH 10 juillet 2011 : le comité de surveillance recommande de rendre les résultats publics et d'arrêter le bras placebo en raison de la démonstration de l'effet protecteur de la PrEP 4 758 couples sérodifférents (partenaire VIH+ non encore éligible pour ARV) TDF qd Placebo qd Randomisation des partenaires VIH- (biologie normale pour NFS, rein, foie) Critère de jugement principal : infection VIH du partenaire VIH- Critère de jugement principal associé : sécurité et tolérance Suivi des couples pendant 36 mois FTC/TDF qd Baeten J, IAS 2011, Abs. MOAX0106

34 186 Essai PrEP-Partners : PrEP chez les partenaires séronégatifs au sein de couples sérodifférents (2) Résultats d'efficacité sur l'analyse en ITT du 31 mai 2011 90 acquisitions du VIH 12 séroconversions en cours au moment de l'inclusion 78 acquisitions en cours de suivi (analyse en ITTm) Pas de différence d'efficacité entre TDF et FTC/TDF Même niveau d'efficacité chez les hommes et les femmes TDF FTC/TDF Placebo Nombre d'infections VIH 18 13 47 Incidence VIH /100 années-personne 0,74 0,53 1,92 Efficacité protectrice vs placebo (IC 95 %) p 62 % ( ) 0,0003 73 % ( ) < 0,0001 Baeten J, IAS 2011, Abs. MOAX0106

35 Essai FEM-PrEP : possibles explications à l’échec de la stratégie (1)
167 Essai FEM-PrEP : possibles explications à l’échec de la stratégie (1) Etude de phase 3, randomisée, contre placebo visant à évaluer l’efficacité et la tolérance d’une stratégie de prévention de pré-exposition au VIH par l’association fixe TDF/FTC (300/200 md qd) par VO chez des femmes africaines VIH- originaires d’Afrique du Sud, Kenya, Tanzanie et Zimbabwe En avril 2011, le comité indépendant a demandé l’interruption de l’essai à la lumière des résultats intermédiaires de février 2011 portant sur les 1951 premières inclusions ( Un nombre identique de contaminations par le VIH dans les deux bras (total de 56 nouvelles infections = incidence de 5,1 pour 100 années-personne pour un objectif maximal initial de 72 infections pour inclusions prévues) Un nombre inattendu et plus élevé de grossesses dans le bras TDF/FTC et ce malgré les mesures de contraception recommandées (incidence de 9 pour 100 années-personne) Shattock R, IAS 2011, Abs. MOPL0103

36 Essai FEM-PrEP : possibles explications à l’échec de la stratégie (2)
168 Essai FEM-PrEP : possibles explications à l’échec de la stratégie (2) Explications possibles Rationnel Difficultés d’observance (consécutives aux effets indésirables du traitement ?)  Dans iPrEx : nausées plus fréquentes (2 % vs 1 % ; p = 0,04) et perte de poids plus fréquente (2 % vs 1 % ; p = 0,04) avec TDF/FTC vs PCB (Grant R, CROI 2011, Abs. 92)  En terme d’acceptabilité de la voie d’administration des médicaments, la préférence varie selon l’origine géographique : les femmes africaines préférant la voie vaginale 42 % vs 14 % et les américaines la voie orale 72 % vs 40 % (Hendrix C, CROI 2011, Abs. 35LB) Diffusion inadéquate de l’association TDF/FTC en dose unique quotidienne  Meilleure diffusion du TFV dans la muqueuse rectale que dans la muqueuse vaginale après dose unique par VO (Patterson K, IAC 2010, Abs. THBS0305)  Si l’exposition s’avère insuffisante pour garantir une efficacité antivirale, après une dose unique quotidienne dans certains compartiments, l’intérêt d’une dose de charge se discute Interaction médicamenteuse inattendue (contraceptifs utilisés ?)  ? Shattock R, IAS 2011, Abs. MOPL0103

37 Essai VOICE : résultats définitifs (1)
Essai de PrEP de phase 2b, randomisé, en double aveugle contre placebo Inclusions de septembre 2009 à juin 2011 – femmes screenées 15 sites, en Afrique du Sud, Ouganda, Zimbabwe Rapports vaginaux dans les 3 mois non enceinte, non allaitante, acceptant une contraception efficace Randomisation pour prise quotidienne de TDF p.o. 1cp TDF/FTC p.o. 1 cp Placebo p.o. Placebo gel vaginal TFV gel vaginal 40 mg Visites mensuelles Critère principal de jugement : infection par le VIH, tolérance Counseling préventif sur VIH, IST et contraception Fourniture de préservatifs, de contraceptifs, de tests de grossesse, des produits de l'essai 5 029 femmes VIH- Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB

38 Essai VOICE : résultats définitifs (2)
Caractéristiques des femmes à l'inclusion Total (n = 5 029) TDF p.o. (n = 1 007) FTC/TDF p.o. (n = 1 003) Placebo p.o. (n = 1 009) TFV Gel Placebo gel Age (ans, moyenne) 25,3 25,5 25,2 % < 25 ans 51 % 49 % 52 % Mariées 21 % Contraceptif Injectable 71 % 70 % 72 % 69 % Contraceptif oral 23 % 22 % 24 % > 2 partenaires les 3 derniers mois 20 % Rapports anaux les 3 derniers mois 17 % 16 % 18 % Préservatif lors du dernier rapport vaginal 85 % 87 % 86 % 83 % Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB

39 Essai VOICE : résultats définitifs (3)
Septembre 2011 : arrêt du bras TDF p.o. (inefficacité) Novembre 2001 : arrêt du bras TFV gel (inefficacité) Août 2012 : fin de la période de suivi du bras TDF/FTC p.o. 334 infections incidentes par le VIH 22 séroconversions en cours à l'inclusion 312 événements retenus pour l'analyse en ITTm TDF p.o.* Placebo p.o.* FTC/TDF p.o. Placebo p.o. TFV gel Placebo gel Années-personne 823 837 1 285 1 306 1 026 1 030 Infections par le VIH, n 52 35 61 60 70 Incidence VIH/100 a-p (IC 95 %) 6,3 (4,7 ; 8,3) 4,2 (2,9 ; 5,8) 4,7 (3,6 ; 6,1) 4,6 (3,5 ; 5,9) 5,9 (4,5 ; 7,6) 6,8 (5,3 ; 8,6) HR vs placebo (IC 95 %) 1,49 (0,97 ; 2,3) 1,04 (0,7 ; 1,5) 0,85 (0,6 ; 1,2) p 0,07 > 0,2 Le taux d'incidence d'infection par le VIH était globalement de 5,7 %, plus élevé qu'attendu. Il était particulièrement élevé chez des femmes non mariées, de moins de 25 ans, en Afrique du Sud. * Censure à la date d'arrêt de TDF p.o. Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB

40 Essai VOICE : résultats définitifs (4)
Sécurité Pas de différence entre les bras pour les événements indésirables Taux de grossesse : 7,8 %, pas de différence entre les bras Observance Déclarée :  90 % dans tous les bras Dosages : prélèvements chez 773 femmes TDF FTC/TDF TFV gel Pourcentage d'échantillons où TFV est détecté* (moyenné par femme) 30 % 29 % 25 % Pourcentage de femmes n'ayant pas de TFV détectable sur un seul échantillon 58 % 50 % 55 % * LOQ < 0,3 ng/ml Conclusions Les résultats de VOICE sont superposables à ceux de Fem-PrEP Les stratégies de PrEP chez les femmes en Afrique ne devraient pas reposer sur une administration quotidienne Une évaluation des déterminants (en particulier culturels) de l'observance dans ce contexte est nécessaire Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB

41 173 Essai TDF2 : essai randomisé de PrEP par TDF/FTC chez des adultes hétérosexuels au Botswana (1) Essai randomisé en double aveugle TDF/FTC vs placebo Critères d'inclusion Adultes (18-39 ans) des 2 sexes, VIH-, en bonne santé Actifs sexuellement Pour les femmes : ni enceinte ni allaitante et acceptant d'utiliser une contraception hormonale Interventions Suivi sérologique mensuel Suivi clinique et biologique à M1, M2 puis tous les 3 mois Counseling pour réduction de risque et optimisation de l'observance Observance mesurée par déclaration, compte de comprimés et dosages pharmacologiques 1 219 personnes randomisées, ont débuté l'étude 601 dans le bras TDF/FTC (206 sorties d'étude) 599 dans le bras placebo (185 sorties d'étude) 45 % de femmes > 90 % de célibataires Thigpen MC, IAS 2011, Abs. WELBC01

42 Efficacité protectrice Efficacité protectrice
174 Essai TDF2 : essai randomisé de PrEP par TDF/FTC chez des adultes hétérosexuels au Botswana (2) Efficacité – analyse en ITT Efficacité – analyse per protocole (PP) Temps jusqu'à la séroconversion (33 événements) Temps jusqu'à la séroconversion (23 événements) Séroconversion 0,0200 0,0400 0,0600 0,0800 0,0900 Années 1 2 TDF/FTC Placebo Séroconversion 0,0200 0,0400 0,0600 0,0800 Années 1 2 TDF/FTC Placebo 9 séroconversions sous TDF/FTC et 24 séroconversions sous placebo Efficacité protectrice : 62,6 % (IC 95 % : 21,5 – 83,4, p = 0,0133) 4 séroconversions sous TDF/FTC et 19 séroconversions sous PCB Efficacité protectrice : 77,9 % (IC 95 % : 41,2 –93,6 ; p = 0,0053) L'analyse per protocole ne prend en compte que les séroconversions survenues dans les 30 jours de la dernière prise de traitement. ITT (n = 33) TDF/FTC Placebo Efficacité protectrice IC 95 % p Femmes 7 14 49,4 -21,7 - 80,8 0,107 Hommes 2 10 80,1 24,6 - 96,9 0,026 Per protocole (n = 23) TDF/FTC Placebo Efficacité protectrice IC 95 % p Femmes 3 13 75,5 23,8 - 94,4 0,021 Hommes 1 6 82,4 -2,8 - 99,1 0,065 Thigpen MC, IAS 2011, Abs. WELBC01

43 PrEP et risque de résistance : très faible même si non nul !
21 PrEP et risque de résistance : très faible même si non nul ! Dans iPrEx les seuls cas de sélection de résistance ont été observés chez 3 des 10 patients déjà infectés (en cours de séroconversion) à l'inclusion aucune résistance détectée chez les patients infectés pendant l'étude (que ce soit sous TDF/FTC ou placebo) Il existe toutefois un risque théorique de sélection de résistance si PrEP prolongée sans contrôle sérologique Le risque de sélection de résistance restera néanmoins très faible sous PrEp comparativement au risque sous traitement curatif Idéalement, il serait toutefois préférable d'utiliser des médicaments différents pour prévention et traitement curatif Grant R, CROI 2011, Abs. 92 ; Celum C,CROI 2011, Abs. 120 ; Abbas U, CROI 2011, Abs 98LB

44 Les recommandations du groupe d'experts français, 02/2012
Sur le plan de la Santé Publique, l’insuffisance actuelle de données relatives à la PrEP et l’incertitude sur le développement et les résultats des nouvelles stratégies de prévention, axées sur le dépistage élargi et le traitement précoce des personnes diagnostiquées VIH, ne permettent pas d’encourager actuellement le recours à cette méthode de prévention ni d’émettre un avis étayé quant à l’intérêt futur d’une application large du concept. Du point de vue de la santé individuelle, les données aujourd’hui disponibles n’étant cependant pas incompatibles avec son utilisation par les personnes les plus exposées au risque de transmission du VIH et désireuses d’y recourir en dehors d’essais cliniques, il apparait légitime d’émettre des recommandations principalement destinées à éviter le mésusage de la PrEP.

45 Le groupe d'experts recommande
que la PrEP puisse être prescrite aux hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et qui souhaitent recourir à cette stratégie compte tenu de conduites présentant un risque élevé d’acquisition du VIH. que la PrEP ne soit pas prescrite aux partenaires séronégatifs des couples hétérosexuels sérodifférents dans l’optique de limiter le risque de contamination au long cours mais recommande d’informer ces couples sur l’intérêt et les conditions du traitement antirétroviral du partenaire séropositif comme outil de prévention (TasP), en les accompagnant médicalement. que ne puisse être envisagé le recours à la PrEP chez des femmes et hommes non HSH très exposés au risque d’infection VIH que dans des situations particulières justifiant une approche au cas par cas. Dans ce cadre, l’utilisation temporaire de la PrEP au sein de couples sérodifférents dans l’optique d’une procréation avec moindre risque de contamination n’est pas recommandée et ne peut relever que d’exceptionnelles situations individuelles.