Physiologie de la jonction neuro-musculaire Pr N OUEDRAOGO UFR/SDS Ouagadougou – BURKINA FASO.

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1 Physiologie de la jonction neuro-musculaire Pr N OUEDRAOGO UFR/SDS Ouagadougou – BURKINA FASO

2 Objectifs  Décrire les mécanismes générateurs du potentiel de repos  Expliquer la genèse et la propagation du potentiel d’action  Connaitre les principaux mécanismes de communication interneuronale  Décrire la transmission par neuromédiateurs DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 2

3 Plan  Introduction  Rappels anatomie fonctionnelle  Phénomènes électriques membranaires  Transmission synaptique  Conclusion DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 3

4 INTRODUCTION DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 4

5 Introduction  Jonction neuromusculaire = ensemble des contacts synaptiques entre l'arborisation terminale d'un axone moteur et une cellule musculaire.  Jonction neuromusculaire (JNM) Modèle de neurotransmission chimique (Claude Bernard 1856)  Connaissance du fonctionnement : compréhension Mécanisme d’action des myorelaxants Anesthésie des patients porteurs de maladies neuromusculaires. DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 5

6 STRUCTURE DE LA JNM DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 6

7 Synapse neuro-musculaire  Structure de la JNM DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 7 Myofibrilles Axone moteur Gaine de Schwann Mitochondries nAChR Fente synaptique Vésicules ACh Terminaison nerveuse présynaptique Fente synaptique Mb post-synaptique = Plaque motrice

8 Récepteurs postsynaptiques  R Cholinergique nicotinique (nAChR) : Glycoprotéine de 5 sous- unités (2 , , ,  ) A. Détail sous-unité , à 4 domaines transmembranaires B. Complexe pentamérique. ACh se fixe aux extrémités N- terminales des sous-unités , ,   Le nAChR = canal cationique perméable au Na et au K, mais peu au Ca. DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 8

9 Récepteurs postsynaptiques  R Cholinergiques de type nicotinique (nAChR). Demi-vie : 4 à 6 jrs Mutations génétiques : syndromes myasthéniques congénitaux DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 9

10 Récepteurs présynaptiques  Récepteurs-canaux nicotiniques, mal connus Rétrocontrôle positif de la libération de l’ACh Rôle important des protéines de la membrane des vésicules dans la régulation libération Ach : Protéine G, Synaptobrévine, Synaptophysine et synaptotagmine, Synapsine I. Autres substances intervenant dans libération Ach : pompe Na+/K+: adénosine, CGRP DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 10

11 TRANSMISSION SYNAPTIQUE DANS LA JNM DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 11

12 Transmission synaptique  Étapes (05) de la transmission Synthèse du neuromédiateur (élément présynaptique), Stockage du neurotransmetteur (terminaison présynaptique), Libération du neurotransmetteur (fente synaptique), Fixation du neurotransmetteur sur récepteurs postsynaptiques, Inactivation du neurotransmetteur après dissociation du complexe récepteur-neurotransmetteur. DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 12

13 Synthèse et stockage de l’ACh  Ach est synthétisée Dans le cytoplasme de la terminaison nerveuse à partir de l’acétylCoA et de la choline, réaction catalysée par la choline acétyltransférase (CAT).  ACh est stockée Dans vésicules contenant aussi: ATP, H +, Mg ++, Ca ++ Mécanisme actif de concentration utilisant ATPase.  Vésicules de réserve : 100 à 200 pour 1 vésicule mobilisable Rôle de synapsine I DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 13

14 Synthèse et stockage de l’ACh DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 14

15 Libération de l’ACh  Au niveau terminaison axonale PA : ouverture de canaux Ca voltages-dépendants, entrée de Ca dans cytoplasme  libération de Ach  Libération de Ach par quantum (=1 vésicule) Un PA provoque libération de 20 à 200 quanta ; stimulation à fréquence rapide (tétanos) : activation R présynapt ; rôle de synaptophysine, synaptogamine et synapsine I  Ion Mg++ inhibe transmission neuromusculaire par blocage des canaux calciques présynaptiques diminution de la sensibilité à l’ACh des récepteurs musculaires DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 15

16 Action postsynaptique de l’ACh  Au repos Récepteur nicotinique laisse passer K+, pas Na+ : ddp de repos de – 90 mV.  Activation par Ach : ouverture canal Influx massif de Na+ : chute ddp (dépolarisation) Dépolarisation locale : potentiel de plaque motrice Lorsque potentiel de plaque atteint une valeur seuil  ouverture de canaux Na+ voltage-dépendants  genèse du PA musculaire DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 16

17 Action postsynaptique de l’ACh DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 17 K+K+ K+K+ Na + K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ K+K+

18 Action postsynaptique de l’ACh  PA musculaire se propage le long du sarcolemme Ouvre les canaux Ca++ voltage-dépendants. Influx de Ca++ dans sarcoplasme active R à la ryanodine : libération de Ca++ par le réticulum sarcoplasmique Augmentation brutale de [Ca++] dans le cytoplasme déclenche les phénomènes chimiques et mécaniques de la contraction de la fibre musculaire Entrée lente et tardive de K+ restaure le potentiel de membrane et met fin à la contraction : courant K DR DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 18

19 Fin de l'action de l'ACh  Acétylcholinestérase hydrolyse rapidement Ach (moins de 5 ms  Membrane redevient sélective ions  Pompe Na+/K+ rétablit équilibre antérieur  La fibre musculaire revenue à ddp de repos peut répondre à une nouvelle émission de transmetteur. DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 19

20 Métabolisme de l’ACh DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 20

21 POTENTIEL D’ACTION ET CONTRACTION MUSCULAIRE DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 21

22 Potentiel d’action  Potentiel d’action du nerf moteur : Propagation par conduction saltatoire Principe du « tout ou rien » : indépendant de la stimulation Augmentation de l’intensité de la stimulation = augmentation du nombre d’axones stimulés  A la terminaison nerveuse, PA Ouvre canaux calciques voltage dépendants, Entrée de Ca++  libération d’ACh dans la fente synaptique.  genèse PA d’action musculaire DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 22

23 Action postsynaptique de l’ACh  PA musculaire se propage le long du sarcolemme Ouvre les canaux Ca++ voltage-dépendants. Influx de Ca++ dans sarcoplasme active R à la ryanodine : libération de Ca++ par le réticulum sarcoplasmique Augmentation brutale de [Ca++] dans le cytoplasme déclenche les phénomènes chimiques et mécaniques de la contraction de la fibre musculaire Entrée lente et tardive de K+ restaure le potentiel de membrane et met fin à la contraction : courant K DR DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 23

24 Couplage excitation - contraction  Couplage excitation-contraction du muscle strié est ACh-dépendant : ACh génère PA par influx de Na+  PA du sarcolemme  libération du Ca ++ du réticulum sarcoplasmique, par 2 types de canaux : R à la dihydropiridine : canal Ca ++ voltage-dépendant, (tubule T) R à la ryanodine : canal Ca ++ localisé sur réticulum sarcoplasmique, ouvert par influx du Ca dans cytosol  Après passage du PA, canaux VD se referment, Ca ++ est recapté dans le réticulum sarcoplasmique par pompes calcium-ATPases (SERCA) DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 24

25 Couplage excitation - contraction DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 25

26 DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 26

27 1. Potentiel d’action se déplaçant le long de la surface cellulaire et de la membrane du tubule transverse. 2. Couplage de la charge du tubule transverse avec la libération de Ca 2+ à partir du réticulum sarcoplasmique. 3. Libération et captation du Ca 2+ par le réticulum sarcoplasmique. 4. Hydrolyse de l’ATP au niveau du complexe actine-myosine et cycle de régénération. DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 27

28 IMPLICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 28

29 Toxicologie  Toxines botulinique et tétanique : a ction sur vésicules  Acétylcholinestérase : Hydrolyse ACh en 1 à 2 ms Déficit congénital en acétylcholinestérase : syndrome myasthénique Intoxication par les organo-phosphorés (inhibent AChase) DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 29

30 Sur-régulation des récepteurs  La diminution de l’exposition à un agoniste provoque la sur-régulation des récepteurs post synaptiques, et inversement.  Dans JNM, dénervations fonctionnelles ou chirurgicales entrainent la sur-régulation multiplication extra-jonctionnelle de récepteurs de type fœtal (α2, β, δ, γ) à sensibilité accrue aux myorelaxants dépolarisants. Isoformes de canaux sodiques immatures Toute dégénérescence nerveuse expose donc à des accidents d’hyperkaliémie en cas d’utilisation de suxaméthonium DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 30

31 Sur-régulation des récepteurs DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 31  Syndrome de dénervation par lésion mécanique ou chimique du motoneurone Syndrome de dénervation chimique (> 48h)  Lésion musculaire : brûlure, infection, tumeur  Immobilisation prolongée  Utilisation prolongée de curares non dépolarisants Martyn et coll. Anesthesiology 2006;104:158-69 Gronert. Anesthesiology 2001;94:523-9

32 MECANISMES D’ACTION DES MYORELAXANTS DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 32

33 Curares dépolarisants  Succinylcholine (SC) ou suxaméthonium : Agoniste des récepteurs nicotiniques à l’ACh Métabolisme par pseudocholinestérases plasmatiques : action lente : SC persiste dans la fente synaptique, provoquant la dépolarisation de la plaque motrice. Passage rapide de la contraction à la paralysie du au fonctionnement des canaux Na+ voltage-dépendants : phénomène des deux « portes » DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 33

34 Curares dépolarisants  Canal Na+ VD et système des 2« portes » DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 34 1) Au repos : porte dépendante du temps en position ouverte, porte voltage dépendante fermée : aucun transfert sodique 2) Lors d’une dépolarisation brutale : porte voltage dépendante s’ouvre alors que la porte temps-dépendante est ouverte : courant sodique entraînant la dépolarisation membranaire. 3) Très rapidement, porte temps dépendante se ferme, et le reste tant que persiste la dépolarisation : courant ionique s’interrompt. Le canal sodique repasse en position de repos lorsque la dépolarisation de la plaque motrice prend fin.

35 Curares non dépolarisants  Blocage transmission neuromusculaire par antagonisme avec Ach Compétition obéit à la loi d’action de masse : La puissance des myorelaxants compétitifs est exprimée par la relation dose réponse : Bloc cliniquement détectable si au moins 75 % des R occupés, Bloc complet quand 92% des récepteurs occupés DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 35

36 Conclusion  Meilleure connaissance physiologie neurotransmission Comprendre le mécanisme d’action des curares Les concepts du monitorage de la curarisation Les situations pathologiques NM Effets secondaires liés à l ’utilisation des curares  Perspectives : développement de nouveaux curares et antagonistes, plus spécifiques et présentant moins d'effets secondaires. DESAR 2015Pr N OUEDRAOGO 36