Stéato-hépatite non alcoolique, insulino résistance et risque CVX.

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1 Stéato-hépatite non alcoolique, insulino résistance et risque CVX.
Jean-Louis Schlienger Université de Strasbourg

2 Stéatose non alcoolique: NAFLD et NASH
Accumulation lipidique (biologie et/ou imagerie) sans cause spécifique et sans consommation significative d’alcool Stéatose : accumulation de lipides au sein de l ’hépatocyte* Stéato-hépatite (NASH): stéatose + lésions hépatocytes (ballonisation), inflammation, nécrose, fibrose N A F L D ? *Stéatose >5% hépatocytes Consommation alcoolique <20g/jour Absence de maladie hépatique sous-jacente

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4 Evolutivité possible Identifier les facteurs de risque
Proposer un traitement 25% population générale Facteur 1 ? Facteur 2 ? Facteur 3 ? 10-15% 10-15% 10-15% 10-15% Foie Normal

5 Épidémiologie Maladie hépatique la plus fréquente
1ère cause de cytolyse inexpliquée 15 à 25% de la population générale 2,5 à 10% chez l’enfant 1ère cause d’insuffisance hépatocellulaire Bientôt 1ère cause de transplantation Présente chez 50% des enfants obèses Présente chez 50-75% des sujets obèses DT2

6 Épidémio : stéatose et diabète
Prévalence respective du DT2 et des principales pathologies hépatiques Prévalence de la stéatose dans le DT2

7 Facteurs de risque S Métabolique Obésité DT2 Hyper Triglycéridémie HTA
Sédentarité Prédisposition génétique Facteurs de l’environnement S Métabolique Population générale Obésité Diabète 2

8 Obésité massive : facteur de risque
IRM Triglycérides (mg)/ g foie Surcharge graisseuse hépatique

9 Physiopathologie une maladie de l’insulino-résistance un équivalent du syndrome métabolique
Stéatose hépatique stress oxydatif stéato- hépatite stress oxydatif : déséquilibre PRO/ANTI oxydants activation des cellules étoilées (fibrose) sources de pro oxydants : fer, AG libres, cytokines, CYP2E1...

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12 alimentation

13 Insulino-résistance hépatique
Lipotoxicité Insulino-résistance hépatique Hépatokines fétuines

14 Mécanismes évolutifs ? + Lipotoxicité AG chaine longue Ac-CoA
Diacyl glycérol Céramides Résistance à l’insuline Stress oxydatif Cytokines Dysfonction mitochondriale Déséquilibre alimentaire (choline) Dysbiose intestinale +

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16 Présentation clinique
NASH : le plus souvent asymptomatique découverte fortuite d ’une anomalie de la biologie hépatique (bilan) Profil biologique = cytolyse chronique TGP>TGO 1,5 à 5 x N et GGT 2 à 8 x N peut être normal bilan d ’une hépatomégalie Bilan étiologique d ’une cirrhose

17 Diagnostic Contexte de syndrome métabolique
Eliminer les autres causes d’hépatopathie: OH <30g H; 20 g F traitement hépato-toxique bilan viral et auto-immun négatif hyperferritinémie oui mais saturation et sidérémie normales caeruléoplasmine, alpha 1 anti trypsine, AC antitransglutaminases, surcharge pondérale et surtout obésité androïde (TdT) dyslipidémie anomalie du métabolisme du glucose (20 à 75 %) dyslipidémie : hypertriglycéridémie ou dyslipidémie mixte (20 à 80 %) HTA (10 à 45 %) Scores biologiques, prédictifs de NASH et ou de fibrose Imagerie / histologie Contexte de syndrome métabolique

18 Imagerie, intéressante mais non diagnostique
IRM écho Spectro-métrie IRM

19 Diagnostic actuel: Ponction Biopsie Hépatique : la référence.
But étiologique et but pronostique : évaluation de la fibrose Doit - on biopsier tout le monde ?? Angulo et coll., 1999 : Age >45ans + BMI > 31 + DIABETE Ratziu et coll Score de BAAT Laine et coll. : Ac Hyaluronique + rapport CDT / transferrine OUI en l ’absence de normalisation de la biologie après traitement Evaluation non invasive de la fibrose ± validée (fibroscan, fibrotest) écho IRM IRM Adiposcan® : mesure de la fibrose du tissu adipeux

20 Des outils diagnostiques imparfaits (fibroscan)
Chevauchement important entre les différents stades de NASH définis par l’histologie

21 Évolutivité vers la NASH: score de risque

22 Traitement Empêcher l’évolution vers la stéato-hépatite, la cirrhose et le CHC Ralentir l’évolution des complications (micro et macro-)vasculaires du DT2

23 Traitement des cofacteurs de morbidité : règles hygiéno-diététiques
Exercice physique Insulinorésistance Glycémie, TG, HTA Perte pondérale amélioration histologique ! surtout si diminution obésité abdominale régime hypocalorique (moins de graisses et de sucre) chirurgie de l ’obésité. Dixon et col. Hepatology 2004 = amélioration histologique (82%) Chirurgie bariatrique Dixon et col. Hepatology 2004 = amélioration histologique (82%)

24 Efficacité de la perte de la graisse viscérale

25 Traitements pharmacologiques de la NASH
(glitazones) Analogues GLP-1 (cannabinoïdes) (Analogues d’acides biliaires)

26 Echec de la metformine

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29 The Lira-NAFLD Study (DT2)
Liraglutide 1,2mg/6 mois Petit JM et al JCEM

30 Chirurgie bariatrique
Traitement potentiel de la NASH

31 NAFLD /NASH et métabolisme
Marqueur de risque vasculaire ? À intégrer dans le syndrome métabolique? Association ou interaction ?

32 Syndrome métabolique Une autre vision du SM IDF 2005
Agglomérat de facteurs phénotypiques liés à l’insulino-résistance associés à un risque CVX plus important que ne le voudraient les anomalies qui le composent + NAFLD /NASH…

33 Proportion of patients with increased controlled attenuation parameter (CAP) and liver stiffness measurement (LSM) according to body mass index. Proportion of patients with increased controlled attenuation parameter (CAP) and liver stiffness measurement (LSM) according to body mass index. A CAP value of ≥222 dB/m was used to estimate the proportion of patients with non-alcoholic fatty liver disease. An LSM of ≥9.6 kPa by the M probe or ≥9.3 kPa by the XL probe was used to estimate the proportion of patients with advanced fibrosis. Raymond Kwok et al. Gut 2016;65: Copyright © BMJ Publishing Group Ltd & British Society of Gastroenterology. All rights reserved.

34 NAFLD : FdR mortalité CVX
Cohorte US NHANES III n= 6709 ; NAFLD : 22% (échographique) dont 79% avec syndrome métabolique (SM) Risque de mortalité CVX Variables RR (IC 95%) Âge 1,10 (1,07-1,13) Stéatose (écho) + SM 4,60 (1,50-13,80)

35 Association entre NASH et complications CVX

36 NAFLD associée à la progression de l’athérosclérose indépendamment des FdR cardio-métaboliques
Progression du score calcique

37 Augmentation de l’incidence des maladies CVX
Association indépendante entre γGT et risque CVX Relation positive entre score de risque CVX et NASH Association avec une dysfonction diastolique du VG Relation entre score calcique et NASH Confirmation par méta-analyse Profil lipidique athérogène commun Mécanismes communs : - insulino-résistance et lipotoxicité - graisse viscérale (abdominale et épicardique)

38 Syndrome métabolique Insulino-résistance inflammation cirrhose
TA viscéral Syndrome métabolique Cytokines et adipokines pro-inflammatoires Stress oxydant Apoptose Surexpression récepteurs Toll-like Insulino-résistance Activation d’interactions inflammation Stéatose Stéatohépatite cirrhose Hépatokines AGL Lipotoxicité Dysfonction endothéliale Risque CVX

39 NASH : impact sur la prévalence de l’insuffisance rénale chronique
Association avec la néphropathie diabétique mais aussi avec les complications micro-vasculaires La présence d’une NAFLD ou d’une NASH, situations nées de l’insulino-résistance, majore les complications macro et micro vasculaires du DT2 FdR indépendant de néphropathie? Musso G PLoS Medicine 2014

40 Conclusions La NAFLD et la NASH sont des manifestations fréquentes de l’ insulinorésistance Elles sont associées à l’obésité viscérale (abdominale et épicardique) et au syndrome métabolique La NAFLD est un FdR des complications macro-vasculaires et d’insuffisance rénale dans le DT2 La présence d’une NAFLD ou d’une NASH est à interpréter comme un équivalent du SM en termes de risque CVX Le traitement repose principalement sur le régime et l’ activité physique. Recours pharmacologique possible (liraglutide…)

41 Merci de votre attention…

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