Modélisation en biologie

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1 Modélisation en biologie
Neurosciences computationnelles Romain Brette

2 Les neurosciences computationnelles
L’étude du système nerveux par la modélisation mathématique et informatique L’étude du « calcul » neuronal (computare = calculer)

3 Quelques sujets de neurosciences computationnelles:
la mémoire l’apprentissage la biophysique des neurones le traitement de l’information sensorielle (vision, audition, olfaction…) la locomotion les oscillations la modélisation des pathologies les contraintes métaboliques le développement

4 Le tissu nerveux 90 000 neurones 700.000.000 synapses 4 km d’axone
0,5 km de dendrites 1 mm3 cortex Cortex, coloration de Golgi (~1920) Hippocampe, coloration génétique (2007) 100 milliards de neurones (cerveau humain) Dessin de Ramon y Cajal 1909 (injection d’un produit qui teint les cellules; coloration de Golgi; une petite partie des cellules est teinte). Droite: brainbow, toutes les cellules sont colorées (+ dense). Braitenberg et Schüz (1998), données sur le cortex de la souris. synapses / neurone chez le singe, chez l’homme. Aire du cortex: m² selon les références Consommation énergétique: 20% de la consommation d’oxygène (Clarke and Sokoloff 1999, Attwell and Laughlin 2001) See Nature Reviews Neuroscience 9, (June 2008) A technicolour approach to the connectome Autre cellules: cellules gliales (90%) Cerveau = 2% du poids, 20% de la consommation énergétique

5 Le neurone épines (8000 synapses) Potentiel membranaire dendrites
impulsion présynaptique dendrites (5 mm Ø 1 µm) 1 synapse / 0,5 µm vers autres neurones La synapse Soma (20 µm) Neurone de l’hippocampe (Kandel & Schwartz) Data from Dendrites (Stuart & Spruston), table 1.1 Dendrite extent (radius): µm; total length = 5 mm Axons: KS Rockland, Cereb Cortex 1992 axone (4 cm Ø 1 µm)

6 Le potentiel d’action potentiel d’action
potentiel de repos: le neurone est polarisé période réfractaire V Hodgkin & Huxley (1939) Axone du calamar 0,5 – 3 ms Potentiel membranaire Vm=Vint-Vext concept, fréquence de décharge, ISI, variabilité Le PA est stéreotypé.

7 Les modèles impulsionnels
Sortie= 1 train d’impulsions Entrée= N trains d’impulsions Quelle transformation ?

8 L’intégration synaptique
potentiel d’action potentiel post-synaptique seuil de décharge intégration temporelle

9 L’électricité neuronale

10 La membrane Couche de bilipides (=isolant) avec pores (canaux = protéines) milieu extracellulaire Na+ Cl- 2 nm fr. Hille. La membrane: couche de lipides isolante avec des petits trous (protéines fichées dans la membrane) Na+ Cl-: eau de mer milieu intracellulaire K+ capacité spécifique ≈ 1 μF/cm² capacité membranaire totale = capacité spécifique * aire

11 Le potentiel de repos Au repos, la membrane est polarisée: Vm ≈ -70 mV
La membrane est semi-perméable Laisse passer surtout K+ Une différence de potentiel s’établit et s’oppose à la diffusion V Potentiel membranaire Vm=Vint-Vext diffusion K+

12 L’électrodiffusion Membrane perméable à K+ seulement
intra extra Membrane perméable à K+ seulement La diffusion crée un champ électrique Le champ électrique s’oppose à la diffusion Potentiel d’équilibre dit de Nernst: ou potentiel de réversion Les ions se diffusent aléatoirement sous l’effet de l’agitation thermique = la diffusion, qui tend à équilibrer les concentrations. En se diffusant ils créent une ddp et donc une force électrique qui s’oppose au déplacement des ions. A l’équilibre il y a donc une ddp. De très faibles déplacements de charge suffisent à établir l’équilibre (concentrations très peu modifiées). (A- = anion). Au potentiel de Nernst, il n’y a pas de flux d’ions, donc pas de changement de concentration. COMPLEMENT AU TABLEAU: une idée du calcul (d’après Tuckwell/Hille) F = C.mol-1 (constante de Faraday) R = J.K-1.mol-1 (constante des gaz) z = charge de l’ion

13 Circuit électrique équivalent
potentiel d’équilibre I est du signe de Vm-E Approximation linéaire: I = g(Vm-E) Circuit équivalent (Hille) Dayan & Abbott p 159 Au tableau: explication simple (mais fausse): courant due à la force électrique prop. Vm + courant de diffusion constant (prop. à différence de concentrations, loi de Fick) -> affine conductance résistance membranaire I = « courant de fuite », g = « conductance de fuite » = 1/R

14 Equation de membrane Iinj extérieur Iinj Vm intérieur
Equa diff linéaire (affine) constante de temps membranaire (typiquement ms) L pour « leak »

15 Réponse à un courant I(t) Vm(t) Au tableau: faire le calcul

16 Intégration synaptique et seuil de décharge
potentiel d’action potentiel post-synaptique seuil de décharge intégration temporelle Modèle « intègre-et-tire »: seuil Vt réinitialisation Vr

17 La relation courant-fréquence

18 La fréquence de décharge
T = intervalle inter-impulsionnel Preuve: F= lim n/(tn+1-t1) Fréquence de décharge F= 10 impulsions / 100 ms = 100 Hz (Tn = tn+1-tn)

19 Courant constant Seuil de décharge: Temps d’atteinte du seuil:
seuil Vt réinitialisation Vr Seuil de décharge: Temps d’atteinte du seuil: Seuil: si sous le seuil: Vstationnaire=EL+RI Tps d’atteinte: on intègre à partir de la réinitialisation

20 Relation courant-fréquence
Seuil, monotonie Se mesure in vitro (rq: près du seuil ça ne correspond pas, à cause de l’initiation du spike, trop simple) tau=10ms, vt=10mV

21 Transformation intensité ↦ latence
fast OFF: la latence est directement corrélée avec l’intensité lumineuse (inversement car cellule OFF) fast ON: la décharge est initialement régulière (ensuite adaptation); on voit la corrélation intensité/fréquence

22 L’intégration synaptique
Modèles linéaires

23 Courants synaptiques courant synaptique
fente synaptique courant synaptique potentiel d’action présynaptique neurone postsynaptique Hille p 171 Le courant est porté par des ions Dendrites: on voit ça dans un autre chapitre Is(t)

24 Potentiels post-synaptiques mesurés: excitation et inhibition
Neurone présynaptique (électrode extracellulaire) Neurone postsynaptique (électrode intracellulaire) Hille (2e édition), p162 (ce sont en fait des moyennes) (motoneurone du chat)

25 Une synapse idéalisée Charge totale Durée d’ouverture négligeable
Is(t)=Qδ(t) fonction de Dirac charge totale = prop au nb d’ions qui passent dans le neurone postsynaptique Au tableau: pptés de la fonction de Dirac (distribution) résolution de l’équation (soit avec la formule générale, soit en calculant la discontinuité en 0)

26 Une synapse idéalisée Charge totale Durée d’ouverture négligeable
Is(t)=Qδ(t) fonction de Dirac EL charge totale = prop au nb d’ions qui passent dans le neurone postsynaptique Au tableau: pptés de la fonction de Dirac (distribution) résolution de l’équation (soit avec la formule générale, soit en calculant la discontinuité en 0) Notation impulsionnelle: en t=0

27 Un modèle synaptique plus réaliste
Electrodiffusion: conductance du canal ionique potentiel de réversion synaptique gs(t) Quelle est cette charge qui passe à travers le canal synaptique? Le canal est perméable à certains types d’ions. canal ouvert canal fermé arrivée de l’impulsion présynaptique

28 Le potentiel de réversion synaptique
Es > EL: excitation Es < EL: inhibition Dépolarisation: potentiel post-synaptique excitateur synapse excitatrice Hyperpolarisation: potentiel post-synaptique inhibiteur synapse inhibitrice excitation, inhibition, inhibition shuntante ou silencieuse Es ≈ EL: inhibition « shuntante » ou « silencieuse »

29 Modèles cinétiques F ⇄ O Modèle simple: deux états ouvert/fermé
Transitions stochastiques entre les états La transition F⟶O dépend du ligand (neurotransmetteur) taux d’ouverture proportionnel à la concentration α[L] F ⇄ O transformation equa diff -> g(t) From Destexhe et al, Kinetic models of synaptic transmission, in Methods in neuronal modelling. x = proportion de canaux ouverts, [L] = concentration du ligand / neurotransmetteurs liés Expliquer l’équation au tableau β taux de fermeture constant Equation macroscopique (beaucoup de canaux):

30 Modèles cinétiques Effet post-synaptique:
et conductance synaptique g(t)=x*gmax Effet post-synaptique: Impulsion reçue: Dessiner [L](t) (pulse) Ecrire dx/dt=-x/taus, x->x+(1-x)alpha k w τs=1/β (~constant si g<<gmax)

31 Modèle cinétique général
Système différentiel (généralement linéaire): état ouvert états intermédiaires Impulsion: fermé ⟶ état n Dessiner les suites d’états 1->2->... ) (plus général:

32 Linéarisation Approximation linéaire: non linéaire ou
Bonne approximation pour excitation, mauvaise pour inhibition (surtout inhibition silencieuse) Au tableau: calculs expliquant bon/mauvais/acceptable

33 Le potentiel postsynaptique
On pose EL=0 mV (potentiel de référence) Le système différentiel est linéaire Potentiel postsynaptique = réponse du système à une impulsion présynaptique pour la variable Vm(t). Toutes les variables à 0 pour t<0 PPS = Représentation intégrale = réponse impulsionnelle Vm(t) = PPSi(t) Impulsion en t=0:

34 Intégration temporelle et spatiale
Réponse à un ensemble d’impulsions {tij} ? Linéarité: i = synapse j = numéro d’impulsion Principe de superposition Preuve au tableau: L’équa diff est vraie entre les impulsions (X=sum(X1,...,Xn) et dX/dt=sum(dX1/dt,etc)) Aux instants d’impulsions ça colle (X(tij+) (SRM) Représentation intégrale du modèle impulsionnel

35 Le seuil de décharge Un potentiel d’action est déclenché quand Vm atteint un certain seuil ≈ -55 mV mV AMPA/NMDA (0 mV) ≈ -50 mV GABA-A (-70 mV) GABA-B (-100 mV)

36 Le calcul fréquentiel

37 L’ « intégrateur parfait »
On néglige le courant de fuite: Ou plus précis: on remplace Vm par On remplace I par I/C. Au tableau: changement de variable qui laisse la sortie impulsionnelle inchangée (Vr = potentiel de référence; Vt-Vr = unité du potentiel)

38 L’intégrateur parfait
Normalisation Vt=1, Vr=0 et si V=Vt: V → Vr Au tableau: changement de variable qui laisse la sortie impulsionnelle inchangée (Vr = potentiel de référence; Vt-Vr = unité du potentiel) = changement de variable pour V: V* = (V-Vr)/(Vt-Vr) idem pour I

39 L’intégrateur parfait
Courant constant Intégration: Temps d’atteinte du seuil: Fréquence de décharge: si I>0 Ecrire les calculs. Ecrire en unités originales.

40 L’intégrateur parfait
Courant variable Intégration: Fréquence de décharge: Preuve (au tableau): solution sans spike (intégrale) = solution avec spike + nb d’impulsions F = 1/<T> (et pas <1/T>) si Hz sinon

41 L’intégrateur parfait
Et si I(t) = courants synaptiques ? (principe de superposition) temps de l’impulsion j à la synapse k constante provenant du changement de variables Jk = courant postsynaptique à une constante près, i.e., la constante obtenue par le remplacement de Vm par EL dans le terme de fuite. (= fonction sommable, nulle pour t<0)

42 L’intégrateur parfait avec entrées synaptiques
Fréquences d’entrée F1, F2, ..., Fn. On note le « poids synaptique » de la synapse k La fréquence de sortie est ([x]+ = max(x,0)) D’abord: preuve avec les mains Preuve: il s’agit de montrer où J est sommable et F est la fréquence des impulsions (tj)

43 L’intégrateur parfait avec entrées synaptiques
Montrer que: A = A1 + A2 On découpe le train de n impulsions: Preuve au tableau T n-m impulsions m impulsions, m=o(n) (ex. n)

44 Population neuronale Les fréquences de tous les neurones vérifient: k
wki i = équation de point fixe Soit (neurones actifs) p=|P| restriction des indices à P

45 Exemple 1: population homogène
w n neurones constant Si b>0: ok si nw<1 sinon pas de solution! (explosion) Si b<0: F=0 ou si nw>1

46 Exemple 2: maximum x1 x2 x3 x4 Comment choisir les poids pour que le neurone décharge à la fréquence max xi? Solution: Neurones d’entrée: wij=-1, bi=0 (i≠j) Neurone de sortie: wi=1, b=0 (somme)

47 Calcul impulsionnel Synchronisation et détection de coïncidences

48 Reproductibilité des temps d’impulsions
On injecte un même courant variable 25 fois. Le temps des impulsions est reproductible même après 1 s. L’intégrateur parfait ne rend pas compte de cette propriété Remarque: l’intégrateur parfait ne rend pas compte de la précision des impulsions Mainen & Sejnowski (1995) (neurone cortical in vitro, injection au soma)

49 Le codage temporel: exemple des entrées périodiques
Exemples de stimuli périodiques: une note de musique une voyelle une texture tactile (si l’on déplace le doigt) une texture visuelle (si l’on déplace l’oeil) une proie dans le sable (si l’on est un scorpion) une onde cérébrale déplacements avec une vitesse constante Hippocampe: onde theta en surface (15) + onde gamma en profondeur (16) (enregistrement extracellulaire) theta~5 Hz gamma~40 Hz

50 Accrochage de phase nerf auditif cellule « en buisson »
barre = 50 nm (image de ModelDB) l’entrée totale du neurone « bushy cell » (noyau cochléaire) Joris et al (1994) (chat) le neurone répond préférentiellement à certaines phases du stimulus périodique: « accrochage de phase »

51 Accrochage de phase dans l’intégrateur à fuite
Peut être n impulsions toutes les m périodes 2 impulsions/période conditions initiales différentes

52 L’application impulsionnelle
x(.) (t) = temps de la première impulsion pour une solution partant de 0 à l’instant t Train d’impulsions = orbite sous l’application  Fréquence de décharge: en fait ne dépend pas de t

53 L’application des phases
Si l’entrée est T-périodique, alors (on pose T=1 pour simplifier) →modulo la période: application des phases   : phase d’une impulsion → phase de la suivante si  est continue: homéomorphisme du cercle ( = relèvement)

54 Homéomorphismes du cercle
Espace des phases = cercle (topologiquement) Dynamique des homéorphismes du cercle: théorie du « nombre de rotation » (Poincaré, Denjoy: ~1 siècle) 

55 Trains d’impulsions et orbites
1 impulsion / période  point fixe:  point périodique: 2 impulsions / période

56 Le nombre de rotation Théorème: α existe, est unique et continu / φ.
= « nombre moyen de tours par impulsion » Théorème: α existe, est unique et continu / φ. α rationnel: toutes les orbites tendent vers une orbite périodique de même période (« accrochage de phase »). α irrationnel: toutes les orbites sont denses dans le cercle ou dans un Cantor (= fermé d’intérieur vide sans point isolé). F ne dépend pas de t! Preuves?

57 Dans l’intégrateur à fuite
fréquence d’entrée = 50 Hz α irrationnel α = 1/3 α = 1/3 α = 1/2 α = 1 α = 1 α = 1/2 La moyenne de l’entrée varie de 0.9 à 1.5 Note pour alpha = 1/3: 2 solutions stables, mais de même période α = 1/2 α = 1/3 α irrationnel

58 Détection de coïncidences
Rappeler les principes de corrélation pour Licklider & Jeffress

59 Détection de coïncidences: principe
Seuil Vt d Même fréquence F Décalage temporel d seuil seuil Fréquence de décharge = F_entree*H(...) impulsion pas d’impulsion Impulsion si

60 Localisation des sons: le modèle de Jeffress
δ+dgauche=ddroit entrées synchrones le neurone décharge décalage temporel δ Jeffress + echo suppression Buerck 2007

61 Simulation du modèle de Jeffress
delais (son tournant autour de la tête)

62 L’inhibition

63 Codage par rang Comment distinguer AB et BA?
Calcul fréquentiel / détection de coïncidences = temporellement symétriques Solution: excitation et inhibition A B Il faut qu’il y ait une asymétrie PPS excitateur PPS inhibiteur - - + +

64 Localisation des proies par le scorpion du désert
Inhibition du neurone opposé → plus d’impulsions du côté de la source Expliquer la structure neurones excitateurs/inhibiteurs Au tableau: détails (représentation polaire des fréquences de décharge) Conversion code temporel → code fréquentiel

65 Inhibition et délai L’inhibition simultanée induit un délai effectif
exc inh + - L’inhibition simultanée induit un délai effectif. Ordre de grandeur: durée de l’inhibition. Au tableau: avec créneaux

66 Inhibition et fenêtre d’intégration
On ajoute une inhibition décalée à un détecteur de coïncidences + - + - détection de coïncidences / somato? w La détection de coïncidences doit se produire dans une fenêtre de durée d=ti-te w -w d=ti-te

67 Les dendrites

68 L’arbre dendritique Jusqu’à présent: on a supposé que le potentiel est identique en tout point du neurone (modèle ponctuel ou isopotentiel) En fait ce n’est pas le cas!

69 Modèle électrique d’une dendrite
milieu extracellulaire milieu intracellulaire dx Hypothèses: le milieu extracellulaire est conducteur (= isopotentiel) le potentiel intracellulaire ne varie significativement que dans la dimension longitudinale On pose V(x) = Vintra(x) - Vextra

70 Modèle électrique d’une dendrite
V(x) V(x+dx)

71 Modèle électrique d’une dendrite
dx Capacité: capacité membranaire spécifique Résistance membranaire: résistance membranaire spécifique Résistance axiale: résistivité intracellulaire

72 L’équation de câble Loi des noeuds au point x:
constante de temps membranaire Dériver l’éq au tableau constante d’espace ou constante électrotonique

73 Les synapses Is(t) = courant synaptique au point x
Discontinuité du courant longitudinal au point x:

74 Réponse stationnaire On pose EL=0 (potentiel de référence)
Solutions de la forme: La constante de longueur électrotonique Il faut imposer des conditions de bord pour déterminer a et b

75 Réponse stationnaire: câble infini
I = courant (constant) au point x=0 V(x) borné Solution exponentielle sur chaque demi-cylindre:

76 Réponse non stationnaire
I(t) = courant au point x=0 V(x) borné (transformée de Fourier) Preuve au tableau Représentation graphique de G (gaussienne en x)

77 Délai dendritique temps du maximum = t*(x) V
plus simple (et équivalent:) t Calcul au tableau (Pseudo-)vitesse de propagation: proportionnel à

78 L’équation de câble sur l’arbre dendritique
terminaisons EDP sur chaque cylindre conditions de branchement soma Synapses:

79 Le principe de superposition
Solution pour des impulsions multiples aux n synapses: ke impulsion à la synapse j solution pour une seule impulsion Preuve au tableau

80 Le potentiel d’action

81 Biophysique du potentiel d’action
Na+ Cl- K+ dépolarisation (Vm ↑) au repos: canaux Na+ fermés canaux ouverts: Na+ entre + K+ En quelques mots: cf chapitre sur le PA concept avancé: le seuil variable? cf chapitre sur le PA repolarisation (Vm ↓) canaux inactivés: pas de courant

82 Les canaux sodium distribution hétérogène des charges -> la conformation de la protéine peut changer avec le potentiel Deux conformations stables: ouvert et fermé Na+ Cl- K+ Le sodium rentre lorsque la « porte » est ouverte

83 Transitions d’état F ⇄ O α(V) β(V)
taux d’ouverture α(V) F ⇄ O β(V) taux de fermeture Au tableau Hille p 69 (courant potassium en patch clamp) Equation macroscopique (beaucoup de canaux): m = proportion de canaux ouverts

84 Equation cinétique constante de temps valeur asymptotique sigmoïde
Expliquer tauinf sigmoïde

85 Le courant sodium potentiel de réversion (= 0 mV)
conductance maximale (= tous les canaux ouverts)

86 Le déclenchement du potentiel d’action
La constante de temps du canal sodium est très courte (fraction de ms): on fait l’approximation seulement m

87 Le déclenchement du potentiel d’action
f(V) instable V1 ≈ El V2 V3 ≈ ENa V stable stable points fixes preuve au tableau Que se passe-t-il si le neurone reçoit une impulsion? V -> V+w En dessous de V2, on revient au repos, au-dessus de V2, le potentiel monte (jusqu’à V3 ≈ ENa) V2 est le seuil

88 Le modèle de Hodgkin-Huxley
Prix Nobel 1963 Modèle de l’axone du calmar inactivation du sodium potassium 4 portes pour le potassium le canal sodium comprend 3 « portes » indépendantes

89 Simulation des modèles neuronaux
Brian:

90 Un intègre-et-tire avec
Un simulateur de réseaux de neurones en Python (auteurs R. Brette & D. Goodman). chargement du module Brian from brian import * tau = 10*ms Vr = -70*mV Vt = -55*mV G=NeuronGroup(1,model="dV/dt=-(V-Vr)/tau : volt", threshold=Vt,reset=Vr) spikes = linspace(10*ms,100*ms,25) input = MultipleSpikeGeneratorGroup([spikes]) C = Connection(input,G) C[0,0] = 5*mV M = StateMonitor(G,'V',record=True) G.V =Vr run(100*ms) plot(M.times/ms,M[0]/mV) show() unités physiques équation du modèle, seuil, réinitialisation groupe de neurones vecteur d’instants (instruction Scipy ≈ Matlab) entrée (= neurone) connexion entrée → neurone poids synaptique « moniteur »: enregistre la variable V initialisation simulation représentation graphique (instruction Pylab)

91 Un réseau de neurones avec
from brian import * eqs=''' dv/dt = (ge+gi-(v+49*mV))/(20*ms) : volt dge/dt = -ge/(5*ms) : volt dgi/dt = -gi/(10*ms) : volt ''‘ P=NeuronGroup(4000,model=eqs, threshold=-50*mV,reset=-60*mV) P.v=-60*mV+10*mV*rand(len(P)) Pe=P.subgroup(3200) Pi=P.subgroup(800) Ce=Connection(Pe,P,'ge',weight=1.62*mV,sparseness=0.02) Ci=Connection(Pi,P,'gi',weight=-9*mV,sparseness=0.02) M=SpikeMonitor(P) run(1*second) raster_plot(M) show() Ci P Pi Pe Ce

92 Apprendre TPs Site web: http://www.briansimulator.org
Documentation: Liens: Exemples inclus dans la distribution Exemples du cours (page web du cours) Forum: Equivalence Matlab-Python: On peut l’installer chez soi en 5 minutes.