Les antidiabetiques» Licence Chimie Organique Pharmaceutique Université Badji Mokhtar Annaba Faculté des Sciences Département de Chimie.

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1 Les antidiabetiques» Licence Chimie Organique Pharmaceutique 2012-2013 Université Badji Mokhtar Annaba Faculté des Sciences Département de Chimie

2 Chimie thérapeutique Qu’est-ce que le diabète ? Le diabète traduit une élévation anormale du taux de sucre dans le sang. Cette anomalie est due à une insuffisance ou une mauvaise utilisation de l’insuline. Sans traitement approprié, cette maladie peut être à l’origine de graves complications. D’ici 25 ans, le nombre de diabétiques devrait atteindre 333 millions dans le monde. Découvrez les différents types de diabète ainsi que leur évolution.

3 Les différents types de diabète Chimie thérapeutique Le diabète se caractérise par une augmentation du taux de glucose dans le sang, qui peut entraîner des complications au niveau de nombreux organes. Cette maladie peut résulter de facteurs génétiques et environnementaux agissant de concert. On distingue deux types de diabète : le type 1 et le type 2. Un médicament antidiabétique : Définition Il est utilisé pour traiter le diabète sucré. Les antidiabétiques agissent en généraldiabète sucré en abaissant la glycémie. Il y a différents types d'antidiabétiques, et leur utilisation dépend de la nature du diabète, de l'âge et de la situation de la personne,et de bien d'autres facteurs.glycémie

4 Dans le diabète de type 1, il n'y a pas de sécrétion physiologiquediabète de type 1 d'insuline. L'administration d'insuline est donc la base du traitement et l'utilisation d'antidiabétiques oraux n'est pas indiquée. Au contraire, dans le diabète de type 2, la sécrétion d'insuline est présentediabète de type 2 mais insuffisante pour obtenir un effet physiologique. Le traitement consiste donc en l'administration d'antidiabétiques oraux qui vont augmenter cette sécrétion ou favoriser la sensibilité des tissus à l'insuline. Chimie thérapeutique A.S.2010/2011 Le diabète de type 1 et 2 diabète de type 1

5 L'insuline est une hormone peptidique sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas. Elle a, avec le glucagon, un rôle majeur dans la régulation des substrats énergétiques, dont les principaux sont le glucose, les acides gras et les corps cétoniques. Dans le couple que forment l'insuline et le glucagon, l'insuline a le rôle principal chez les mammifères : son absence est fatale dans un délai de quelques mois ; dans d'autres espèces, en particulier chez les oiseaux, c'est l'inverse : le glucagon est l'hormone principale.hormone peptidiqueîlots de Langerhanspancréasglucagonglucoseacides grascorps cétoniques Insuline Chimie thérapeutique A.S.2010/2011

6 Rôle de l’insuline Globalement, l'action de l'insuline est souvent résumée par son effet hypoglycémiant (baisse du taux de glucose dans le sang). Il est probablement plus juste de dire que l'insuline est sécrétée en fonction de l'état nutritionnel et de l'activité physique, de sorte qu'après les repas, sous l'influence de l'élévation de la glycémie (la concentration de glucose dans le sang), mais aussi sous l'influence directe de la présence des aliments dans le tube digestif, la sécrétion d'insuline est stimulée, ce qui permet le stockage du glucose, produit final de la digestion des aliments glucidiques.glycémietube digestif Chimie thérapeutique 2012/2013

7 Chimie thérapeutique.2012/2013 Stockage du Glucose Les lieux de stockage du glucose alimentaire sont les muscles, le tissu adipeux et le foie. En cas d'abondance alimentaire, l'insuline stimule aussi la conversion des glucides en acides gras, en vue de leur stockage dans le tissu adipeux. Dans cette situation d'abondance alimentaire, après les repas, l'insuline bloque la production de glucose par le foie. Par la mise en stock du glucose alimentaire et l'arrêt de la production de glucose par le foie, la glycémie baisse. À distance des repas, la baisse de la sécrétion de l'insuline permet la libération des stocks de glucose (glycogénolyse du foie) et la production de novo, de glucose par le foie (néoglucogenèse). Cette production de novo de glucose par le foie ne peut se prolonger car elle utilise directement les muscles, plutôt que les réserves énergétiques quantitativement bien plus importantes du tissu adipeux.glycogénolysenéoglucogenèse

8 Chimie thérapeutique 2012-2013 Insuline

9 Chimie thérapeutique.2012/2013 Structure de l’insuline du porc Structure de l'insuline du porc

10 Chimie thérapeutique A.S.2012/2013 Dérivés de l’acide carbonique

11 Chimie thérapeutique.2012/2013 L'insuline est une hormone constituée de 2 chaînes polypeptidiques reliées entre elles par 2 ponts disulfures et 1 pont disulfure intrachaîne dans la chaine A : une chaîne A de 21 acides aminés et une chaîne B de 30 acides.L'insuline est produite par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas sous la forme d'une pré-pro-insuline constituée d'une seule chaîne peptidique, dont deux fragments,le peptide signal (23AA N-ter) est éliminé( on a la création des trois ponts disulfure), on obtient la pro-insuline qui subira l'élimination du peptide C pour devenir l'insuline(forme active). La proinsuline a une structure très voisine de celle des deux principaux facteurs de croissance, IGF-1 et IGF-2, et des concentrations élevées de ces hormones permettent des effets biologiques par signalisation après liaison aux récepteurs des autres: hypoglycémie lors de sécrétion massive d'IGF-1 et d'IGF-2 par des tumeurs. L'insuline circule à des concentrations de l'ordre de la nanomole par litre.peptidiquesacides aminéscellules βhypoglycémienanomole

12 Chimie thérapeutique A.S.2010/2011 Les différentes classes d’ADO Stimulation de la sécrétion d’insuline : sulfamides, glinides Diminution de la production hépatique de glucose : metformine Augmentation de la captation musculaire du glucose : glitazones Diminution de l’absorption intestinale des sucres alimentaires : inhibiteurs des α glucosidases Diminution de l’insulinorésistance : sulfamides, glinides, glitazones, metformine Potentialisation de l’action de l’insuline au niveau musculaire : metformine

13 Chimie thérapeutique A.S.2010/2011 Les sulfamides hypoglycémiants Découverts en 1942 : premier utilisé : carbutamide en 1955

14 Chimie thérapeutique A.S.2010/2011 Les sulfamides hypoglycémiants Absorption : rapide; biodisponibilité=90%; à prendre 15 min avant les repas Liaison aux protéines plasmatiques: FORTE (interactions médicamenteuses) Liaison à un récepteur spécifique de la cellule β dépolarisation de la membrane entrée de calcium sécrétion d’insuline Métabolisme hépatique important (interactions médicamenteuses) Elimination : rénale (sauf glibenclamide et glimépiride

15 Chimie thérapeutique A.S.2010/2011 EFFETS SECONDAIRES -Malaises hypoglycémiques -Troubles digestifs: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs épigastriques et abdominales (entraînant rarement l’arrêt du traitement) -Hypersensibilité (prurit, urticaire, éruptions cutanées); photosensibilisations; vascularites -Allergies croisées avec les sulfamides antibactériens -Troubles hématologiques : thrombopénie, anémie, leucopénie, agranulocytose -Rare: augmentation des enzymes hépatiques, ictère, hépatite -Prise de poids : hyper-insulinisme relatif

16 Chimie thérapeutique A.S.2010/2011 Les biguanides : la metformine

17 Chimie thérapeutique A.S.2010/2011 GLUCOPHAGE ® : cp 500, 850, 1000 mg STAGID ® : cp 700 mg GLUCOVANCE ® : + glibenclamide : cp 500/2,5mg; 500/5 mg Absorption : non linéaire; biodisponibilité : 50% Pas de liaison aux protéines plasmatiques Mode d’action périphérique : diminution de la néoglucogénèse, augmentation de l’utilisation de glucose. NE STIMULE PAS LA SECRETION D’INSULINE (pas de risque d’hypoglycémie) Autres effets : ralentissement de l’absorption du glucose, effets favorables sur le bilan lipidique (cholestérol, TG) Absence de métabolisme Elimination : rénale (adapter les posologies chez les insuffisants rénaux); demi-vie=6,5 heures La metformine

18 Chimie thérapeutique A.S.2012/2013 Les thiazolidinediones (glitazones)

19 Les thiazolidinediones (glitazones Commercialisées en 2002 : médicament d’exception et médicament à prescription restreinte 2003 : prescription élargie à tout médecin Arrêté du 7 octobre 2004 a levé le statut de médicament d’exception 2002 : uniquement en association (metformine si surpoids, sulfamide si intolérance ou contre indication à la metformine) Octobre 2004 : monothérapie si intolérance ou contre indication à la metformine

20 Aouf 2012-2013 Les inhibiteurs des α-glucosidases

21 Dr Aitkaki S 2010- 2011 Acarbose : GLUCOR ® : cp 50, 100 mg Miglitol : DIASTABOL ® : cp 50, 100 mg Inhibent les α-glucosidases de la bordure en brosse de l’intestin responsable de l’hydrolyse des résidus d’amidon en monosaccharides absorbables réduction des glycémies post prandiales Acarbose = pseudotétrasaccharide de grande affinité pour les α- glucosidases. Effet réversible (hydrolyse et inactivation par les amylases et enzymes bactériennes). Faible absorption intestinale. Métabolites inactifs. Demi-vie : 6 à 8 heures. Elimination urinaire et fécale. Miglitol : absorbé par le tube digestif pour les faibles doses (biodisponibilité ≈ 90%). Absence de métabolisme. Demi-vie : 6-8 heures. Elimination : urinaire et fécale.