Validation des méthodes de nettoyage

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1 Validation des méthodes de nettoyage

2 Validation des méthodes de nettoyage
Démonstration documentée que les méthodes de nettoyage des équipements, utilisés dans la fabrication, permettent de réduire à un niveau acceptable tous les résidus et, que le nettoyage et l’entreposage de routine des équipements ne donnent pas lieu à une prolifération microbienne Produit B Produit contaminé Patient Produit A Lavage inadéquat Le procédé pour enlever tout contaminant sur des équipements ou des surfaces, et de maintenir cette condition, de façon à ce que cet équipement puisse être utilisé de façon sûre pour une prochaine production.

3 Plan directeur de validation (PDV) / Validation Master Plan (VMP)
Plan directeur de validation des méthodes de nettoyage: Plan écrit approuvé précisant les objectifs et les actions et établissant quand et comment une entreprise se conformera aux exigences en matière de BPF en ce qui a trait à la validation du nettoyage

4 Plan directeur de validation (PDV) / Validation Master Plan (VMP)de validation
Table des matières (exemple) Introduction Approche Responsabilités Stratégie de validation Équipement Méthodologie Critères d’acceptation Documentation Planification Gestion des changements (ajouts, retraits pour produits & équipements) Informations additionnelles

5 Introduction et approche
Description de l'entreprise et de ses activités Approche Doit démontrer l’efficacité de la méthode de nettoyage i.e. sa capacité à réduire la quantité de résidus ou contaminants à un niveau acceptable Est fondée sur le scénario de la pire éventualité (Worst Case) Est fondée sur l’hypothèse que la contamination sera distribuée uniformément sur la surface de l’équipement Scénario de pire éventualité utilisation du produit pire cas utilisation de l’équipement pire cas utilisation de paramètres de nettoyage restrictifs Sera vu en détail un peu plus loin Contamination distribuée uniformément sur l’équipement Après le nettoyage physiquement impossible que la contamination soit uniforme Représente donc un pire cas Critère d’acceptation exprimé quantité/ cm2

6 Responsabilités- Exemple
Département de production Rédige les procédures de nettoyage (PON/SOP) Révise et approuve les protocoles et les rapports Effectue le nettoyage Département de l’ingénierie Responsable de la mise en service des équipements et du développement de la méthode de nettoyage Responsable de l’entretien préventif Contrôle de la qualité (Analytique) Détermine les limites de détection et de quantification Valide les méthodes analytiques Effectue les analyses (chimiques et microbiologiques) La Production participe à la validation des méthodes de nettoyage en effectuant le nettoyage

7 Responsabilités -Exemple
Département de l’assurance de la qualité Assure que les procédures de Qualité sont respectées Révise et approuve les protocoles et les rapports Département de validation Rédige le VMP Administre et planifie la validation Détermine les exigences Rédige et approuve les protocoles et les rapports Exécute les protocoles de validation en collaboration avec la Production

8 Stratégie de validation
Est basée sur l’évaluation du risque provenant de l’utilisation d’équipement servant à la fabrication de plusieurs produits Implique la préparation de matrices afin d’identifier les équipements dédiés et à multi- usage Pour les équipements à multi-usage: Une matrice est préparée pour identifier le produit « pire cas » Une matrice est préparée pour identifier l’équipement « pire cas » Une matrice est préparée pour identifier le couple équipement/produit « pire cas » (si applicable). Pour appliquer une validation à un autre équipement on doit avoir une rationnelle

9 Stratégie de validation
Le risque est évalué par le produit pire cas Exemples de critères utilisés pour déterminer le pire cas: Facteur Impact Solubilité de l’ingrédient actif (dans l’eau) ++++ Difficulté du nettoyage (basée sur l’expérience de l’opérateur de production) +++ Toxicité (mesurée par le LD50) Activité pharmacologique/Dose thérapeutique ++ On utilise un système de cotation pour identifier le produit pire cas. Dans certains cas, le produit pire cas est simulé en combinant plusieurs formulations ensemble. Le choix de chacun des composants de ce produit pire cas doit être justifié.

10 Stratégie de validation
Le risque est évalué par l’équipement pire cas Exemples de critères utilisés pour déterminer le pire cas: La taille de l’équipement Les endroits difficiles à nettoyer (complexité du design) La température du procédé En résumé, le scénario de la pire éventualité est simulé par l’utilisation du pire cas produit et équipement ainsi que par l’utilisation de paramètres de nettoyage restrictifs. Dans le cas d’équipement similaire, on modifie un des équipements (ajout de pièce) pour qu’il représente l’ équipement pire cas . Ex de paramètres restrictifs Réduction de la température de l’eau Temps de contact réduit ou réduction des volumes

11 Équipement La validation des méthodes de nettoyage est effectuée sur tous les équipements qui sont en contact direct avec le produit Les équipements sont classés en deux catégories: Dédié (utilisé pour la fabrication d’un seul produit) Multi-usage (utilisé pour la fabrication de plusieurs produits)

12 Équipement Si applicable, les produits de dégradation du produit doivent être vérifiés Un équipement dédié est utilisé : Pour les produits dangereux Pour un équipement difficile à nettoyer Pour des produits difficiles à enlever La méthode de nettoyage d’un équipement dédié est validée après trois essais consécutifs réussis lesquels consistent à vérifier : L’efficacité du procédé de nettoyage (inspection visuelle) La réduction des résidus des agents nettoyants (si applicable) L’absence de prolifération microbienne Produit dangereux: Produit difficile à détecter car les concentrations sont inférieures au seuil de détection de la méthode analytique Équipement difficile à nettoyer: ex: sac pour séchoir à lit fluidisé Produits difficiles à nettoyer : présence de couleur, produit qui colle

13 Équipement Équipement unique Équipement similaire Équipement identique
Il y a différents types d’équipement multi-usage: Équipement unique Équipement similaire Équipement identique La méthode de nettoyage d’un équipement multi-usage est validée après trois essais consécutifs réussis lesquels consistent à vérifier : L’efficacité du procédé de nettoyage (par inspection visuelle) La réduction des résidus du produit pire cas fabriqué avec cet équipement La réduction des résidus des agents nettoyants La prolifération microbienne Équipement unique: un seul exemplaire Équipement similaire: même fonction design différent (ex: mélangeur) Équipement identique: même fonction et même design (ex: cuves)

14 Méthodologie Méthodes D’échantillonnage Analytiques De nettoyage

15 Méthodologie - échantillonnage
Deux méthodes d’échantillonnage peuvent être utilisées : L’écouvillonnage Le rinçage Les méthodes d’échantillonnage doivent être validées pour les surfaces Les méthodes d’échantillonnage utilisées lors de la validation doivent être décrites de façon détaillée dans un PON ou dans le protocole de validation. Les échantillonneurs doivent être qualifiés Deux méthodes jugées acceptables et à associer lors de la validation . Remarque: La méthode de rinçage peut être utilisée seule si les pièces d’équipement ne sont pas accessibles pour permettre un contact direct des surfaces.

16 Méthodologie - échantillonnage
L’écouvillonnage & le rinçage nécessite : L’identification de la surface en contact direct avec le produit (acier inoxydable, verre, plastique) La mesure de la surface en contact direct avec le produit L’identification des sites incluant les zones critiques (difficiles à nettoyer) La surface à prélever (25 à 100cm2) Choix du matériel (écouvillons et solvants adéquat) Calcul du recouvrement (% de produit récupéré) Si l’équipement est fabriqué de différents matériaux, le prélèvement des différents matériaux est effectué si la surface: est supérieure à 10 % de la surface totale de l’équipement représente un pire cas implique un type de nettoyage différent du reste de l’équipement Le calcul du recouvrement Littérature indique que le calcul de recouvrement doit être supérieur à 50% En pratique, on exige un minimum de 80% . On augmente le % en utilisant différents type d’écouvillons, solvant, pH … 3.Implique la formation du personnel qui consiste à exécuter trois fois un test de recouvrement Afin de s’assurer que l’échantillonnage sera reproductible peu importe le préleveur. 4. Il faut aussi vérifier la stabilité du résidu .

17 Exemples de sites d’échantillonnage
1 – surface représentant la majeure partie de l’équipement 2- endroit difficile à atteindre 3- jonction entre 2 surfaces, plus de chances d’accumulation 4- Endroit difficile à rejoindre 5- endroit complexe à nettoyer car doit être démonté

18 Méthodologie - analytique
Les méthodes analytiques doivent être validées ce qui signifie qu’elles doivent être : Spécifiques (HPLC, GC, spectrométrie, couche mince…) Sensibles (LOD, LOQ) Précises Exactes Des méthodes non spécifiques telles que COT, conductivité et pH peuvent aussi être utilisées lors de la validation des méthodes de nettoyage  Validation des méthodes se fait selon les normes de ICH Harmonized Tripartite Guideline Q2 (R1) Méthode spécifique: requise pour produit spécifique (principe actif) Expliquer la différence entre précision et exactitude. Pour les méthodes non spéficiques ont doit tout de même avoir des limites. Les méthodes non spécifiques sont plus pratiques côté validation méthode, par contre on peut avoir beaucoup de faux positifs, notamment pour le COT (Carbon organique total).

19 Critères d’acceptation
Les limites doivent être logiques, accessibles et vérifiables Les limites de résidus sont généralement reliées au principe actif Il faut s’assurer qu’il n’y a pas de sous-produits ou de produits de dégradation Dans le cas où il n’y a pas de principe actif à détecter (méthodes non spécifiques), les limites peuvent être celles de la qualité de l’eau de rinçage Exemple : des solutions tampons ou autres qui sont utilisées dans la fabrication du produit. Si la limite ne peut être atteinte par une méthode analytique on peut dédier l’Équipement, l imiter les produits faits avec cet équipement. EX: EPU (eau purifiée) pH : 5,0-7,0 Conductivité : ≤1,3 µS/cm à 25 °C EPI milieu stérile (WFI) COT ≤ 500ppm de C/L ou 50mg de C/L

20 Critères d’acceptation
Inspection visuelle: Après le nettoyage, aucun résidu, aucune coloration ou décoloration ne doit être visible sur l’équipement La concentration à laquelle l’ingrédient actif est visible est déterminée par ajouts dosés Calcul des limites: Pas plus de 0,1% de la dose thérapeutique normale ne peut être présent dans la dose quotidienne maximale du produit suivant 10 ppm Basé sur la toxicologie du produit Basé sur la limite d’exposition quotidienne permise Ces critères d’acceptation s’appliquent à un produit donc des critères d’acceptation spécifiques au produit Le terme souvent utilisé pour identifier les limites est MAC= maximum allowable carry-over La concentration à laquelle l’ingrédient actif est visible est déterminée par ajouts dosés Peu applicable si la limite de detection est supérieur a la quantité de résidus tolérés. le critère le plus restrictif est utilisé

21 Critères d’acceptation
Microbiologiques But : démontrer que le nettoyage de routine et l’entreposage ne permettent pas la prolifération microbienne Ce sont des mesures préventives Établissement des limites microbiologiques est basé en fonction de l’environnement de l’équipement Stérile Non stérile Difficile de démontrer la réduction Se rappeler que les agents de nettoyage ne sont pas des désinfectants mais Éliminent les résidus par leurs mécanismes d’action (dissolution, saponification et dégradation) . Limites microbiologiques sont généralement basées sur la qualité de l’eau du rinçage final (USP ) mais peuvent être moins restrictives si justifiées EPU Contamination microbienne <100cfu/ml EPI milieu stérile contamination microbienne : ≤10cfu/100ml endotoxines <0,25 EU/ml Endotoxines : relâchées lors de la mort bactérienne(Gram -). Limite assez basse. IL est important de ne pas avoir une très grande prolifération bactérienne pour éviter les problèmes de spores et d’entoxines surtout Les endotoxines sont pyrogènes, et donnent des problèmes très importants chez un patient (inflammation, etc)

22 Stratégie de validation
Pré-requis à l’exécution de la validation Les essais d’ingénierie (de performance et de rinçage) sont complétés et acceptables (inspection visuelle et valeurs « cible »). Méthodes de nettoyage Les méthodes de nettoyage sont décrites de façon détaillée dans des PON (minimum en draft). Les paramètres critiques et les délais d’entreposage avant et après le nettoyage y sont présents. Méthodes analytiques sont validées Délai d’entreposage avant le nettoyage indique le temps maximum que l’équipement peut demeuré sale avant d’être nettoyé (dirty hold-time) Généralement assez court (24h) pour les produits avec une bonne disponibilité de l’eau et propice à la prolifération bactérienne. Délai d’entreposage après le nettoyage indique le temps maximum que l’équipement peut être entreposé avant son utilisation en production (clean hold-time) Peut varier de quelques jours à quelques semaines.Le limitant est la disponibilité de l’équipement pour être retenu pour validation. Procédé manuel: Le procédé doit être clairement défini et les opérateurs doivent être formés, évalués et être supervisés afin de réduire la variabilité d’exécution

23 Documentation Documents de validation Revalidation Protocole
Données brutes et résultats analytiques Observation /Déviation/ Non-conformité Rapport de validation Revalidation

24 Documentation Protocole de validation
Objectif Description du nettoyage de l’équipement (ou référence aux PON) Responsabilités Procédures utilisées pour la validation du nettoyage: Références aux PON (de nettoyage, d’échantillonnage et analytiques) Équipement et matériel requis Méthode et sites d’échantillonnage Préparation de l’échantillon ( si applicable) Tests analytiques (spécifique et/ou non spécifique) Critères d’acceptation Documentation requise lors de l’exécution

25 Documentation Exécution de la validation (trois essais consécutifs réussis) La supervision des étapes du nettoyage La documentation des paramètres utilisés ou les enregistrements des paramètres utilisés Supervision de l’échantillonnage La vérification et la compilation des résultats des tests analytiques La rédaction d’observation /déviation/ non-conformité Remarque: La supervision des étapes de nettoyage et la rédaction des non-conformités peuvent entraîner des modifications de la méthode de nettoyage (i.e. révision et approbation PON) Si on modifie la méthode de nettoyage pendant une validation, les 3 tests doivent être complétés avec cette nouvelle méthode.

26 Documentation Observation: non critique peut être documentée sous forme de commentaire dans le protocole Déviation: critique ou non critique Non critique peut être documentée sous forme de commentaire dans le protocole Critique car changement significatif au protocole ou à la procédure (PON); un rapport doit être rédigé pour expliquer l’impact de ce changement. Non-conformité: toujours critique Exige un plan d’investigation Description de la non-conformité Plan d’action corrective Réalisation du plan (modification et re-tests) Conclusion

27 Documentation Rapport de validation
Objectif Discussion des résultats obtenus Description des observations, déviations, non conformités. Recommandations concernant les paramètres critiques à utiliser en production. Ceci peut impliquer la révision et l’approbation de la méthode de nettoyage (PON). Conclusion: la méthode de nettoyage est validée et peut être utilisée en production. Approbation du rapport de validation confirme le statut validé de la méthode de nettoyage et autorise son utilisation en production. Discussion des résultats inclut: les paramètres restrictifs utilisés (scénario pire cas) la date d’exécution des tests, les tableaux de résultats, la conclusion Si la procédure (PON) doit être modifiée , celle-ci doit être approuvée avant l’approbation du rapport de validation

28 Planification Première étape: Deuxième étape: Troisième étape:
Développer les méthodes de nettoyage Deuxième étape: Rédiger les PON (draft) et les protocoles de validation Valider les méthodes de nettoyage des équipements à multi-usage Troisième étape: Valider les méthodes de nettoyage des équipements dédiés Quatrième étape: Programme de surveillance (conductivité et COT en ligne)

29 Documentation - Revalidation
Contrôle des changements L’équipement a été modifié de façon significative Ajout d’un nouveau produit Modification d’un produit (concentration, taille de lot) La méthode de nettoyage a été modifiée (paramètres, technique de nettoyage) La formulation du produit pire cas a été changée de façon significative La limite du produit pire cas a changé Un nouveau produit est fabriqué et devient le nouveau produit pire cas pour l’équipement Un nouveau détergent doit être utilisé Changement des délais d’entreposage (équipement souillé et propre). Un système de contrôle de changement est en place pour assurer que tous les changements pouvant affecter la méthode de nettoyage sont documentés et évalués via un rapport de Contrôle de changement (formulaire). Revalidation périodique selon les directives de la Compagnie. Les délais peuvent être déterminés à l’aide d’une analyse de risque. Les méthodes moins précises avec plus de variabilités pouvant être retestées plus souvent qu’une méthode automatique.

30 Documentation - Revalidation
Périodique Fréquence déterminée par un Risk Assessment sur les facteurs (exemples): Complexité de l’équipement Processus Fréquence d’utilisation Nature des produits fabriqués Types de matériaux Historique de l’équipement

31 Objectifs du nettoyage
Conserver l’intégrité du produit Réutiliser l’équipement Respecter la réglementation Réutiliser l’équipement : Coût de l’équipement (acier inoxydable et verre) Certains peuvent être jetables : tubes en silicone et pelles en plastique 3. Respecter la réglementation concernant la validation du nettoyage : Indiquer les documents en vigueur et apporter une copie de chacun FDA IDGPSA Europe similaire au Canada : Eudralex, Afssaps Littérature : - PDA – Technical Report No. 29 Rappel de 1988 Cholestyramine Resin contaminé par des pesticides provenant de la réutilisation de barils ayant servis à l’entreposage de solvants utilisés pour la production de pesticides.

32 Méthodes de Nettoyage Le nettoyage d’un équipement en pharmaceutique nécessite deux étapes essentielles: Le développement de la méthode de nettoyage La validation de la méthode de nettoyage

33 Nettoyage Nettoyer signifie enlever un ou des produits (contaminants) sur une surface Le succès du nettoyage dépend de la sélection des agents de nettoyage La sélection des agents de nettoyage implique une bonne connaissance: Des propriétés chimiques et physiques des résidus à enlever Des interactions entre les résidus et la surface à laquelle ils ont adhéré Phase de nettoyage Prérinçage Lavage Rinçage Séchage Important de choisir un détergent d’un distributeur ayant une stabilité commerciale et une bonne connaissance de son produit afin d’assurer une stabilité du détergent afin d’éviter des revalidations inutiles Si les résidus doivent être décontaminés avant le nettoyage, ceci implique un défi supplémentaire au nettoyage Résidus à enlever : quatre types de résidus: déposé (mouillé), séché, cuit ou compacté. Le plus facile à enlever est celui qui est fraîchement déposé. Séché : poudre friable plus facile à enlever Cuit: sucre caramélisé Exemple le sucre: sucre soluble dans l’eau chaude avec agitation. Si c’est un bonbon sucré plus difficile à solubiliser. Compacté: machine à compression Caractéristique du produit: Possibilité de la présence de mousse due au produit

34 Nettoyage Agents de nettoyage Exemples: NaOH, KOH, Na3PO4, Na2SiO3…
Détergents basiques: utilisés dans les mécanismes de dissolution des sucres, alcools et sels , de saponification des lipides et de dégradation des protéines Exemples: NaOH, KOH, Na3PO4, Na2SiO3… Détergents acides: utilisés dans les mécanismes de dissolution des sucres et sels et de dégradation des protéines. Utilisés comme agent neutralisant des détergents basiques. Exemples: Acides organiques (acide citrique) Acides inorganiques (H3PO4, HNO3) 1. Détergent s basiques NaOH dissolution, saponification et son pouvoir de dégradation des protéines est augmenté en présence de Cl, germicide et peu coûteux KOH idem sauf plus facile à rincer mais coûteux Na3PO4: Phosphate tri-sodique idem au KOH mais corrosif pour les surfaces non en acier inoxydable ,Na2SiO3:Metasilicate de sodium effet séquestrant excellent émulsifiant, disperse et garde en suspension les résidus tels que protéines et lipides. Hypochlorite de sodium: 50 à 200 ppm. Le chlore à ces concentrations en milieu basique est non bactéricide et non corrosif. Détergents acides: dégradation des protéines: dénaturées et précipitées dû à la chaleur (différent du Détergent basique ) . Efficace si pH <2.5 Le chlore ne doit être utilisé avec des détergents acides car très corrosif et danger de libération de gaz chloré qui est toxique

35 Nettoyage Paramètres Température de l’eau Qualité de l’eau
Choix du détergent et de la concentration Temps Énergie additionnelle 1. Détergent s basiques NaOH dissolution, saponification et son pouvoir de dégradation des protéines est augmenté en présence de Cl, germicide et peu coûteux KOH idem sauf plus facile à rincer mais coûteux Na3PO4: Phosphate tri-sodique idem au KOH mais corrosif pour les surfaces non en acier inoxydable ,Na2SiO3:Metasilicate de sodium effet séquestrant excellent émulsifiant, disperse et garde en suspension les résidus tels que protéines et lipides. Hypochlorite de sodium: 50 à 200 ppm. Le chlore à ces concentrations en milieu basique est non bactéricide et non corrosif. Détergents acides: dégradation des protéines: dénaturées et précipitées dû à la chaleur (différent du Détergent basique ) . Efficace si pH <2.5 Le chlore ne doit être utilisé avec des détergents acides car très corrosif et danger de libération de gaz chloré qui est toxique La température va varier selon si on a un lavage manuel ou automatique. Le lavage manuel est restreint par l’humain. Va être surtout déterminée par le détergent utilisé EN lavage automatique la température de rinçage et de lavage va varier selon les produits à nettoyer, mais sera en général autour de C. Pour le rinçage final l’eau est plus chaude 80C

36 Équipements de nettoyage
CIP-avantages Design du CIP et de l’équipement sont très importants Paramètres automatisés :concentration du détergent, temps, cycles de pré-rinçage, lavage, rinçage et séchage) Enregistrement de toutes les étapes et des paramètres critiques Peu de chance d’avoir une variabilité, facilite la validation Utilisation réduite de détergents et d’eau si on utilise un système de recirculation Réduction de l’usure de l’équipement et du temps (aucun démontage) CIP-désavantages Aucune flexibilité Équipement dispendieux Illustrations : Laveur GMP CIP Bain ultra-son

37 Nettoyage Types de méthodes de nettoyage utilisées en industrie pharmaceutique Automatisée (NEP nettoyage en place ou clean in place CIP): L’intervention de l’opérateur est réduite La reproductibilité est améliorée par rapport aux méthodes manuelles La méthode doit être conçue pour nettoyer différents équipements Semi-automatisée: Semblable à la méthode automatisée mais l’intervention de l’opérateur est plus importante Manuelle: Est dépendante de l’opérateur La méthode doit être clairement définie et les opérateurs doivent être bien formés, évalués et supervisés périodiquement afin de réduire la variabilité d’exécution . Concentration Basé sur les spécifications du fournisseur de détergent utilisé: généralement 0,5-5% (V/V), sur l’évaluation en laboratoire ou sur l’expérience antérieure Il existe une relation entre concentration/température : concentration élevée/ basse température vs concentration faible /température élevée, Relation entre concentration et temps: concentration élevé/temps court vs faible concentration/temps long Temps Délai d’entreposage avant le nettoyage peut conduire au séchage du produit, possibilité de prolifération microbienne, refroidissement des résidus à la température de la pièce. (difficulté à nettoyer augmentée) Temps de nettoyage c’est-è-dire le temps de contact avec la surface. Temps d’entreposage (après le nettoyage) possibilité de contamination microbienne, d’accumulation de particules de poussière. La qualité de l’air, le % d’humidité et la façon dont l’équipement est protégé sont les facteurs importants de l’entreposage Énergie additionnelle Brossage: nettoyage manuel Débit, turbulence, vélocité et pression : nettoyage automatisé et semi-automatisé.

38 Nettoyage Méthodes de nettoyage (exemples) Automatisée
CIP ou COP Laveur automatique Semi-automatisée Immersion (statique ou avec agitation) Vaporisateur à haute pression Manuelle Trempage et brossage Démontage des équipements CIP Clean-in-place un système de nettoyage automatique qui comprend des buses de pulvérisation qui servent à distribuer la solution de nettoyage sur toutes les surfaces de l’équipement. CIP consiste en une ou plusieurs réservoirs, une pompe de recirculation et une unité de contrôle du système. Les réservoirs contiennent les solution de nettoyage ( à utiliser ou pour recirculer) et l’eau de rinçage La pompe de recirculation est généralement une pompe centrifuge qui pompe les solutions de nettoyage du réservoir aux buses de pulvérisation. Les buses de pulvérisation sont fixes (15-40 psi) ou rotatoires (>100 psi) non sanitaires demandent d’être enlevées après le nettoyage. Les buses sont placées près du haut de l’équipement (une ou plusieurs selon l’équipement) Le CIP peut fonctionner avec ou sans recirculation. Généralement, le pré-rinçage et le rinçage final sont effectués sans recirculation. CIP l’équipement est nettoyage en place, COP (clean out place) l’équipement doit être déplacé vers la station de nettoyage . Une eau à température assez élevée sera utilisée pour le nettoyage

39 Types de résidus à nettoyer
Les propriétés physiques et chimiques du résidu vont influencer la facilité à laquelle ils vont pouvoir être enlevés d’une surface (Ex.: Degré de solubilité, hydrophobicité, réactivité et autres propriétés) Sels Corps gras Huiles Protéines Etc.

40 Rinçage Température Temps entre le rinçage et le lavage
Qualité de l’eau : Solution de lavage / Rinçage final : Eau pour injection Comment déterminer que le rinçage a été adéquat … ? CIP / LP : Mesure de la conductivité du rinçage final Lavage manuel : Respect de la procédure Important: TOUJOURS FAIRE UNE INSPECTION VISUELLE!

41 Rinçage final Utilisation d’eau pour injection
« Si la formulation d’un produit parentéral est faite avec de l’eau pour injection, le rinçage final se doit également de l’être » Pourquoi ? Tout résidu qui serait laissé par le rinçage final serait introduit dans le prochain produit (contamination croisée) Aucune recirculation au rinçage final

42 Différentes surfaces vues au microscope électronique
Surface époxy Surface de plastique Acier inoxydable Résidus de détergents Aluminium Laquelle des surfaces suivantes est-elle plus facile à nettoyer ?

43 Défauts de design à éviter coins et crevasses
Plus facile Plus difficile Exemple : Fond de réservoir

44 Défaut de design à éviterplats
Plus difficile Plus facile Exemple : Évacuation sous réservoir de fabrication

45 Développement de la méthode de nettoyage (ex: méthode de nettoyage automatisée)
1. Cycle de Pré-rinçage, élimination des résidus, circulation vers le drain 2. Cycle du premier nettoyage avec détergent basique recirculation 3. Cycle de Rinçage 4. Cycle de Rinçage Final, circulation vers le drain 5. Cycle du deuxième « nettoyage » avec détergent acide recirculation 6. Cycle de Rinçage, Cycle de Rinçage, recirculation 7. Cycle de Rinçage, recirculation 8. Cycle de Rinçage final, circulation vers le drain 9. Cycle de séchage

46 Développement de la méthode de nettoyage
Pré-requis: Le type de méthode de nettoyage à utiliser est identifié La mise en service (Commissioning) et/ou la qualification de l’installation et de l’opération (QI et QO) de l’équipement sont complétées et conformes La mise en service (Commissioning) et/ou la qualification de l’installation et de l’opération (QI et QO) de l’équipement de nettoyage sont complétées et conformes Le produit à nettoyer est identifié et sa formulation ne sera pas modifiée Si la formulation du produit est modifiée de façon significative, un contrôle de changement devra être rédigé et une revalidation devra être effectuée.

47 Développement de la méthode de nettoyage
Pré-requis (suite) Les agents de nettoyage sont déterminés (type, %) Les délais de nettoyage sont connus L’échantillonnage (méthodes et sites), les tests à effectuer et les valeurs cibles sont identifiées. Détermination des agents de nettoyage peut être effectuée de 2 façons: l’évaluation en laboratoire (peut être faite par le fournisseur de détergent ou la Cie) Pour identifier le détergent, la température et le temps de contact à utiliser en tenant compte des contraintes de la Cie Ne peut reproduire les conditions de mise à l’échelle de production Tests effectués: Inspection visuelle, poids du coupon, méthode analytique l’expérience Détermination des délais de nettoyage sont basés sur les besoins de production (planning) Échantillonnage et tests déjà vus précédemment Les tests, les méthodes et les sites d’échantillonnage sont déterminés par la validation puis confirmer lors des essais d’ingénierie Lors des essais d’ingénierie, on effectue généralement des tests non spécifiques Tels que pH, conductivité et COT. Microbiologiques :énumération et identification microbienne et endotoxines (si milieu stérile)

48 Développement de la méthode de nettoyage
La mise à l’échelle de production de la méthode de nettoyage est effectuée via les essais d’ingénierie. Le but de ces essais est de développer une méthode de nettoyage robuste qui pourra être validée et utilisée en production. Types d’essais d’ingénierie: Essais de rinçage (cycles de pré-rinçage et rinçage) Essais de performance (cycles de lavage) En développement , on parle de valeurs cible non de critère d’acceptation. La notion de non-conformité n’e s’applique pas car on développe la méthode. Le termes critère d’acceptation et non –conformité sont utilisés en validation. En validation, il n’est pas permis de nettoyer jusqu’à ce que l’on obtienne un équipement propre tandis qu’en développement on effectue des essais d’ingénierie jusqu’à ce que l’on obtienne une méthode acceptable qui pourra être validée. Les essais de rinçage sont fait avec une solution de riboflavine pour voir les zones en shadowing (exemple une tige d’agitateur entre les sprayballs et le mur de l’équipement). On observe les résidus avec une lampe UV ensuite. Permet de voir le ‘chemin’ de l’eau et du produit et de voir les possibles zones d’accumulation. Ceci implique la rédaction de protocoles de développement qui doivent spécifier la méthode de nettoyage à utiliser, l’échantillonnage (méthodes et sites) et les tests à effectuer ainsi que la valeurs cibles à atteindre.

49 Développement de la méthode de nettoyage
Essais d’ingénierie De rinçage Sont basés sur les paramètres du test de riboflavine Impliquent la rédaction d’un protocole et d’un rapport. Doivent démontrer la réduction des résidus de détergent (les valeurs « cible » sont atteintes) et des résidus de produit pire cas si connu. Essais d’ingénierie de rinçage servent à : Établir et optimiser les paramètres de rinçage (temps, débit/pression et nombre de rinçage ). La durée des rinçages est d’abord déterminée sur un équipement propre en utilisant la concentration de détergent prédéterminée. Les tests analytiques utilisés sont généralement non spécifiques (pH, TOC et conductivité) L’essai de rinçage doit à nouveau être effectuée après les essais de performance complétés sur un équipement sale pour confirmer la durée et le nombre de rinçage requis.

50 Développement de la méthode de nettoyage
Essais d’ingénierie De performance Sont basés sur l’évaluation en laboratoire ou sur l’expérience Impliquent la rédaction d’un protocole et d’un rapport. Doivent démontrer la réduction des résidus (produit, détergents, aucune prolifération microbienne). Après le nettoyage, L’équipement est visuellement propre et sec Les valeurs « cible » sont atteintes Essais d’ingénierie de Performance servent à A optimiser les paramètres développés en laboratoire ou vérifier les paramètres basés sur l’expérience (le nombre de cycles requis, durée des cycles, détergent et concentration, température de l’eau, débit/pression) Période d’évaluation de la méthode d’échantillonnage et des sites à prélever A démontrer que la méthode développée est acceptable et peut être validée. Les essais d’ingénierie de performance sont effectués sur un équipement ayant fabriqué le produit pire cas (si applicable et la quantité du lot commercial) et en respectant les délais de nettoyage. Les tests analytiques utilisés sont généralement non spécifiques (pH, TOC et conductivité) et microbiologiques (énumération et identification microbienne) et endotoxines si milieu est stérile. Les résultats des tests analytiques obtenus lors des essais sont acceptables ( pas trop près des limites des valeurs cible ). Si applicable, les tests spécifiques sont effectués seulement lorsque le développement est complété (essais de rinçage et de performance).

51 Références Références
Destin LeBlanc: PDA (Parenteral Drug Association): ISPE: PIC/S: FDA: