Docteur Mouse à l’ASBMR

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1 Docteur Mouse à l’ASBMR
CAS CLINIQUE III. Docteur Mouse à l’ASBMR 1

2 Saison 1. Traitement de l’ostéogenèse imparfaite (OI)
Cas clinique III. 1 Saison 1. Traitement de l’ostéogenèse imparfaite (OI) Dr Mouse est allé à l’ASBMR. Bien entendu, seules les maladies rares l’intéressent. Vous allez le suivre dans son parcours. À vous de répondre à ses questions ! Le traitement de l’OI à l’âge adulte n’est pas codifié. En dehors des bisphosphonates, quelle(s) molécule(s) s’est (se sont) avérée(s) intéressante(s) ? La calcitonine Le tériparatide Le collagène de type I par voie sous-cutanée Les anticorps antisclérostine Le dénosumab ASBMR 2011

3 Saison 1. Traitement de l’ostéogenèse imparfaite (OI)
Cas clinique III. 2 Saison 1. Traitement de l’ostéogenèse imparfaite (OI) Dr Mouse est allé à l’ASBMR. Bien entendu, seules les maladies rares l’intéressent. Vous allez le suivre dans son parcours. À vous de répondre à ses questions ! Le traitement de l’OI à l’âge adulte n’est pas codifié. En dehors des bisphosphonates, quelle(s) molécule(s) s’est (se sont) avérée(s) intéressante(s) ? La calcitonine Le tériparatide Le collagène de type I par voie sous-cutanée Les anticorps antisclérostine Le dénosumab ASBMR 2011 3

4 Traitement de l’OI de l’adulte par tériparatide
Cas clinique III - Traitements 3 Traitement de l’OI de l’adulte par tériparatide 12 patients (7 hommes et 5 femmes) ont été suivis pendant 36 mois (étude observationnelle) Âge moyen : 45,4 ans T-score lombaire = -3,9 ; T-score hanche totale = -3 Nombre moyen de fracture par patient dans l’année précédente Fracture vertébrale (FV) : 1,8 Fracture non vertébrale (FNV) : 0,7 Traitement : tériparatide (18 mois) puis risédronate hebdomadaire (18 mois) Résultats à 18 mois DMO : +11,4 % au rachis lombaire ; +7,1 % à la hanche totale Nombre total de nouvelles fractures : 1 FV et 2 FNV Aucune perte de taille Diminution des douleurs lombaires Critères d’inclusion dans l’étude : âge > 30 ans ; une fracture vertébrale et non vertébrale dans l’année précédente ; T-score lombaire < -3 et < -2 à la hanche totale ; douleur rachidienne > 3 mois avec une EVA à 2-3/3. Supplémentation par mg de calcium et 800 UI de vitamine D pendant toute la durée de l’étude. Effets indésirables mineurs n’ayant pas entraîné de sortie d’étude chez 6 patients sur 12 (arthralgies, céphalées, hypercalcémie [2,73 mmol/l], nausées, douleurs osseuses modérées, brûlures gastriques et lithiase urinaire). Nécessité de confirmer ces résultats dans un essai contrôlé et randomisé. Le tériparatide pourrait être utile dans le traitement de l’OI de l’adulte ASBMR D’après Farahmand P et al., Allemagne, abstr. FR0192, actualisé 4

5 Scl-Ab réduit l’incidence des fractures (radiographies)
Cas clinique III - Traitements 4 Diminution des fractures après un traitement par Scl-Ab dans un modèle murin d’OI de type III 24 souris OI et 24 souris témoins normales âgées de 7 semaines Traitement : Scl-Ab à 25 mg/kg 2 fois par semaine ou le véhicule de la 7e à la 10e semaine de vie Scl-Ab réduit l’incidence des fractures (radiographies) Fractures/animal Véhicule Scl-Ab Avant-bras 0,6 0,1 Humérus 3,1 0,9 Bassin 0,3 Fémur 2,1 0,8 Tibia 1,4 0,4 10 Toutes fractures (sauf côtes) p < 0,05 8 6 Nombre de souris +146 % -62 % 4 L’OI de type III est une maladie sévère qui entraîne de nombreuses fractures chez les enfants. D’après Véronique Forin ( : « […] l’ostéogenèse imparfaite de type III est la forme la plus sévère compatible avec la survie. Ces patients, de très petite taille, présentent un visage triangulaire (macrocéphalie, petitesse du menton et du massif facial). Les sclérotiques, grisâtres chez le nourrisson, peuvent s’éclaircir avec le temps. Les anomalies squelettiques sont très sévères : fractures fréquentes pré- et postnatales, os longs très déformés et courts, troubles sévères de la statique rachidienne en cyphose et/ou scoliose par effondrement ostéoporotique du corps vertébral, déformations thoraciques. L’atteinte du tronc est à l’origine d’une insuffisance respiratoire restrictive sévère. Le crâne, mou à la naissance, se déforme durant les premiers mois de vie et présente à la radiographie de nombreux os wormiens. 80 % des patients de ce groupe présentent une DI.» La sévérité de la maladie justifie que l’on cherche un traitement efficace. Les auteurs ont testé l’administration d’anticorps antisclérostine (Scl-Ab), un traitement osseux anabolique, dans un modèle murin de la maladie (souris oim/oim). En pQCT, ces souris ont une vDMO inférieure à celle des souris témoins au tibia. Résultats. La diminution très significative des fractures chez les souris traitées est possiblement expliquée par une augmentation de l’épaisseur des corticales visible sur les radiographies et mesurée en pQCT. Les tests biomécaniques montrent une augmentation de la vDMO chez les souris oim/oim et témoins, ainsi qu’une augmentation de la résistance des os par rapports aux souris non traitées. Il s’agit de résultats préliminaires encourageants sur un modèle murin, néanmoins difficiles à transposer en l’état chez l’homme. Un autre essai similaire a été présenté avec un autre modèle murin d’OI (BrH/+) sur des souris plus âgées (6 mois) [abstr. 1185], traitées seulement 5 semaines avec le même produit, à la même dose. Les effets bénéfiques sur la masse osseuse et la formation osseuse sont continus, ainsi que l’amélioration biomécanique. 2 À l’inclusion Véh. Scl-Ab (7 semaines) (10 semaines) Scl-Ab pourrait être un traitement de l’OI chez l’homme ASBMR D’après Devogelaer JP et al., Belgique, abstr. 1070, actualisé 5

6 Saison 2. Traitement de l’hypoparathyroïdie
Cas clinique III. 5 Saison 2. Traitement de l’hypoparathyroïdie Il serait logique de proposer un traitement par parathormone (PTH) dans cette affection… Mais ce n’est pas ma question ! Le traitement qui a été étudié dans cette indication est : La calcitonine par voie orale Le tériparatide La PTH(1-84) L’anticorps antisclérostine Le dénosumab ASBMR 2011

7 Saison 2. Traitement de l’hypoparathyroïdie
Cas clinique III. 6 Saison 2. Traitement de l’hypoparathyroïdie Il serait logique de proposer un traitement par parathormone (PTH) dans cette affection… Mais ce n’est pas ma question ! Le traitement qui a été étudié dans cette indication est : La calcitonine par voie orale Le tériparatide La PTH(1-84) L’anticorps antisclérostine Le dénosumab ASBMR 2011 7

8 4 ans de traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie
Cas clinique III - Traitements 7 4 ans de traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie Suivi à long terme de 24 patients traités par PTH (1-84), 100 µg/j (s.c.) 6 hommes et 18 femmes (10 non ménopausées), âgés de ans Durée de la maladie : ans Traitement initial permettant de maintenir une calcémie et une phosphatémie normales malgré une PTH moyenne à pg/ml (10-64) Calcium : 2,9 + 3,7 g/j (0-9) [médiane : 2,2] 1,25(OH)2 vitamine D : 0,7 + 1 µg/j (0-3) [médiane : 0,5] Vitamine D (n = 15) : UI/j ( ) [médiane : 400] Résultats Diminution des apports calciques de -38 % Diminution des apports en 1,25(OH)2 vitamine D de -43 % et 6 arrêts Maintien de la calcémie, tendance à la diminution de la calciurie Diminution de la phosphatémie Hypercalcémie (n = 9) et hypercalciurie (n = 6) transitoires Les symptômes de l’hypoparathyroïdie sont principalement liés à l’hypocalcémie. Biologiquement, il existe une PTH basse, une hypocalcémie + une hyperphosphatémie. Le traitement visant à restaurer une calcémie normale est souvent problématique. Il fait appel à une supplémentation calcique et à l’administration de dérivés hydroxylés de la vitamine D. Des études antérieures ont rapporté l’efficacité de l’administration de PTH(1-84) pendant 2 ans sur la calcémie et la diminution des besoins en supplémentation calcique et en dérivés hydroxylés de la vitamine D (Osteoporosis Int 2010;21:1927). Causes de l’hypoparathyroïdie. Postopératoire : 14 ; auto-immune : 9 ; syndrome de Di George : 1. Stabilité de la DMO surfacique au rachis lombaire et au col fémoral et diminution de la DMO au radius, puis maintien d’un plateau. En HRpQCT, la vDMO totale et corticale avait une tendance à la diminution alors que la vDMO trabéculaire augmentait. Limites. Étude ouverte ; 33 sujets de la cohorte initiale n’ont pas complété l’étude à 4 ans essentiellement pour des problèmes de logistique… Le traitement ne reproduit pas le cycle naturel de la PTH. Pas de données sur l’amélioration des signes cliniques. Le traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie permet de maintenir la calcémie en diminuant les apports calciques et de calcitriol ASBMR D’après Cusano N et al., États-Unis, abstr. 1097, actualisé 8

9 Calcium ionisé plasmatique
Cas clinique III - Traitements 8 Effets pharmacocinétiques et dynamiques du traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie après 24 semaines En plus de leur traitement habituel (calcium et vitamine D), les cas de 21 patients du groupe PTH et de 17 patients du groupe placebo ont été évalués PTH Calcium ionisé plasmatique 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 30 40 PTH Placebo p < 0,001 (pmol/l) (mmol/l) * # # p < 0,01 * p < 0,001 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 Heures PTH Placebo p < 0,001 * # # p < 0,01 * p < 0,001 Soixante-deux patients atteints d’une hypoparathyroïdie ont été randomisés pour recevoir pendant 24 semaines soit de la PTH, soit du placebo, le traitement de l’hypoparathyroïdie du patient n’étant pas modifié par ailleurs. À l’issue des 24 semaines, 21 sujets du groupe PTH et 17 sujets du groupe placebo ont participé à l’étude pharmacocinétique. Comme dans la précédente étude, le traitement par PTH a permis de maintenir des taux de calcémie normaux malgré la diminution des doses de supplémentation calcique et vitaminique (D) chez certains patients, en fonction de la calcémie, comme cela était prévu dans le protocole (en cas d’élévation du calcium ionisé > 1,4 mmol/l, diminution des analogues de la vitamine D de 50 % et du calcium de 25 %). L’augmentation maximale de la calcémie ionisée (1,18-1,32 mmol/l) survenait à la 7e heure. 37 % des calcémies ionisées ont été mesurées au-dessus de la normale chez 15 patients (maximum 1,59 mmol/l). La calciurie diminuait et la phosphaturie augmentait. Les épisodes d’hypercalcémie étaient asymptomatiques, mais trop fréquents pour un traitement sensé être pris au long cours. Les auteurs conseillent d’adapter les doses en dosant la calcémie ionisée non pas au nadir – comme conseillé dans les schémas de l’ostéoporose avec un traitement plus court –, mais à la 7e heure. Heures Le traitement par PTH(1-84) semble efficace et bien toléré Un contrôle de la calcémie ionisée 7 heures après la prise doit permettre d’ajuster les doses ASBMR D’après Sikjaer T et al., Danemark, abstr. 1098, actualisé 9

10 Un modèle de souris transgénique Une maladie rare
Cas clinique III. 9 Saison 3. CKIP-1 Ça devient intéressant ! J’attends des réponses… Creusez-vous un peu les méninges ! CKIP-1 est : Un agent secret Un modèle de souris transgénique Une maladie rare Un gène régulant la formation osseuse Un gène régulant la résorption osseuse ASBMR 2011 10

11 Un modèle de souris transgénique Une maladie rare
Cas clinique III. 10 Saison 3. CKIP-1 Ça devient intéressant ! J’attends des réponses… Creusez-vous un peu les méninges ! CKIP-1 est : Un agent secret Un modèle de souris transgénique Une maladie rare Un gène régulant la formation osseuse Un gène régulant la résorption osseuse ASBMR 2011

12 Voie de signalisation de la BMP (formation osseuse)
Cas clinique III - Nouveaux éclairages 11 CKIP-1 (1) Régulateur négatif de la formation osseuse découvert en 2000 Régule négativement la formation osseuse par son interaction avec Smurf-1 Les souris KO pour CKIP-1 développent un phénotype d’hyperdensité osseuse (high bone mass) Pourrait constituer une cible thérapeutique Inhibition de CKIP-1 Stimulation de la formation osseuse Ub E2 CKIP-1 Smurf-1 Smad1/5 Voie de signalisation de la BMP (formation osseuse) CKIP-1 (casein-kinase-interacting protein-1) est situé sur la membrane plasmatique, dans le cytoplasme et le noyau cellulaire. Smurf-1: ubiquitine ligase ; Smad : ubiquitylation regulatory factor 1. Interrompt la voie des BMP. Dans les études, il existe une augmentation de l’expression du gène chez la souris avec l’âge, parallèlement à la diminution de la formation osseuse (Bone Formation Rate [BFR]). CKIP-1 est exprimé principalement dans l’os, le muscle et le cœur. Le problème est d’assurer in vivo une diffusion ciblée à l’os. Les chercheurs ont choisi une approche par inhibiteur d’ARN (siRNA) [voir diapositive suivante] délivré par des liposomes pour approcher les surfaces de formation osseuse. ASBMR D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr et 1027, actualisés 12

13 CKIP-1 (2) Cas clinique III - Nouveaux éclairages 12 DMO BV/TV
*# 500 Développement d’un inhibiteur d’ARN (siRNA) Agit en post-transcriptionnel Système de délivrance in vivo par liposome [(DSS)6] est spécifique (pour s’accumuler uniquement dans l’os) Essai chez le rat femelle 3 groupes de 18 rates : Sham, OVX + véhicule, OVX + CKIP-1siRNA CKIP-1siRNA : 3,75 mg/kg injectés dans la veine caudale toutes les 2 semaines pendant 6 semaines *# *# *# *# 50 *# *# *# 400 40 DMO (mg/mm²) 300 BV/TV( %) 30 ^ 200 20 100 10 Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6 Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6 7 Tb.N 0,13 Tb.Th *# 6 *# *# *# 0,12 5 *# *# ^ *^ 0,11 Tb.N (1/mm) 4 Tb.Th (mm) 3 0,10 2 0,09 1 0,08 Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6 Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6 *p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX #p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX + siRNA ^p < 0,05 pour groupe OVX + siRNA versus groupe OVX Sham OVX + véhicule OVX + siRNA ASBMR D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr et 1027, actualisés 13

14 Tests de résistance mécanique à la partie moyenne du fémur
Cas clinique III - Nouveaux éclairages 13 CKIP-1 (3) Tests de résistance mécanique à la partie moyenne du fémur 180 1 200 160 ^ 1 000 140 Charge maximale (N) Rigidité (Nl/mm) 120 800 ^ 100 #* #* #* #* 600 #* #* #* #* 80 2 4 6 2 4 6 Semaines Semaines *p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX #p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX + siRNA ^p < 0,05 pour groupe OVX + siRNA versus groupe OVX Sham OVX + véhicule OVX + siRNA L’inhibition de CKIP-1 pourrait constituer une nouvelle voie thérapeutique L’utilisation de siRNA est une approche innovante ASBMR D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr et 1027, actualisé 14