PHARMACOLOGIE DES MORPHINIQUES Pr N OUEDRAOGO UFR/SDS Ouagadougou.

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1 PHARMACOLOGIE DES MORPHINIQUES Pr N OUEDRAOGO UFR/SDS Ouagadougou

2 PLAN  Introduction  Mécanisme d’action  Pharmacodynamie des morphiniques  Pharmacocinétique des morphiniques  Morphiniques utilisés pour l’analgésie DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 2

3 INTRODUCTION DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 3

4 Définition  Opioïdes : substances endogènes ou synthétiques qui produisent des effets similaires à la morphine, bloqués par un antagoniste  Opiacés : substances morphiniques synthétiques non peptidiques  Opium : extrait de la sève du pavot (papaverum somniferum) DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 4

5 Historique Opium : 3000-5000 ans avant JC (Egypte, Mésopotamie) VIIIès : Chine X - XVès: pourtour méditerranéen 1805 : Isolement Morphine (FW Sertürner) 1832 : Codéine isolée (1848 : Papavérine) 1839-58 : guerres de l’opium 1940-60 : opiacés de synthèse (Fentanyl 1962) 1972 : découverte des récepteurs µ1-2, δ1-2, κ1-3 (Orphan en 1995, µ3 en 2000) 1975 : découverte des opioïdes endogènes 1992-6 : clonage des récepteurs morphiniques. Classifications: Martin et Lord (1976), Pasternak (1980) DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 5

6 Intérêt en anesthésie  Introduction opiacés en anesthésie (De Castro, Mundeleer, 1962) Stabilité hémodynamique +++ Contrôle parfait de réflexes végétatifs Pas de toxicité majeure Peu d’intérêt pour propriétés analgésiques ⇨ Concepts de neuroleptanalgésie puis anesthésie balancée DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 6

7 Intérêt en anesthésie DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 7 Chirurgie Stimulation nociceptive intense  Réponse motrice : médullaire  Réponse neuro-végétative : tronc cérébral  perception consciente de la douleur ( cortex cérébral) Effets indésirables Morphiniques : blocage transmission nociceptive au 1 er relai Deux points d’impact Chirurgie

8 Classification  Classification des opioïdes selon Origine : naturelle/synthétique Propriétés pharmacologiques  agonistes purs,  agonistes partiels,  agonistes-antagonistes  Mixtes : ayant une autre mécanisme d’action analgésique Intensité action : activité ± forte Antagonistes : Naloxone et Naltrexone DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 8

9 Classification DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 9

10 MÉCANISME D’ACTION DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 10

11 Peptides endogènes  3 précurseurs (+1): Pro-opio-mélanocortine (POMC) Pré-pro-enképhaline (PPE) Pré-pro-dynorphine (PPD) Pro-orphanine FQ (ou pronociceptine) : précurseur du ligand du récepteur ORL1. DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 11

12 Peptides endogènes  Précurseurs des peptides endogènes DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 12  Pro-opio- mélanocortine (POMC)  Pré-pro-enképhaline (PPE)  Pré-pro-dynorphine (PPD)  Pro-orphanine FQ (ou pronociceptine) : précurseur du ligand du récepteur ORL1.

13 Peptides endogènes  Endomorphines : près de 30 isolés, actifs sur R µ, δ, κ Affinité variable pour les différents types de récepteurs Rôle physiologique: systèmes nerveux, cardiovasculaire, digestif et respiratoire DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 13

14 Types de récepteurs  Récepteurs µ (mu, MOP, MOR, ou OP3) : 3 sous-types Principaux récepteurs, responsables des effets  Récepteurs δ (delta, DOP, DOR ou OP1) : 2 sous types Modulateur de l’activité µ (externalisé par action µ)  Récepteurs κ (kappa, KOP, KOR ou OP2) : 4 sous types Modulateur effets µ  Récepteur ORL1 (opioid receptor like 1 ou orphan, NOP, N/OFQ, OP1) Effet anti-analgésique DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 14

15 Types de récepteurs  Autres récepteurs Récepteurs N-méthyl-D-aspartate (RNMDA) : modulés par la dynorphine Récepteur au facteur de croissance opioïde : présent sur les neurones, la glie et tissus non neuronaux (Met- enképhaline) Récepteurs oligomères (homo ou hétéro) aux opioïdes : fréquence et importance fonctionnelle mal connus. Interactions entre Rμ et autres liés à la protéine G (ex α2) DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 15

16 Polymorphisme génétique  Polymorphisme des récepteurs aux opioïdes Récepteur 1 de la mélanocortine (Mc1R) : phénotype « roux » ; semble inhiber la douleur chez les femelles Récepteurs homo ou hétéro-oligomériques : variation de l’affinité, de la fonction, de la tolérance  Polymorphisme des transporteurs et enzymes Transporteurs : P-glycoprotéine (Pgp, transport actif de morphine, fentanyl, tramadol) et β-arrestine Cytochrome CYP 2D6 : gène très polymorphe : activité variant de 1 à 200% (codéine et tramadol) Catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) : variante Val158 fréquente (32%), activité ¼ DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 16

17 Localisation des récepteurs  Niveau périphérique DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 17

18 Localisation des récepteurs  Spinale Couches I et II (superficielles) de la corne postérieure : 70-90% de Rµ, 5-30% de Rδ et 5-10% de Rκ Présynaptique+++ (fibre C) : R µ, δ, ±κ Postsynaptique : dendrites des interneurones, R κ DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 18

19 Localisations des récepteurs  Supraspinales DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 19 Mu -substance grise périaqueducale -Noyaux dorsal et médian du raphé -Striatum -Cortex I et III -Hippocampe -Thalamus -Locus coeruleus Delta -Cortex I, II VI -Striatum Kappa -Noyau acumbeus -Hippocampe -Thalamus

20 Localisations des récepteurs  En dehors du système nerveux Tube digestif Médullosurrénale Poumons Foie Cœur et vaisseaux Tissu sous-cutané Lymphocytes T - Macrophages Chémorécepteurs carotidiens DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 20

21 Action cellulaire  R opioïdes = R couplés à protéine G type Gi/0 agissant sur des canaux Ca++ et K+  Effet principal : ↘ excitabilité neuronale Postsynaptique : inhibition adénylate cyclase  ↘ AMPc d’où inhibition de la PA : blocage canaux Na+, CREB, etc  Ouverture canaux K+ (hyperpolarisation) Présynaptique : inhibition ouverture de canaux Ca++ VDC : ↘ libération de neurotransmetteur  Activation de divers seconds messagers Mitogen-activated protein (MAP) kinases Phospholipase C (formation IP3 et DAG) ⇨ diversité de la réponse DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 21

22 Action cellulaire DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 22 Présynaptique Postsynaptique

23 Mécanismes de l’analgésie opioïde  Niveau périphérique R opiacés : synthétisés dans gg de racine dorsale : transport axonal vers périphérie et corne dorsale Précurseurs opioïdes : par cell immunitaires : POMC (leucocytes), PPE (lymphocytes, macrophages et mastocytes) Interaction avec système immunitaire : rôle dans douleur inflammatoire DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 23

24 Mécanismes de l’analgésie opioïde  Niveau médullaire Inhibition d’interneurones excitateurs DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 24

25 Mécanismes de l’analgésie opioïde  Synthèse DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 25 + : effet activateur – : effet inhibiteur ± : effet bidirectionnel activateur ou inhibiteur LC : locus coeruleus NRM : noyau du raphé magnus NRPG : nucleus reticularis paragigantocellularis PAG : periaqueductal grey matter 5HT : sérotonine

26 Effets des récepteurs morphiniques  Effets des récepteurs morphiniques DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 26 RécepteurSous-typeEmplacementFonction mu (μ) OP 3 μ 1, μ 2, μ 3 Cerveau Cortex cérébral (lames III et IV) Thalamus Striosomes Hypothalamus Substance grise périaqueducale Moelle épinière Substance gélatineuse Système digestif μ 1 : Analgésie supraspinales Dépendance physique μ 2 : Dépression respiratoire Myosis Euphorie Réduction de la motilité du tractus gastro-intestinal Dépendance physique μ 3 : ? delta (δ) OP 1 δ 1, δ 2 Cerveau Noyaux Pontique Amygdale Bulbes olfactifs Cortex cérébral profond Analgésie Effets antidépresseurs Dépendance physique

27 Effets des récepteurs morphiniques  Effets des récepteurs morphiniques DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 27 RécepteurSous-typeEmplacementFonction kappa (κ) OP 2 κ 1, κ 2, κ 3 Cerveau Hypothalamus Substance grise périaqueducale Claustrum Moelle épinière Substance gélatineuse Analgésie de la moelle épinière Sédation Myosis Inhibition de la libération de l'hormone ADH Récepteur nociceptif OP 4 ORL 1 Cerveau Cortex cérébral Amygdale Hippocampe Noyaux septale Habenula Hypothalamus Moelle épinière Anxiété Dépression Appétit Développement d'une tolérance aux agonistes des récepteurs mu (μ)

28 PHARMACODYNAMIQUE DES MORPHINIQUES 09/2001- 28 DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO

29 Similitudes DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 29 Tous les morphinomimétiques ont des effets similaires Effets pharmacologiquesEffets secondaires Analgésie Effets psychomonteurs et psychoaffectifs Effets respiratoires Effets cardiovasculaires Effets digestifs Effets urinaires Effets sur l ’œil Tolérance Dépendance physique / psychique (assuétude) Effet sédatif, Effet dépresseur respiratoire, Action psychoaffective, Hyperalgésie. Nausées et vomissements, Constipation, Rétention urinaire, Bronchoconstriction, Dépression de toux.

30 Analgésie morphinique  Intense, constante, dépendante de la dose  S’exerce sur tous les types de douleur (excès de nociception ou neuropathique)  Due à activation Rµ +++  Classification des opioïdes en fonction de l’effet analgésique maximal : agonistes purs (effet élevé) et agonistes partiels (effet moins important)  Variabilité inter et intra-individuelle - inter-individuelle : cinétique et dynamique - intra-individuelle : niveau de douleur et vigilance DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 30

31 Analgésie morphinique  Caractéristiques de l’analgésie opioïde Affinité, efficacité, activité intrinsèque  Affinité pour Rμ : détermine demi-vie de dissociation.  Efficacité : propriété du ligand de produire une réponse  Activité intrinsèque (puissance d’action Emax) : agonistes pur, partiel, antagoniste neutre ou agoniste inverse Tolérance aigue : résulte de  Désensibilisation : phosphorylation des récepteurs μ et κ par PKC, PKA, et kinase du récepteur β-adrénergique  Internalisation et séquestration des R μ et δ, après phosphorylation  Activation de systèmes pronociceptifs DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 31

32 Hyperalgésie  Opioïdes ont un effet pronociceptif (2000)  Facteurs étiopathogéniques Causes périphériques, médullaires et supramédullaires, impliquant système du RNMDA (+++), cytokines, dynorphine et sérotonine Inflammation médullaire : activation gliale par les morphiniques via les récepteurs toll-like Facteurs génétiques : variabilité Existe pour tous les opioïdes (rémifentanil+++ par action spécifique d’activation du RNMDA) DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 32

33 Hyperalgésie morphinique  Mécanisme : ↘ initiale de la libération présynaptique de glutamate et de neuropeptides. À doses fortes : activation de la PKCγ qui phosphoryle le récepteur NMDA, le rendant plus sensible au glutamate Par ailleurs, l’entrée massive de Ca++ active la NOS et la COX2 : NO et prostaglandines diffusent en présynaptique et créent une libération de glutamate, contrecarrant l’effet initial du morphinique. Le blocage du RNMDA (kétamine) prévient l’entrée de Ca et l’hyperalgésie DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 33

34 Hyperalgésie morphinique  Mécanisme : au niveau cellulaire DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 34

35 Hyperalgésie  Ex du fentanyl : hyperalgésie dose-dépendante DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 35

36 Hyperalgésie  Ex du fentanyl : hyperalgésie et tolérance DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 36 Tolérance aiguë : associée à hyperalgésie

37 Hyperalgésie  Clinique Tolérance aigue et Hyperalgésie postopératoire Dose-dépendante : pics et non dose cumulée  Prévention Rotation des opioïdes Stratégies anesthésiques pour réduire doses opiacés  AG+ALR ?  α2 – adrénergiques  Stabilisation hémodynamique par médicaments cardiovasculaires (bétabloquants) Utilisation d’antihyperalgésiques : antagonistes RNMDA, inhibiteurs de COX-2, agonistes α2, propofol DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 37

38 Sédation  Effets psychomoteurs : opioïdes peuvent entrainer État de sédation : le plus fréquent, par dépression sous- corticale (réticulée et système limbique) État d’agitation psychomotrice (plus fréquent chez sujets âgés, jeunes enfants). Lien potentiel avec HIO DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 38

39 Actions psychoaffectives  Effets sur l’humeur Euphorie, impression de bien-être avec dépression de l’émotivité et de l’agressivité : le plus fréquent Dysphorie avec impression générale de malaise, angoisse et hallucinations Pas d’altération des fonctions cognitives Mécanisme : interaction avec circuit récompense DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 39

40 DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 40 Morphiniques et circuit de la récompense

41 Autres effets sur le SNC  Peu d’effets corticaux Pas d ’amnésie, pas ou peu d ’hypnose Modification de l ’EEG: ↘  fréquence, ↗  amplitude BIS et Potentiels évoqués non modifiés  Effets sur le sommeil Diminution du sommeil paradoxal : risque de rebond à l’arrêt avec recrudescence d ’apnée du sommeil.  Effets neuroendocriniens Inhibition de la libération par hypothalamus de GnRH, CRF, LH, FSH, ACTH et ADH  Prurit : quelle que soit voie d’administration (spinale+++), réversible par la naloxone DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 41

42 Tolérance, dépendance  Tolérance ou accoutumance : diminution de l’effet pharmacologique ou nécessité d’augmenter la dose pour obtenir le même effet pharmacologique.  Dépendance : recherche compulsive de produit suite à une première administration. Physique, associée à un syndrome de manque Psychologique : addiction ou assuétude  Tolérance et dépendance résultent de prises répétées et d’un arrêt brutal : Toxicomanie, utilisation inadéquate Risque de surdosage mortel DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 42

43 Effets respiratoires  Dépression respiratoire centrale Cause principale de décès lors intoxications /surdosages Dose-dépendante, indissociable de l’effet analgésique (identique à doses équi-analgésiques) Diminution de la réponse ventilatoire  À l’hypercapnie : la plus rapide et la plus importante  À l’hypoxémie : apport d’O2 majore le risque de dépression respiratoire. S’accompagne toujours d’une baisse de la vigilance Apparaît 5 à 10 mn après IV, 30 à 90 mn après s/c DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 43

44 Dépression du contrôle ventilatoire Contrôle Morphinique Ventilation / min PCO2 alvéolaire Belville et Seed 1960 La diminution de la réponse ventilatoire au CO2 Est infraclinique Apparait dès les doses analgésiques les plus faibles DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 44

45 Effets respiratoires  Dépression respiratoire centrale (suite) Dépression des centres bulbaires : bradypnée avec augmentation compensatrice de V T, respiration de Cheyne-Stokes Inhibition motoneurones respiratoires (administration spinale+++) Au maximum : apnée DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 45

46 Effets respiratoires  Facteurs de risque d ’apnée morphinique Dose excessive Absence de stimulation nociceptive Somnolence Agents sédatifs Age Hypovolémie Insuffisant respiratoire ATCD d ’apnée du sommeil DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 46

47 Effets respiratoires  Dépression respiratoire périphérique Diminution du volume courant Occlusion des VAS (compensée par l’hypercapnie)  Rigidité thoracique : centrale  Dépression toux et soupir : non parallèle à dépression respiratoire, peu sensible à la naloxone  Bronchoconstriction : par histaminolibération (morphine et péthidine+++) DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 47

48 Effets cardiovasculaires  Actions sur la fréquence cardiaque Bradycardie sinusale par stimulation vagale au niveau du plancher du quatrième ventricule. Antagonisée par l’atropine  Actions sur les vaisseaux Vasodilatation par histaminolibération, dose- dépendante ; antagonisée par anti H1 et H2 (morphine et péthidine+++) Diminution hypertonie sympathique (hypovolémie, HTA …)  Actions sur la contractilité myocardique Pas d’effet propre, sauf péthidine DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 48

49 Effets digestifs  Nausées-vomissements Effets secondaires les plus fréquents (30%) quelle que soit la voie d’administration. Fréquence dose-dépendante Variable selon le produit (intérêt rotation) Mécanisme  Central : stimulation de l’area postrema (majoré par stimulation vestibulaire)  Périphérique : retard de la vidange gastrique (atonie gastrique et hypertonie du pylore) Prévention-traitement : neuroleptiques (dropéridol, halopéridol), sétrons (ondansétron), corticoïdes DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 49

50 Effets sur l’immunité  Impact direct sur les cellules immunitaires : Rμ et δ avec inhibition du NF-κB, activation de la mitogen-activated protein (MAP)-kinase.  Action indirecte via les mécanismes neuronaux : effet aigu via l’activation du système sympathique action à plus long terme via l’axe hypothalamo- hypophysaire.  Effet global : dépression de l’immunité, mais inhibent action immunosuppressive de la douleur. DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 50

51 Effets digestifs  Constipation Mécanisme périphérique  ↘ contractions propulsives du grêle et du côlon  ↘ tonus du sphincter anal et sensation de distension rectale Prolongation du transit : réabsorption d’eau et réduction des sécrétions biliaire, pancréatique et intestinale d’où ↗ viscosité du contenu intestinal. Problème majeur en utilisation chronique : prévention par laxatifs DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 51

52 Autres effets  Effets urinaires : rétention d ’urine ↗ tonus fibres circulaires et ↘ tonus fibres longitudinales du sphincter vésical Fréquence accrue par voies spinales Traitement : mobilisation, sondage  Effets oculaires Pupille :contraction iris (myosis) ↗ pression intraoculaire Perturbation accommodation, strabisme, nystagmus  Action sur le fœtus Dépression respiratoire (administration à la mère. DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 52

53 PHARMACOCINÉTIQUE DES MORPHINIQUES UTILISÉS EN ANESTHÉSIE DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 53

54 Différences entre morphiniques  Les morphinomimétiques se différencient par Cinétique d’action  Délai : temps d ’équilibration au niveau du site d ’action  Index de diffusion tissulaire  Durée d ’action : demi-vie contextuelle (« context-sensitive half- time ») Puissance d ’action : affinités aux récepteurs µ Pharmacocinétique dans le plasma et les tissus Métabolisme DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 54

55 Diffusion tissulaire  Diffusion au travers de la BHE : facteurs PM Fixation aux protéines pKa Liposolubilité DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 55 BHE FL non ionisée F Fix protéines FL ionisée

56 Diffusion tissulaire  Dépend des propriétés physicochimiques : Fraction diffusible : non fixée aux protéines plasmatiques et non ionisée : f(degré de fixation aux protéines plasmatiques et pKa)  Morphiniques = bases faibles : pKa bas = moins ionisé  Variable selon pH plasmatique si proche du pKa Liposolubilité (BHE) Volume du compartiment central  Demi-vie au niveau du site d’action : t1/2 Keo Valeur : 5 mn (fentanyl) ; 1 mn (sufentanil, alfentanil et rémifentanil) DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 56

57 Diffusion tissulaire DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 57  Fraction diffusible et index de diffusion à pH 7,40 OpioidepKaBase (%) Fraction libre (%) Vd central Coeff octanol/eau Index de diffusion Morphine7,92370231,41,1 Péthidine8,673088391 Alfentanil6,589911128100 Fentanyl8,49166081320,4 Sufentanil8,020750177853,5 Rémifentanil7,16730817,9– Index de diffusion = fraction diffusible × liposolubilité/Vd.

58 Métabolisme et demi-vies Demi-vies (mn)Volumes de distribution Clairance plasmatiq (ml /kg /min) Métabolis me Coeff extraction hépatique t1/2 α t1/2 β t1/2 δ InitialTotal Morphine1,291,70,133,423CYP2D60,7 Fentanyl1,813,43,70,36412,7CYP2D60,7 Alfentanil1,39,41,50,1217,6CYP3A40,61 Sufentanil1,417,72,70,161,812,7CYP3A40,8 Rémifentanil0,96,30,590,120,3440Estérases tissulaires DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 58 t1/2α: demi-vie de distribution rapide ; t1/2β : demi-vie de distribution lente ; t1/2δ : demi-vie de d’élimination ; CYPx : sous-type de cytochrome P450.

59 Demi-vies et délai/durée d’action  Délais et durées d’action dépendent Demi-vie d’équilibration au site d’action (t1/2 Keo) Demi-vie contextuelle : paramètres pharmacocinétiques et durée de la perfusion. DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 59

60 Demi-vies et délai/durée d’action  Délai d’action après bolus IV DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 60

61 Demi-vies et délai/durée d’action  Demi-vie contextuelle Temps nécessaire pour une diminution de 50 % de la concentration plasmatique (demi-vie apparente) Dépend de durée de perfusion DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 61 0 30 60 90 120 0 240360480600 Temps de demi-décroissance (min) Durée d’administration (min) fentanyl sufentanil rémifentanil sévoflurane alfentanil

62 Demi-vies et délai/durée d’action  Demi-vie contextuelle Dépend de la dose DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 62

63 Demi-vies et délai/durée d’action DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 63

64 Métabolisme des morphiniques  Fentanyl et dérivés Métabolisme hépatique (cytochrome P 450 3A4) : fentanyl, sufentanil, alfentanil  Dérivés pipéridiniques inactifs  Extraction hépatique : 0,7 pour fentanyl et sufentanil, 0,3 pour alfentanil  Rôle du Vd pour fenta-sufenta, du foie pour alfenta Estérases tissulaires et sanguines non spécifiques: rémifentanil ; dérivés inactifs  Morphine Métabolisme hépatique (cytochrome P 450 2D6) Morphine 3,6 Glucuronide : actif DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 64

65 Elimination rénale  Risque d ’accumulation du métabolite 6 GC pour la morphine Conséquences pour la morphine: adapter les doses chez l’insuffisant rénal (IR) et contre-indiquer son administration en cas d ’IR sévère. Pas d ’adaptation des doses de fentanyl et de ses dérivés en cas d ’IR car les métabolites sont inactifs. DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 65 Le problème de la morphine n ’est pas l ’insuffisance hépatique, c ’est l ’insuffisance rénale

66 Apnées secondaires  Par accumulation (+ recirculations) Fentanyl à partir de 5 µg/kg Sufentanil à partir de 0,5 µg/kg  Par retard d ’élimination Morphine si IR Alfentanil à partir de 40 µg/kg DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 66

67 Affinité pour les récepteurs µ  Déterminant de la puissance d ’action = dose DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 67 Affinité Dose Suf Fen: 10 Peth: 10 Mor: 50-100

68 Voie sous-cutanée  Variation inter et intra-individuelle de la résorption pour tous les morphiniques  Plus le morphinique est liposoluble et plus le délai d ’action est court : pour la morphine, pic d ’action à 1 heure. DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 68

69 Voie orale  Biodisponibilité de la morphine orale de 25% Mais métabolite 6 GC actif Nécessité de ne multiplier que par 2 la dose parentérale pour connaître la dose équivalente par voie PO  Formes à libération ratrdée Morphine à libération immédiate: toutes les 4 h. Morphine à libération prolongée  Moscontin ® ou Skénan ®: toutes les 12 heures  Kapanol ®: toutes les 24 heures DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 69

70 Voie transcutanée  Uniquement molécules liposolubles : patch de fentanyl (Durogésic®) Durée d’action : 3 jours Résorption lente: plateau à 12 heures Décroissance lente: T1/2 de résorption-diffusion de 20h DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 70

71 Voie périmédullaire  Dose efficace vs liposolublité DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 71 Dose S/C Dose péri Liposolubilité Morphine Péthidine Fentanyl Sufentanil 100 1 Van Den Hoogen and Colpaert. Anesthesiology; 1987

72 Voie périmédullaire  Voies de diffusion DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 72 Van Den Hoogen and Colpaert. Anesthesiology; 1987

73 Voie périmédullaire  Durée d ’action = pharmacocinétique dans le LCR Morphine : 3 mg dans l ’espace péridural ou 0,2 mg dans le LCR  Durée d ’analgésie de 12 à 24 h.  Concentration très élevées dans le LCR car faible distribution Fentanyl et autres morphiniques liposolubles : inverse DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 73

74 MORPHINIQUES UTILISÉS POUR L’ANALGÉSIE DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 74

75 Caractéristiques communes  Principales molécules Morphine Nalbuphine (Nubain®) Buprénorphine (Temgésic®) Tramadol  Indication : douleur postopératoire  Limites des agonistes partiels effet plafond sur analgésie et dépression respiratoire effet antagoniste effets indésirables DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 75

76 Morphine  Pharmacocinétique Base faible (79% sous forme ionisée à pH 7,4) Fixée sur l’albumine (30-35%) Métabolisme hépatique (CYP2D6), puis glycuroconjugaison. T1/2β 2 h. Les  M-3-glucuronide (50%) inactif mais possible toxicité neurologique  M-6-glucuronide (10%) : action analgésique x2 morphine et T1/2β de 10 heures dans le LCR). En Recirculation entérohépatique DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 76

77 Morphine  Modalités d’administration particulières Administration périphérique : intra-articulaire, 1mg est efficace en cas d’inflammation Voie orale :  absorption erratique et effet de premier passage hépatique  biodisponibilité 30 %  Rapport dose per os/IV : 1/6 en aigu, 1/3 (ou ½) en chronique, probablement en raison de Voie sous-cutanée et intramusculaire (similaires)  Pic d’effet à 60 mn, durée efficacité 4 - 6 h. Voie intraveineuse : dose de charge pour DPO intense ou en urgence (voir supra) DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 77

78 Morphine  Modalités d’administration particulières Voies péridurale et intrathécale  Morphine est hydrophile : en péridural, traverse la dure-mère, mais diffuse peu vers la circulation ou le SNC  Reste dans le LCR : risque de diffusion rostrale et de dépression respiratoire retardée  DPO : association avec anesthésiques, locaux faibles doses (100 à 200 μg). Risque respiratoire : surveillance en USI  Utilisation intrathécale : administration continue par dispositifs implantables pour douleurs chroniques  Forme à libération prolongée pour péridurale (DepoDur®) : durée analgésie (bolus de 5 à 15 mg). ↗ dépression resp et ES DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 78

79 Morphine  Facteurs de variation de la pharmacocinétique. Âge : titration de dose initiale, réduire de 40% dose d’entretien chez le patient âgé Insuffisance rénale : ↘ doses  Utilisation clinique. Opioïde de référence, 1 er pour DPO adulte (60%) Recommandations actualisées SFAR 2008 DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 79

80 Codéine  Pharmacocinétique 3-méthyl-morphine, faible affinité, métabolisés (10%) en morphine Effet de premier passage hépatique < morphine Métabolisme par CYP2D6 : polymorphisme génétique : codéine inactive chez 15 % des Caucasiens  Pharmacodynamie : id morphine  Utilisation clinique Per os, toujours associée au paracétamol DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 80

81 Tramadol  Molécule ancienne : Allemagne 1971  Pharmacocinétique DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 81 Biodisponibilité per os 70- 90% T1/2 β = 6 h Métabolisme : 90% dans le foie métabolite M1 : 3 fois plus puissant que le tramadol, demi-vie du même ordre Excrétion rénale.

82 Tramadol  Pharmacodynamie Action agoniste partielle sur Rμ Interaction avec les récepteurs α2-adrénergiques par inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine sur les voies descendantes DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 82

83 Tramadol  Utilisation clinique 2è opioïde utilisé en France (après la morphine) pour la DPO chez l’adulte : 15,2 % Nombreuses formes : IV, IM, orale à LP ou immédiat, formes pédiatriques (>3 ans) ; formes associées au paracétamol Douleur aiguë et chronique. Dose recommandée : 50 à 100 mg toutes les 4 à 6 h (Max 400 mg/j) DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 83

84 Tapentadol  Pharmacocinétique biodisponibilité orale 32 %, améliorée par repas Tmax 90 - 180 mn, Métabolisme hépatique : glucurono-conjugaison, inactif T ½ β = 4,3 h. Élimination urines  Pharmacodynamie : id tramadol  Utilisation clinique : DPO DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 84

85 Dextropropoxyphène  Pharmacocinétique Biodisponibilité 30-70 % Début efficacité 30-60 mn, Tmax est de 2 - 2,5 h ; durée d’action 4-6 h Métabolisme hépatique à 90 (métabolite inactif), T 1/2 β 6-12 h, élimination rénale  Pharmacodynamie Interagit avec Rμ, κ et probablement RNMDA. Puissance analgésique est de 33 % à 50 % de codéine Association synergique avec paracétamol (id tramadol, mais < codéine DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 85

86 Dextropropoxyphène  Effets secondaires Effets mineurs des morphiniques Hypoglycémies parfois sévères. Les Risques de toxicité due à norpropoxyphène : action anesthésique local-like (bradycardie, insuffisance cardiaque, troubles de conduction, allongement du QT). Surdosages : œdèmes pulmonaires, convulsions  Utilisation clinique : DPO adulte (association avec PCT) Retrait en 2009 par Agence Européenne du médicament : Nb important de décès lors d’intoxications volontaires ou accidentelles DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 86

87 Nalbuphine DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 87  Pharmacocinétique Pics de concentration en IM ou S/C : 30 mn Clairance plasmatique élevée, biodisponibilité per os très faible Métabolisme hépatique : glycuroconjugaison T1/2β 3 – 6 h ; élimination urinaire  Pharmacodynamie. Antagoniste Rμ et agoniste Rκ Effet analgésique plafonné à 0,3 - 0,5 mg kg  Utilisation clinique. DPO (3è en France)

88 Nalbuphine DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 88 Identiques ou sup à la morphine Inférieurs à ceux de la morphine RespiratoiresCardio-vasc GastriquesDigestif (oddi, intestin) Nausées et vomissementsUrinaires PsychomimétiquesToxicomanogènes  Effets de la nalbuphine /morphine

89 Buprénorphine  Pharmacocinétique Biodisponibilité 75%, liaison protéines 96% Effet : en SL début à 30 mn, maxi à 1-2 h, durée 6 - 8 h. Métabolisme hépatique : norbuprénorphine Excrétion : 2/3 selles, 1/3 urines  Pharmacodynamie 25 à 50 fois plus puissante que la morphine agoniste sur Rμ et antagoniste sur Rκ Dépression respiratoire mal antagonisée par naloxone  Utilisation clinique : substitution chez les toxicomane DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 89

90 Buprénorphine DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 90 Supérieurs à la morphine Identiques Inférieurs à ceux de la morphine NauséesRespCardio-vasculaires VomissementsIntestinauxToxicomanogènes SomnolenceUrinaires VertigesDysphoriques Tolérance  Effets de la buprénorphine/morphine

91 Morphiniques utilisés en analgésie MédicamenVoie admin Délai action (min) Pic d’action (h) Durée d’action (h) t 1/2β (h) Remarques Morphinep.o. s.c. i.v. 15 15-30 5 min 1-2 1-1,5 0,25 4-5 2-31 er choix Codéinep.o.30-601-24-63-4Variabilité Hydromorphonep.o.301,5-242,5-3 Oxycodonep.o.150,5-13-63-4 Nalbuphinei.m. i.v. 30min 3 13-63-4 DXPp.o. Tramadoli.v. p.o. 15-3024-66 Tapentadolp.o.301,54-64,3 DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 91

92 Conclusion  Peropératoire = fentanyl et dérivés - peu d ’hypnose - pas d ’amnésie - effet antinociceptif  Postopératoire = morphine - place limitée des agonistes antagonistes  Dans tous les cas titrer la dose - variabilité interindividuelle DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 92

93 Pharmacodynamie générale  Principales indications des opioïdes : Traitement de la douleur aiguë et chronique Sédation et analgésie en anesthésie-réanimation.  Recommandations : Association avec d’autres analgésiques, Titrer l’effet analgésique Utiliser la voie la plus adaptée au contexte Utiliser les différents opioïdes disponibles. DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 93

94 Conclusion  Après des années d’efforts pour lutter contre la phobie des opioïdes et élargir leur prescription, l’heure est venue de réfléchir aux moyens de les utiliser au mieux.  Leur action hyperalgésiante est une donnée nouvelle qui s’associe à celle de tolérance.  Ces deux données suggèrent un maniement raisonné des opioïdes en privilégiant les doses minimales efficaces et les associations à d’autres analgésiques. DESAR 2016-17Pr N OUEDRAOGO 94

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