Les virus des hépatites

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1 Les virus des hépatites
A, B, C, D, E, G.

2 Le virus de l'hépatite B. L'hépatite B est une infection virale du foie par le virus de l'hépatite B. En 1963, Baruch S. Blumberg, un généticien travaillant au National Institute of Health, aux Etats-Unis, a mis en évidence une réaction inhabituelle entre le sérum d’individus polytransfusés et celui d’un aborigène australien. Il pensa avoir découvert une nouvelle lipoprotéine dans la population autochtone qu’il désigna sous le nom de l’antigène « Australia ».

3 Le virus de l'hépatite B. En 1967, après plusieurs études, Blumberg publia un article montrant la relation entre cet antigène et l’hépatite. Le nom d’antigène HBs fut, par la suite, imposé pour désigner cet antigène. Blumberg reçut en 1976 le prix Nobel de médecine pour la découverte de cet antigène et pour la conception de la première génération de vaccins contre l’hépatite.

4 Le virus de l'hépatite B. Le virus de l'hépatite B (VHB) est un virus à AND appartenant à la famille des Hepadnaviridae. Le VHB, comme le Virus de l’Hépatite C (VHC), peut survivre à la dessiccation contrairement au VIH. Le VHB est encore infectieux après sept jours de dessiccation, alors que le VHC ne reste infectieux que pendant quelques heures. Le réservoir du virus de l’hépatite B est humain et la contagiosité élevée du virus, 50 à 100 fois supérieure à celle du VIH.

5 Le virus de l'hépatite B Dans le sang d'un malade en phase active de synthèse virale, on peut observer 3 types de structures : des sphères de 20nm de diamètre, constituées d'antigènes HBs, non infectieuses des tubules de 20nm de diamètre et de 200 à 700nm de long qui sont un empilement des sphères, non infectieuses des « particules de Dane » de 42nm de diamètre, correspondant aux particules virales complètes et infectieuses, constituées d'un noyau (nucléocapside contenant un ADN double brin associé à une ADNpol) ainsi que d'une enveloppe.

6 Le virus de l'hépatite B L'enveloppe extérieure contient des protéines qui protègent la structure virale, et lui permettent de pénétrer dans les cellules cibles. Ces particules ne sont pas infectieuses et sont composées de lipides et de protéines, qui font partie de la surface du virion, qu’on appelle l'antigène de surface (AgHBs), et qui est produit en excès pendant la durée de vie du virus.

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8 Sérotypes Le virus est divisé en quatre grands sérotypes (adr, adw, Ayr, ayw) sur la base des Épitopes antigéniques présents sur les protéines de son enveloppe, et en huit génotypes (AH), conformément à l'ensemble des variations de la séquence de nucléotides du génome. Les génotypes ont une répartition géographique et sont utilisés pour retrouver la trace de l'évolution et de la transmission du virus. Les différences entre les génotypes affectent la gravité de la maladie, son cours évolutif, les risques de complications, et la réponse au traitement et peut-être à la vaccination.

9 Classiquement, une infection chronique par le VHB sauvage évolue en 3 phases successives
Première phase : multiplication intense du VHB Sur le plan de la sérologie, cette phase est caractérisée par la présence des marqueurs de réplication virale dans le sérum, à savoir ADN du virus et antigène HBe. Cette phase dure de une à plusieurs années.

10 Deuxième phase : phase dite de séroconversion HBe
C’est la phase au cours de laquelle la réponse immunitaire s’intensifie. Il y a diminution, puis disparition dans le sérum des marqueurs de réplication virale, d’abord l’ADN puis l’antigène HBe. L’activité de la maladie hépatique est à ce moment très forte et peut conduire à des lésions sévères : fibrose extensive, voire cirrhose. Plusieurs tentatives de séroconversion, finalement abortives, sont remarquables au cours de cette phase.

11 Troisième phase Elle ne survient pas dans tous les cas. Elle est caractérisée par l’absence des marqueurs de réplication et la présence de l’anticorps anti-HBe. Toutefois, bien que l’ADN ne soit plus détectable dans le sérum par les techniques d’hybridation classiques, il persiste une faible multiplication détectable par PCR. Durant cette phase, l’activité de la maladie hépatique est faible, voire nulle. Mais, il peut se reproduire une réactivation pendant cette phase. Ces 3 phases ont en commun la présence de l’antigène HBs dans le sérum.

12 Diagnostic La gravité de l’infection par le VHB est essentiellement liée à l’évolution possible de l’hépatite chronique vers la cirrhose et l’hépatocarcinome. Le diagnostic repose largement sur la sérologie.

13 Diagnostic virologique
Le diagnostic spécifique d’hépatite virale à VHB repose sur la détection de certains marqueurs sériques : anticorps : IgG anti-HBs, IgG anti-HBe, IgM et IgG anti-HBc antigènes : HBs et HBe ADN du VHB La détection des antigènes se fait via des tests RIA (Radio Immuno Assay). La recherche d’ADN du VHB sérique se fait par des techniques d’hybridations moléculaires (PCR).

14 Traitement L'infection par le virus de l'hépatite B ne nécessite habituellement pas de traitement parce que la plupart des adultes guérissent spontanément de l'infection. Un traitement antiviral précoce n’est requis que pour moins de 1% des patients, dont l'infection a un cours très agressif ( "hépatite fulminante") ou qui sont immunodéprimés.

15 Traitement Les personnes chroniquement infectées avec persistance d’un taux sérique élevé d’ALAT, un marqueur des lésions hépatiques, et un niveau élevé d'ADN viral du VHB sont des indications du traitement.

16 Traitement Bien qu'aucun des médicaments disponibles ne soit capable d’éliminer l'infection, certaines molécules peuvent arrêter la réplication du virus, et prévenir les atteintes du foie comme la cirrhose et le cancer du foie. Les traitements utilisés sont des médicaments antiviraux tels que la lamivudine, l’adéfovir et l’entecavir et les modulateurs du système immunitaire tels que l’interféron alpha. Toutefois, certaines personnes sont beaucoup plus susceptibles de répondre que d'autres et c'est peut-être en raison du génotype du virus infectant . Le traitement agit en réduisant la charge virale, (la quantité de particules virales mesurée dans le sang), ce qui réduit la réplication virale dans le foie.

17 Vaccination Et pourtant, depuis 1982, on peut éviter l’infection grâce à un vaccin. Le vaccin contre l'hépatite B ne guérit pas les porteurs chroniques, mais il est efficace de 90 à 95% pour prévenir l'apparition de cet état. Le vaccin anti-VHB est aussi le premier vaccin contre un cancer et le premier vaccin contre une infection sexuellement transmissible.

18 Schéma de la vaccination anti-VHB
3 injections par voie intramusculaire (dans la région deltoïdienne pour les adultes et dans la cuisse pour les nourrissons), la deuxième injection se fait un mois après la première et la troisième se fait 5 mois après la seconde. rappel un an après la première injection rappels tous les 5 ans ?????????

19 Modes de contamination
transmission par transfusions sanguines ou de produits sanguins (rare depuis l'exclusion des donneurs AgHBs + et Ac anti-HBc +). transmission iatrogène par matériel non stérilisé (chirurgie, exploration invasive, acupuncture, mésothérapie, soins dentaires) ; L'évolution des règles de stérilisation et la généralisation de l'utilisation de matériel à usage unique permettent de l'éviter.

20 Modes de contamination
transmission par toxicomanie intraveineuse, tatouage, piercing. transmission sexuelle. (Les préservatifs sont ici un bon moyen de protection). transmission de la mère à l'enfant (transmission verticale); le dépistage de l'Ag HBs durant la grossesse permet la sérovaccination du nouveau-né (dans les premières 48 heures).

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22 Des niveaux variés de séroprévalence du VHB sont expliqués par le contexte socio-économique et de vaccination : il permet de faibles prévalences, par exemple dans l’Ile de La Réunion (ou seulement 0,7% de la population est touchée), alors qu'en Afrique noire il dépasse souvent 15 % (ex : à Madagascar, la prévalence est de 16 %, en raison de fréquentes transmission mère-enfant et du faible usage du préservatif, ce qui favorise une fréquente transmission sexuelle).

23 En France en , le nombre de personnes porteuses chronique de l'antigène HBs (témoignant de la présence de virus circulant dans le sang) était estimé entre environ et

24 Facteur delta : agent de l'hépatite D
L'agent de l'hépatite D est un virus défectif à ARN c’est-à-dire dépendant du virus B pour sa réplication et son expression. L'agent delta survient par coïnfection avec le VHB ou alors par surinfection d'un porteur du VHB. Dans les pays occidentaux, l'agent delta s'acquiert par usage de drogues. Il existe des régions endémiques notamment en Afrique.

25 agent de l'hépatite D L'agent delta, tout en diminuant la réplication du VHB, agrave considérablement la maladie hépatique avec des formes fulminantes et de manière beaucoup plus fréquente une accélération de la fibrose hépatique et la survenue de cirrhoses et de carcinome hépatocellulaire. La détection de l'ARN delta permet de dépister les infections actives L'hépatite D est en quelque sorte une surinfection de l'hépatite B.

26 Virus de l'hépatite C Le virus de l'hépatite C a été découvert en 1989 par les équipes de Michael Houghton et de Daniel W. Bradley. Il s'agit de l'agent des hépatites virales qui jusqu'à cette date étaient étiquetées "hépatites non A non B". Il a été classé dans la famille des Flaviviridae qui se compose de trois genres : les Flavivirus, responsables d'arboviroses les Pestivirus, qui ont des pathologies uniquement chez l'animal les différents génotypes du VHC (virus de l'hépatite C), qui composent le genre des Hepacivirus C'est un petit virus d'environ 60 nm de diamètre, son génome est un ARN monocaténaire linéaire de polarité positive contenu dans une capside protéique icosaèdrique.

27 Génotypes Le VHC est une grande famille, ce virus à ARN a une variété de génome assez importante. Il existe six principaux génotypes, noté de 1 à 6, et de nombreux sous-types. Ces génotypes ne sont pas responsables d'évolutions significativement différentes de l'hépatite. Ils ont par contre une importance dans la réponse aux traitements. Les génotypes 2 et 3 répondent mieux que les 1 de manière démontrée, et certainement mieux que le 4. C'est pour cela que le traitement des génotypes 2 et 3 ne dure que 24 semaines alors qu'il est de 48 semaines pour le 1. Pour le 4, on a moins de recul du fait de son apparition récente en Europe.

28 Virus de l'hépatite C Le virus de l'hépatite C (VHC) se transmet par contact de sang à sang. Il n’existe aucun vaccin disponible contre l'hépatite C. Les symptômes de l'infection peuvent être contrôlés médicalement et, chez une certaine proportion des patients, le virus peut être rendu indétectable par l’administration de médicaments anti-viraux au long cours. Bien que la prise en charge médicale précoce soit utile, les personnes atteintes d’une infection par le VHC ne présentent souvent que des symptômes bénins et, par conséquent, ne sont pas demandeuses d’un traitement. On estime que 150 à 200 millions de personnes dans le monde sont infectées par le virus de l'hépatite C essentiellement par la transfusion de sang qui n'a pas été soumis à un dépistage et la réutilisation d'aiguilles et de seringues non stériles.

29 Virus de l'hépatite C Sa transmission est parentérale c'est-à-dire qu'elle se transmet par voie sanguine. Deux grands modes de contamination existent : la contamination transfusionnelle secondaire à des transfusions effectuées avant 1992 (qui est la date où les flacons de sang ont été systématiquement soumis à des tests de dépistage sensibles) et la toxicomanie par voie intraveineuse (échanges de seringues) voire par voie nasale (les pailles utilisées peuvent être souillées de sang), les tatouages et les piercings.

30 Virus de l'hépatite C Au contraire de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C est peu transmissible par voie sexuelle (moins de 5%) et peu transmissible de la mère à l'enfant à l'accouchement (moins de 10%). Toutefois, ces deux derniers modes de contamination sont directement proportionnels à la virémie (quantité de virus circulant

31 Diagnostic biologique
Le diagnostic biologique d'hépatite C nécessite la mise en évidence des anticorps anti-HCV par un test de dépistage. Si ce test est négatif, le sujet n'a jamais été en contact avec le virus. Si ce test de dépistage est positif, il faudra le contrôler sur un second prélèvement sanguin et utiliser une autre technique de détection des anticorps. Lorsque les deux tests sont positifs, le sujet a été en contact avec le virus et possède des anticorps qui ne sont malheureusement pas protecteurs contre une éventuelle nouvelle infection.

32 Diagnostic biologique
Pour les sujets ayant deux tests de dépistage positifs (ou des tests discordants), on réalise la recherche de l'ARN viral dans le sang du sujet. Si cette recherche est positive, le sujet est infecté par le virus. Si cette recherche est négative, il a éliminer le virus (guérison spontanée) et n'est plus infecté. Ce dernier cas, représente seulement 15 à 20 % des sujets. La majorité des sujets reste infectée de manière chronique par le virus (absence de guérison après 6 mois).

33 Diagnostic biologique
En cas de suspicion de hépatite virale C récente (moins de 3 mois), une recherche de l'ARN viral peut être réalisée. Les marqueurs biologiques suivis pour contrôler l'efficacité du traitement sont les transaminases (ALAT) et la quantification de l'ARN viral sanguin ou charge virale HCV. L'objectif est la guérison avec une charge virale HCV indétectable 6 mois après l'arrêt du traitement. Le génotypage du virus est le plus souvent réalisé par séquençage (ou hybridation) d'une région du génome viral

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35 Traitement Le but du traitement est, idéalement, d'avoir une charge virale nulle, c'est-à-dire, que le VHC devienne indétectable. L'hépatite aigue guérissant spontanément dans un tiers des cas, le moment où il faut instaurer un traitement reste débatu. La durée optimale du traitement dépend du type du VHC, de la réponse au traitement et du terrain. Elle peut atteindre plusieurs mois.

36 Traitement anti-viral
Le traitement de référence est une combinaison d’ interféron alpha et d’un médicament antiviral la ribavirine pendant une durée de 24 ou 48 semaines, selon le génotype du virus. Cette durée peut être prolongée jusqu'à un an et demi dans les formes avec fibrose évoluée. Cette combinaison est utilisable désormais dès l'âge de trois ans. Le traitement commence que lorsqu’on détecte une activité (nécrose et inflammation) minime, et une fibrose même modérée. Le traitement est indiqué chez les patients porteurs d’une une infection persistante par le virus de l’hépatite C avec des anomalies persistantes des tests hépatiques.

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38 Virus de l'hépatite A VHA (HAV), virus de l'hépatite A
Le virus de l'hépatite A (VHA) est un virus à ARN appartenant à la famille des Picornaviridae, ajoutée en décembre 2005 à la liste des maladies infectieuses à déclaration obligatoire en vigueur en France. C'est un virus nu (non enveloppé), donc très résistant dans le milieu extérieur et aux agressions physico chimiques. Durée d'incubation 4 à 6 semaines

39 Virus de l'hépatite A Mode de contamination
Par voie indirecte : par l'eau souillée, contaminée par des selles infectées par le virus, ou par voie directe : oro-fécale manu portée.

40 Clinique, Diagnostic Clinique
Ce virus provoque une hépatite épidémique. Cependant les lésions hépatiques (hépatolyse) ne sont pas dues au virus directement mais aux lymphocytes T qui vont détruire les cellules infectées du foie.

41 Clinique, Diagnostic L'hépatite A peut rester asymptomatique dans plus de la moitié des cas. Dans les autres cas, elle se manifeste par un syndrome grippal (nausées, vomissements, anorexie, maux de tête, état fébrile), ou par des nausées, des vomissements, des arthralgies, des myalgies, un rash, des douleurs abdominales, un ictère, un prurit, une splénomégalie, des adénopathies. Ces symptômes peuvent durer pendant deux mois. Diagnostic Il y a une hausse des transaminases et des Immunoglobulines M (IgM) anti VHA dès le 25e jour

42 Répartition géographique du risque de contamination par l'hépatite A en 2005 : ██ Haute : prévalence supérieure à 8% ██ Moyenne : entre 2 et 7% ██ Basse : inférieure à 2%

43 Prévention Il existe trois moyens :
l'hygiène : très important, il faut se laver les mains après être allé aux toilettes, et avant de faire à manger ou de manger. la sérothérapie : on donne des gamma globulines polyvalente. Elle n'est efficace que jusqu'à deux semaines après la date présumée de la contamination

44 Prévention la vaccination : il existe plusieurs vaccins, tous contenant des souches du virus inactivées. Elle a été introduite en 1995. Aux États-Unis, elle est recommandée pour tout enfant de moins de 2 ans ce qui a abouti à une chute importante des cas recensés. La vaccination est indiquée dans le cas de voyages en zone endémique. Elle constitue également une alternative aux immunoglobulines lorsque la date de contamination est proche. L'hépatite A, une fois déclarée, n'a pas de traitement spécifique.

45 Virus de l'hépatite E Identifié en 1990, l'hépatite E est un virus à ARN (comme l'hépatite C et A). Il est surtout présent dans les pays en voie de développement. Quatre génotypes sont connus (1 à 4). Un réservoir animal est suspecté, très probablement le porc. Comme pour l'hépatite A, la contamination se fait par voie fécale-orale.

46 Virus de l'hépatite E Les manifestations cliniques de l'hépatite E sont banales, peu différentes de celles des autres hépatites aiguës. Les formes sévères semblent cependant plus fréquentes que pour les hépatites A. En cas de grossesse ou d'immunodépression, les formes sévères avec décès par hépatite fulminante sont fréquentes. Le diagnostic se fait par recherche d'IgM anti-HEV sérique, ou par amplification génique (PCR) sur le sang ou les selles. Il est à évoquer en cas d'hépatite aiguë inexpliquée.

47 Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
Le syndrome de l'immunodéficience acquise, plus connu sous son acronyme SIDA ou sida, est le nom d'un ensemble de symptômes consécutifs à la destruction de plusieurs cellules du système immunitaire par un rétrovirus. Le sida est le dernier stade de l'infection par ce virus et finit par la mort de l'organisme infecté des suites de maladies opportunistes. Il existe plusieurs rétrovirus responsables du sida, chacun infectant une espèce particulière . Le plus connu d'entre eux est le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) infectant l'Homme. Les autres virus sont, parmi d'autres, le VIS infectant les singes et le VIF pour le chat.

48 Depuis le début de la pandémie, trois modes de transmission ont été observés :
par voie sexuelle : qui est le principal et dont la meilleure protection est le préservatif par voie sanguine : qui concerne particulièrement les utilisateurs de drogues injectables, les hémophiles, les transfusés et les professionnels de la santé de la mère à l'enfant : qui peut survenir in utero dans les dernières semaines de la grossesse, au moment de l'accouchement et de l'allaitement

49 Il n'existe aucun vaccin permettant d'éradiquer le virus et les traitements antiviraux disponibles actuellement, bien qu'ayant une certaine efficacité, ne permettent aucune guérison à l'heure actuelle. Seule la prolifération du VIH au sein de l'organisme est ralentie, retardant ainsi la venue du stade "sida".

50 Le virus de l'immunodéficience humaine
Le VIH est un rétrovirus du genre des Lentivirus qui se caractérisent par une longue période d'incubation et par voie de conséquence une évolution lente de la maladie (d'où la racine du nom venant du latin lenti, signifiant lent). Il est d'un aspect globalement sphérique pour un diamètre variant de 90 à 120 nanomètres. Comme de nombreux virus infectant les animaux, il dispose d'une enveloppe composée des restes de la membrane de la cellule infectée.

51 Le virus de l'immunodéficience humaine
Cette enveloppe est recouverte de deux types de glycoprotéines : la première est la gp41 qui traverse la membrane, la seconde est la gp120 qui recouvre la partie de la gp41 qui sort de la membrane. Une très forte liaison existe entre la gp120 et le récepteur des marqueurs CD4 présent à la surface des cellules CD4+ du système immunitaire. C'est pour cette raison que le VIH n'infecte que des cellules ayant ce récepteur à leur surface, qui sont en très grande majorité les lymphocytes CD4+.

52 Le virus de l'immunodéficience humaine
À l'intérieur de l'enveloppe se trouve une matrice protéique composée de protéines p17 et encore à l'intérieur la capside composée de protéines p24. C'est ce dernier type de protéines, avec gp41 et gp120, qui sont utilisés dans les tests VIH western blot. La nucléocapside est composée quant à elle de protéines p6 et p7.

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54 Le virus de l'immunodéficience humaine
Le génome du VIH, contenu dans la capside, est constitué d'un simple brin d'ARN en double exemplaire accompagné d'enzymes qui : transcrivent l'ARN viral en ADN viral (transcriptase inverse p64) intègrent l'ADN viral à l'ADN cellulaire (l'intégrase p32) participent à l'assemblage du virus (protéase p10). Cette dernière n'est pas présente dans la capside, mais flotte dans la matrice p17. Ces trois enzymes sont les principales cibles des traitements antirétroviraux, car elles sont spécifiques aux rétrovirus.

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56 Génome Le génome du VIH est composé de neuf gènes.
Les trois principaux sont gag, pol et env qui définissent la structure du virus et sont communs à tous les rétrovirus. Les six autres gènes sont tat, rev, nef, vif, vpr et vpu (ou vpx pour le VIH-2) qui codent des protéines régulatrices et dont les fonctions ne sont pas connues avec précision

57 Infection par le VIH Le VIH désorganise le système immunitaire en infectant les lymphocytes T CD4+. Ces cellules sont en effet les « coordinatrices » de la réponse immunitaire : elles jouent un rôle tout à fait central. La mort des cellules infectées est consécutive au détournement de la machinerie des lymphocytes, qui ne peuvent plus fabriquer leurs propres molécules, ainsi qu'à la destruction de l'intégrité membranaire au moment de la sortie des virus neo-formés.

58 Classification en stades cliniques proposée par l'OMS
Stade clinique 1 Patient asymptomatique. Adénopathies persistantes généralisées. Stade clinique 2 Perte de poids inférieure à 10 % du poids corporel. Manifestations cutanéomuqueuses mineures (dermite séborrhéique, ulcérations buccales récurrentes). Infections récidivantes des voies respiratoires supérieures.

59 Classification en stades cliniques proposée par l'OMS
Stade clinique 3 Perte de poids supérieure à 10 % du poids corporel. Diarrhée chronique inexpliquée pendant plus d'un mois. Fièvre prolongée inexpliquée pendant plus d'un mois. Candidose buccale (muguet). Tuberculose pulmonaire dans l'année précédente. Infections bactériennes sévères (pneumopathies par exemp)

60 Classification en stades cliniques proposée par l'OMS
Stade clinique 4 Pneumocystose. Toxoplasmose cérébrale. Maladie de Kaposi. Lymphome. Mycobactériose atypique généralisée, et plus généralement toute affection grave apparaissant chez un patient infecté par le VIH, ayant une baisse importante de son immunité (taux de CD4 inférieur à 200/mm³).

61 Tests de dépistage Le diagnostic de l'infection à VIH fait appel à la détection dans le sang des patients des anticorps dirigés contre le VIH. La législation française actuelle exige l'utilisation de deux trousses sérologiques différentes lors du test de dépistage, car le test Elisa, s'il présente une sensibilité de 99,9 % (c'est-à-dire qu'il ne passera pas à côté d'une personne infectée), peut donner des résultats faussement positifs, en particulier lors de grossesses multipares , lors de maladie grippale, chez les porteurs de facteur rhumatoïde, etc.

62 Tests de dépistage Deux tests différents sont donc réalisés issus de deux laboratoires différents. Ces tests sont des tests à limite, c'est-à-dire que la séropositivité est déclarée si le taux d'anticorps dépasse une certaine valeur fixée par le fabricant du test.

63 Western blot Afin d'éliminer le risque de résultat faussement positif, la séropositivité au VIH sera confirmée par un second prélèvement pour confirmation par un Western blot (immunoblot). Le malade est considéré séropositif si l'on dépiste à la fois des anticorps dirigés contre les protéines constitutives du virus et contre les protéines internes du virus.

64 Western blot (immunoblot)
Western blot ou immunoblot, est une méthode de protéomique, ayant recours à la biologie moléculaire, la biochimie et l'immunogénétique, pour détecter une protéine spécifique dans un échantillon donné d'extrait ou d'homogénat tissulaire. La technique utilise l'électrophorèse sur gel de polyacrylamide pour séparer les protéines, préalablement dénaturées, selon leur masse. Les protéines sont ensuite transférées depuis le gel sur une membrane (nitrocellulose), où elles sont exposées à un anticorps spécifique de la protéine d'intérêt.

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