ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

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1 ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: propriétés pharmacodynamiques P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse UMR181 de de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 31076 TOULOUSE cedex Update: Avril 2012

2 Propriétés pharmacodynamiques des AINS
Inflammation  Anti-inflammatoire Fièvre  Antipyrétique Douleur  Antalgique/Analgésique Autres propriétés

3 Propriétés anti-inflammatoires des AINS

4 Inflammation chirurgicale
Red, Warm & Swollen (Flare, Flush & Weal ) Calor, Rubor, Dolor, Tumor, Loss of function.

5 Inflammations associées aux infections
Application des AINS aux bronchopneumonies

6 Inflammations ostéo-articulaires (associées à l’arthrose)
L’arthrose (osteoarthritis en anglais) correspond à une dégradation progressive du cartilage qui perd sa souplesse et son élasticité. À cela s'ajoute une perte de qualité du liquide synovial qui lubrifie l’articulation. L’arthrose est le résultat d’un déséquilibre des mécanismes de synthèse et de dégradation du cartilage. l’arthrose finit par provoquer une inflammation douloureuse

7 Inflammations ostéo-articulaires (associées à l’arthrose)
Les AINS n'agissent pas sur l'évolution de l'arthrose, mais sur ses symptômes. Chez l’homme le traitement de première intention de l’arthrose est le paracétamol afin d’éviter les effets secondaires des AINS

8 Modèles d'étude des AINS
In Vitro ou Ex Vivo Action sur les Cyclo-oxygénases ou Cox Cox1 & Cox2 In Vivo Précliniques Espèces expérimentales Espèces de destination Cliniques

9 Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX-1 vs COX-2
Effet Emax COX2 COX1 0.3 3 (µg/mL) EC50, COX-2 EC50, COX-1

10 Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX-1 vs COX-2
On exprime l’activité (en fait la puissance ou potency) relative de l’AINS sur COX-1 et COX-2 par le rapport des IC50 contre COX-1 et Cox-2 : Rapport = COX-1 (IC50)/COX-2 (IC50) Plus ce rapport est élevé , plus l’AINS sera qualifié de sélectif vis-à-vis de COX-2 Rem: pour un AINS donné, les ic50 peuvent être très différente selon le modèle, la pureté de l’enzyme, les conditions expérimentales etc.

11 Tests in vitro ou ex vivo pour évaluer l’activité sur les COX
enzyme pure Test sur sang total C’est le test in vitro ou ex vivo le plus pertinent cellules: - macrophages - plaquettes - leucocytes

12 Tests sur sang total pour évaluer l’activité sur les COX
Les Effets des AINS sont mesurés pour: L’ action anti- COX-1 mesure de l’agrégation plaquettaire et production de TXA2 L’action anti-COX-2 Inhibition de l’action des endotoxines à induire une production de PGE2 par les monocytes/macrophages

13 Thromboxane B2 inhibition as function of flunixin concentration
Semrad et al. Flunixin meglumine given in small doses: pharmacokinetics and prostaglandin inhibition in healthy horses. Am. J. Vet. Res.1985, 46(12):

14 Relation concentration-effet sur COX-1 et COX-2 du Méloxicam
100 COX1 Melox 80 60 COX2 Melox 40 % inhibition production TxB2 20 -20 0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000 10000 Concentration AINS (µM) On notera l’allure sigmoïde des courbes; à partir de ces courbes, on peut calculer les IC50 correspondantes equation

15 La sélectivité des AINS
On recherche des AINS ayant une plus grande puissance pour inhiber COX-2 que COX-1 c’est-à-dire des AINS plus sélectifs pour COX-2 afin d’optimiser le rapport bénéfice sur risque Un enjeu thérapeutique et commercial

16 Classification des inhibiteurs COX-2
Inhibiteurs COX-1 préférentiel Plus puissants sur COX-1 que COX-2 Inhibiteurs non spécifiques Pas de différence biologiquement significative entre l’inhibition COX-1 ou COX-2 Inhibiteurs COX-2 préférentiels IC50 de COX-2 de 2 à 100 fois plus petite que celle de COX-1 Possibilité d’obtenir des effets anti-inflammatoire et analgésique avec des doses qui inhibent COX-2 mais pas ou peu COX-1 Aux doses élevées, des effets secondaires cliniquement significatifs en relation avec une inhibition COX-1 peuvent être observés Inhibiteurs COX-2 sélectifs Sélectivité de plus de 100 fois pour l’inhibition COX-2 Pas d’inhibition de COX-1 in vivo (pas d’ulcère du tube digestif (lié à une inhibition COX-1) ou d’effet sur les plaquettes) même pour des doses maximales

17 Classification des AINS vis à vis de leur sélectivité anti-COX-2
COX-2 préférentiels Carprofène Méloxicam Nimésulide Ac. Tolfénamique COX-1 préférentiels Kétoprofène Védaprofène flunixine COX-2 sélectifs Firocoxib Robénacoxib Cimicoxib Mavacoxib Non sélectifs Aspirine Ibuprofène phénylbutazone

18 Sélectivité des AINS Classification of NSAIDs by chemical similarity (panel A), cyclooxygenase (COX) isoform selectivity (panel B), and plasma t1/2 (panel C).

19 Modèles in vivo

20 Etude expérimentale in vivo des AINS
Les modèles d'oedème de la patte selon Winter Carragénine Evaluation de l'oedème par plethysmographie Evaluation de la relation dose/effet Calcul de la DE50

21 Etude expérimentale des AINS: les modèles rat
Permettent de mettre en évidence les effets AI Ne permettent pas de classer les AINS pour leur intérêt clinique La puissance des effets chez le rat ne préjuge pas de l'intérêt clinique d'un AINS et ne permet pas de classer les AINS entre eux !

22 Notion de puissance (potency) d’un AINS
Obtenu un vivo sur le rat ou in vitro Indométhacine > naproxene > PBZ > aspirine Concept marketing car le fait d’être plus puissant ne veut pas dire être plus efficace ou avoir un mérite thérapeutique supérieur Un avantage d’un médicament puissant est de permettre de traiter un animal de grand format avec un petit volume (exemple le firocoxib chez le cheval)

23 Etude expérimentale des AINS: les modèles sur espèces cibles

24 Etude expérimentale des AINS: les modèles sur espèces cibles
Modèles testant une action pharmacologique de l'AINS ex : modèle de cage tissulaire avec inhibition de la synthèse de la PGE2 Modèles testant une réponse clinique de l'AINS ex: carpite expérimentale chez le cheval et évaluation de la boiterie

25 Modèle d'inflammation: cage tissulaire
Une balle de golf (creuse de practice) est placée chirurgicalement sous la peau; après quelques jours, un transsudat s’accumule dans la cavité; en injectant dans la balle un agent phlogogène comme la carragènine, on déclenche une inflammation et la formation d’un exsudat inflammatoire contenant des prostaglandines; les AINS peuvent être testés pour leur capacité à bloquer cette synthèse de prostaglandines A.J. Higgins et al. Development of equine models of inflammation. Vet. Rec. 1987, suppl.120(22)

26 Modèle de carpite à l'adjuvant de Freund

27 Freund adjuvant arthritis in horse
Carpitis

28 Modèle de carpite à l'adjuvant de Freund
Les critères de jugement Longueur de la foulée Périmètre du carpe Température du carpe Douleur à la flexion

29 Longeur de la foulée (cm)
Simulation des effets de différentes doses de flunixine avec un modèle PK/PD DOSE mg/kg 2 1 16 Longeur de la foulée (cm) 8 0.5 4 8 12 16 20 24 heures

30 Modèle réversible d‘inflammation podale au kaolin

31 Inflammation podale réversible obtenue par un injection de kaolin
Le kaolin (stérilisé) joue le rôle d’un corps étranger qui sera éliminé en 8-10 jour grâce au déclenchement d’un processus inflammatoire. Les AINS sont testés pendant la phase aiguë de l’inflammation

32 Inflammation podale réversible obtenue par un injection de kaolin
Exemple de tests fonctionnels réalisés pour juger des effets des AINS Test du ramper ; la vitesse de passage sous le tunnel est mesurée Test de vitesse d’ascension d’un escalier

33 Test d’ analgésie chez le chat
Un stimulus thermique est appliqué sur la surface podale; cela crée une sensation progressive de chatouillement puis de désagrément qui incite le chat à retirer spontanément sa patte ; on mesure le délai de retrait de la patte (environ 10 secondes selon l’intenté du stimulus)

34 Test d’ analgésie chez le chat
Un stimulus thermique est appliqué sur la surface podale; cela crée une sensation progressive de chatouillement puis de désagrément qui incite le chat à retirer spontanément sa patte ; on mesure le délai de retrait de la patte (environ 10 secondes selon l’intenté du stimulus)

35 L’arthrose et son évaluation

36 Arthrose: définition

37 Lésion d’arthrose Cartilage normal

38 Une fissuration initiale du cartilage
Le mécanisme de formation des lésions arthrosiques et les médiateurs impliqués Une fissuration initiale du cartilage Déclenchement d’une inflammation d’origine mécanique Implications des médiateurs de l’inflammation destruction & réparation de la matrice mort/prolifération cellulaire Synovite réactionnelle Puis un hyperremodelage osseux condensation et géodes sous-chondrales Formation d’ ostéophytes On ignore si les médiateurs de ces évènements peuvent être des cibles thérapeutiques

39 Modèles d’arthroses (osteoarthritis : OA)

40 Modèle de la section du ligament croisé antérieur (modèle de Pond-Nuki)
L’instabilité articulaire due à la transsection du ligament croisé déclenche une arthrose Développement de l’arthrose en semaines Arthrose établie à semaines Légère inflammation Avantage Modèle bien établi Durée de l’étude de 12 semaines limites Pertinence ? Reproductibilité ? Difficulté à mettre en évidence un effet thérapeutique

41 Les essais cliniques

42 Essais cliniques des AINS
Réalisés par les sponsors Publiés dans les médias non-scientifiques (journaux publicitaires, congrès,...) Difficulté d'avoir des critères de jugement avec de bonnes performances métrologiques Biais de publication

43 Essais cliniques des AINS essais de non infériorité
Formulation des conclusions Le produit X n'est pas différent du produit de référence Y Ceci n'est pas la preuve de l'équivalence thérapeutique de X et Y

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46 Méta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de l’arthrose chez le chien

47 Méta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de l’arthrose chez le chien
Revue systématique de tous les essais cliniques réalisés chez le chien jusqu’en mai 2006 Méta-analyse réalisée avec un système de cotation des publications proposé par la FDA (evidence-based ranking system for scientific data) randomized, controlled intervention trials (study design type I); prospective observational cohort studies (study design type II); Nonrandomized intervention trials with concurrent or historical controls or case-control studies (study design type III); cross-sectional studies or analyses of secondary disease endpoints in intervention trials or case series (study design type IV)

48 Meta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de l’arthrose chez le chien
16 articles ont répondu aux critères d’analyse Seul le Méloxicam ( 4 essais) a démontré son efficacité avec un niveau d’évidence élevé Le Carprofène (5 essais) montre également des évidences d’efficacité Pour les autre substances analysées (Etodolac (1 essai) , Pentosan polysulphate (2 essais), le polysulfate de glycoaminoglycan (1essai), la Chondroïtine sulfate (1 essai), un extrait de moule (2 essais) les niveaux d’évidence de l’efficacité sont moyens l’acide hyaluronique administré par voie intra-articulaire (1 essai) n’a pas donné de résultat positif (niveau d’évidence très bas) Il n’ y a pas d’information analysables par cette méthode dans la littérature sur le kétoprofène, la tepoxaline, le déracoxib, l’aspirine , le piroxicam et le firocoxib

49 Le cas de la glucosamine et de la chondroïtine sulfate: quelle preuve de l’efficacité?

50 La matrice cellulaire et les glycosaminoglycanes
L'espace extracellulaire contient un ensemble de macromolécules polysaccharidiques (ou glycosaminoglycanes ou GAG), des protéines fibreuses, des sels et de l’eau, L’ensemble forme la matrice extracellulaire. Elle joue un rôle essentiel dans la constitution, le maintien et le remodelage de l'architecture tissulaire. Selon sa composition la matrice extracellulaire peut être liquide ( ex: liquide interstitiel ou le liquide synovial qui est riches en polysaccharides), gélatineux comme pour les tendons qui sont riches en protéines fibreuses ou encore solides comme l'os riche en phosphate de calcium. Les GAG portent des charges négatives notamment sur les groupes sulfate: il s’agit de l'acide hyaluronique, de la chondroïtine sulfate, de l'héparine et de la kératine Les principales protéines de structure sont le collagène et l'élastine et les protéines d'adhésion sont la fibronectine et laminine.

51 Cliquer sur l’image pour plus d’information

52 Synthèse de la matrice extracellulaire
Les constituants de la matrice extracellulaire sont synthétisés et sécrétés par les cellules comme les fibroblastes et les chondroblastes Les fibroblastes synthétisent et libèrent par exocytose les glycosaminoglycanes (GAG) (ac. hyaluronique, chondroïtin et dermatan sulfate, keratane et autres) et les core-protéines qui s'associent pour former des agrégats de protéoglycanes, qui sont responsables du maintien de l'état d'hydratation de la SFA. Les constituants de la matrice extracellulaire sont décomposés par des enzymes appelés MMP (matrix metalloproteinases) (autrefois collagénase). Ces métalloprotéinases sont ainsi appelées car ce sont des enzymes à zinc ayant une activité endopeptidasique, c'est-à-dire qu'elles hydrolysent les protéines. La majorité des métalloprotéinases sont sécrétées par les cellules dans l'espace extracellulaire. La plupart des MMP ne sont pas exprimées de façon constitutive par les cellules normales mais seulement après induction par des cytokines et des facteurs de croissance lors de cicatrisation ou d'inflammation.

53 Glucosamine et chondroïtine sulfate
La chondroïtine sulfate, principal composant des cartilages, est un polysaccharide de poids moléculaire de 10 000 à 50 000, formé d'unités de N-acétylglucosamine sulfate et d'acide glucuronique. Elle est obtenue par extraction à partir de trachées de boeuf

54 Méta-analyse sur les effets thérapeutiques de la glucosamine et de la chondroïtine sur l’arthrose du genou et de la hanche (3803 sujets) Cliquer sur l’image pour accéder à l’article

55 Résultats d’une méta-analyse sur les effets du glucosamine et de la chondroïtine sur l’arthrose de la hanche et du genou chez l’homme Cette méta-analyse, faite à partir de 10 essais, confirme l'inefficacité de la glucosamine et de la chondroïtine  dans le traitement de l'arthrose de la hanche et du genou : par rapport au placebo, elles n'atténuent pas la douleur et ne préviennent pas le pincement de l'espace interarticulaire.

56 Mécanismes d'action des AINS

57 Mécanismes d'action des AINS
Interférence avec la synthèse des autacoïdes (médiateurs) de l’inflammation

58 La synthèse des autacoïdes
Phospholipides AINS Phospholipase A2 - Ac. Arachidonique - Corticoïdes Cyclo-oxygenases Lipoxygénase Eïcosanoïdes Leucotriènes - Tepoxaline Prostaglandines PGE2 Thromboxane Prostacycline vasodilatation douleur fièvre Agrégation plaquettaire vasoconstriction vasodilatation anti-thrombogène

59 Découverte de la cyclooxygenase-2
Deux formes (isoformes) de cyclo-oxygenase - constitutive, (house-keeping) (COX-1) - inductible, pro-inflammatoire (COX-2) Needleman, 1990

60 Rôles physiologiques des COX
Physiologique : protection (estomac, rein, endothélium) Inflammation : mal précisé COX2 Physiologique : induction de l'ovulation et de la parturition SNC, douleur nécrose lésion cérébrale croissance de tumeurs intestinales apoptose Inflammation : induction

61 Les cyclo-oxygénases Stimulus physiologique Stimulus inflammatoire
macrophage / autres cellules COX1 constitutive COX2 inductible TXA2 PGI2 PGE2 Plaquettes endothélium Rein estomac Protéase PG autres médiateurs Fonctions physiologiques Inflammation Effets secondaires des AINS Effets thérapeutiques des AINS

62 Effets & indications des AINS
Anti-inflammatoire Antalgique Antipyrétique Cardiovasculaire Sang Effets latéraux

63 Développement temporel d’une inflammation
Phase 1 Acute phase Phase 2 Tissue repair Phase 3 Remodeling phase Inflammation Approximate time table 7-10 days (acute phase 3 days) Resolution Minor to no cell death Replacement of Type III collagen with Type I collagen Adapt to original tissue Proliferation Granulation Fibroblasts lay down collagen Chemical mediators release Capillarization Regeneration Scar tissue formed Capillarization Vasodilatation Occurs for up to 1 year Lymphatic channels blocked Approximate time table 2-3 weeks Osmotic pressure Result edema/swelling Margination Phagocytosis Anti-inflammatory mediators Promote apoptosis and clearance of leucocytes from the inflammatory site

64 Action des AINS sur l'inflammation
Aiguë : +++ Chronique: ± Stimulation indirecte de la voie de la lipoxygénase (exacerbation de troubles respiratoires) Absence d'effet sur la migration des leucocytes

65 Effets des AINS - Tous sont efficaces (propriétés AI)
- Pas de relation claire entre les effets cliniques et le pouvoir inhibiteur sur les PG (ex : Acide Salicylique, carprofène et nimésulide sont de faibles inhibiteurs) - Pas de relation entre les DE50 chez le rat et l'intérêt clinique

66 Comparaison des effets de deux AINS sur l’allongement de la foulée pour le schéma posologique recommandé (modèle de carpite) Foulée (cm) 20 Flunixine 1mg / kg 16 PBZ 4mg / kg 8 heures 4 8 12 16 20 24

67 Effet de l’Eltenac et de la flunixine méglumine sur l’amplitude de la foulée
1.6 Eltenac 0.5 mg/kg 1.4 Flunixine 1.1 mg/kg 1.2 Témoin 1 2 4 12 24 36 48 60 72 96 D. Hamm et al, 1997, AJVR, 58:

68 Indications des AINS sur l’appareil locomoteur

69 Indications des AINS: Syndromes inflammatoires ostéoarticulaires
Symptomatique Inflammations aiguës & arthrose • Prophylactique - Rôle de la structure en "nid d'abeille - Remodelage - Prévention de la déchéance ostéo-articulaire

70 AINS et traitement des dégénérescences articulaires
arthrose (paracétamol) Intervention complexe des PGE2 et des cytokines

71 Traitement de l'arthrose
Les AINS ne représentent pas un traitement de fond des processus dégénératifs Ils suppriment les inflammations associées à ces processus (tissus mous) et peuvent interrompre des cercles vicieux

72 Actions des AINS Analgésique Anti-inflammatoire Antipyrétique
Cardiovasculaire Sang Anti-endotoxine Effets latéraux

73 Propriétés analgésiques
Liée à l’action anti-inflammatoire (allodynie) Action centrale (profènes) paracétamol COX-2 sélectifs? Allodynie: douleur due à un stimulus normalement indolores Hyperalgésie: douleur due à un stimulus douloureux mais amplifiée par un phénomène de sensibilisation

74 Sensibilisation périphérique
Réduction du seuil de la douleur résultant en une augmentation de la réponse à un stimulus qui peut dans les conditions normales être non douloureux (allodynie) Libération de médiateurs assurant cette sensibilisation (la soupe inflammatoire) notamment les prostanoïdes dont la PGE2 est le plus abondant La plupart de ces médiateurs assurent un prolongement de la durée de la douleur mais le phénomène est réversible Possibilité de réponse transcriptionnelle (et plasticité neuronale) conduisant à une altération prolongée de la libération des médiateurs, de l’expression des récepteurs etc. avec une douleur évoluant vers la chronicité

75 Sensibilisation centrale
Le système nerveux n’est pas un simple circuit électrique Une conséquence de l’augmentation de l’activité des nocicepteurs périphériques (faisant suite à une intervention chirurgicale, une infection…) et l’augmentation de la libération de neuromédiateurs dans la corne dorsale de la moelle épinière est la création d’un état d’hypersensibilité qui va amplifier la douleur (extension spatiale et temporelle) On peut prévenir cette sensibilisation Analgésie préemptive et préventive en chirurgie Cette sensibilisation peut favoriser la chronicité et la souffrance La sensibilisation centrale joue un rôle majeur dans les douleurs neuropathiques

76 Douleur & Surexpression de COX-2
COX-2 est l’ isoforme prédominante dans les tissus lésés et elle est la principale source de formation périphérique des prostanoïdes inflammatoires COX-2 est également l’ isoforme prédominante dans le SNC et en cas d’ inflammation périphérique, COX-2 est surexprimée dans la moelle épinière et dans le tronc cérébral Cette surexpression est parallèle au développement des hyperalgésies centrales observées en cas d’inflammation

77 Surexpression de COX-2 central
L’inflammation périphérique active des circuits neuronaux afférents qui vont libérer du glutamate/aspartate et de la substance P dans la ME et activer les récepteurs AMPA et NK1 Intérêt des anesthésies tronculaires cela entraine secondairement l’activation des récepteurs NMDA (N-methyl-D-aspartate) dans la corne dorsale L’activation des NMDA va provoquer la surexpression d’enzymes et notamment COX-2 La surexpression de COX-2 dans la ME est maximale après un délai de 6h par rapport à l’initiation de l’inflammation périphérique. Cela augmente PGE2 qui facilite la transmission du signal nociceptif via la libération accrue de glutamate, de neuropeptides (substance P, calcitonine…)

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79 Indications analgésiques
Coliques Iridocyclites Douleurs dentaires Fourbure

80 AINS et coliques • Flunixine (1 mg/kg) Coliques (% de réussite)
Finadyne® Intervet Coliques (% de réussite) • De stase : 50 % • Spastiques : 70 % Rem: Augmente le flux de L PS par augmentation de la perméabilité intestinale!! Donc à éviter • Kétoprofène (2 mg/kg) Ketofen® (Merial) •Métamizole (DCI) 25 mg/kg (ou noramidopyrine(DCF) ou dipyrone) Calmagine® (Vetoquinol) Novalgine® (Intervet) Estocelan® (Boehringer) (en association avec la butyl-scopolamine) COX-2 sélectifs: possible supériorité des COX-2 sélectifs en cas de douleurs chroniques (composante neurogène); sont en cours d’évaluation

81 AINS et coliques Les AINS COX-1 inhibiteurs (flunixine) augmentent la perméabilité intestinale aux endotoxines ce qui peut être dangereux en cas de coliques; en revanche pas d’effet négatif des COX-2 sélectifs (voir les diapos sur les effets secondaires des AINS)

82 Actions des AINS Antipyrétique Anti-inflammatoire Antalgique
Cardiovasculaire Sang Effets latéraux

83 Propriétés antipyrétiques des AINS
• La fièvre • Pyrogène endogène (Interleukine I)

84 La fièvre: les symtômes
Hyperthermie Hyperalgésie Anorexie - adipsie Faiblesse , malaise, anxieté Décroissance de l’activité locomotrice Disparition de l’activité de toilettage Somnolence

85 Indications antipyrétiques
Supprime certains symptômes de la fièvre hyperthermie anorexie retour à l’activité motrice Avantages bien-être de l’animal antibiothérapie par voie orale (métaphylaxie)

86 La fièvre est un syndrome adaptatif
Justifications des AINS fièvre dangereuse et prolongée animal cardiaque, diabétique Maîtrise de l’infection par les antibiotiques bien-être de l’animal

87 Indications thérapeutiques des AINS
Dans les syndromes infectieux BPIE Mammite

88 AINS et maladies respiratoires
• Bonne action préventive • Action curative • Toux • Fièvre • Tachypnée • Meilleur score anatomopathologique (Poumon)

89 Wallmacq et al Rev med vet 2007 8-9 pp 418-424
Action du carprofène sur les poumons de bovins soumis à une infection expérimentales l’injection de carprofène (1,4 mg/kg IV) immédiatement après l’apparition des premiers signes cliniques de BPM permet d’améliorer l’état clinique des veaux et de réduire l’étendue des lésions pulmonaires. Wallmacq et al Rev med vet pp

90 Propriétés anti-pyrétiques: Flunixine
Flunixine et mammite expérimentale (E. Coli) Effets positifs : hyperthermie, comportements, symptômes locaux Sans effet : FR, FC, motricité RR, Production de lait

91 Action des AINS sur le sang
• Agrégation plaquettaire * Temps de saignement * Maladie naviculaire * Dirofilariose • PBZ : risque d’anémie aplastique chez l’homme

92 Actions latérales des AINS
Thyroïde Insuffisance/compétition avec T4/T3 sur TBG Canal artériel contraction in utero