Première table-ronde Lipodystrophies Jacqueline Capeau INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie.

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1 Première table-ronde Lipodystrophies Jacqueline Capeau INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie Paris, France Saint-Antoine Tenon

2 Physiopathologie de la lipodystrophie Rôle majeur des molécules thérapeutiques INTIsd4T>ZDV IPs IPs Atteinte mitochondriale Dysfonction adipocytaire Lipoatrophie sous- cutanée Facteurs liés à lhôte INTI choix thérapeutiques IP (RTV, nouveaux IPs) Facteurs liés à lhôte INTI choix thérapeutiques IP (RTV, nouveaux IPs) DETERMINANTS DU PHENOTYPE/SEVERITE Résistance à linsuline Dyslipidémie Accumularion de tissu adipeux viscéral Daprès S Mallal ICAAC

3 Le tissu adipeux contient des précurseurs en quantité limitée Epuisement des précurseurs ?

4 INTIINTI Dysfonction mitochondriale

5 p=0.003 p<0.05 p=0.004 mtDNA copies/ adipocyte Mitochondrial DNA Collaboration with U Walker Possibilités thérapeutiques Arrêt ou remplacement des molécules les plus délétères Réversion par lUridine?

6 Certains inhibiteurs de protéase inhibent la différenciation et induisent une résistance à linsuline in vitro Murata, J. Biol. Chem 2000, AIDS 2002 Rudich Diabetes 2001 Dowell JBC 2000 Caron Diabetes 2001, AIDS 2003

7 Rôle des adipokines : des hormones et cytokines secrétées par le tissu adipeux

8 Certains IP et INTI augmentent la production de TNF et dIL6 0 50 100 150 200 250 300 350 IL-6 *** % versus control none AZT d4T 1µM 10µM none IDV NFV APV LPV RTV 10µM 10µM 10µM 10µM 10µM 0 50 100 150 200 250 300 350 IL-6 *** NS *** % versus control

9 Certains IP et INTI diminuent la production dadiponectine 0 20 40 60 80 100 none AZT d4T 1µM 10µM *** Adiponectin % versus control 0 20 40 60 80 100 none IDV NFV APV LPV RTV 10µM 10µM 10µM 10µM 10µM Adiponectin *** * % versus control Lagathu Antiviral Ther 2004

10 Le tissu adipeux des patients lipodystrophiques a une morphologie anormale Contrôle Patient Présence de nombreux macrophages activés Jan and Cervera Antiviral Ther 2004

11 Lexpression des adipokines est modifiée mRNA amol/ g RNA ContrôlesPatientsp TNF TNF 0.0430.1260.0003 IL-60.431.520.03 Leptine4.820.18<0.0001 Adiponectine39150.001 Jan and Cervera Antiviral Ther 2004

12 0 2.5 5.0 7.5 10.0 IL-6 mRNA 010203040 r = 0.694, p = 0.009, n = 15 0 0.1 0.2 0.3 TNF mRNA 010203040 Apoptose (%) r = 0.504, p = 0.05, n = 16 Ces résultats suggèrent que ces cytokines pourraient être impliquées dans la lipoatrophie Jan and Cervera Antiviral Ther 2004

13 PINRTI Différenciation Cytokines Résistance à linsuline Dysfonction mitochondriale Apoptose Lipodystrophie TNF IL-6 Rôle synergique des molécules thérapeutiques dans le lipodystrophie : rôle central des cytokines Macrophages

14 INTIs d4T>ZDV IPs Dysfonction mitochondriale Dysfonction adipocytaire Résistance à linsuline Dyslipidémie Accumulation de TA Viscéral Lipodystrophie Facteurs liés à lhôte Molécules thérapeutiques Lipoatrophie périphérique La lipodystrophie contribue aux complications métaboliques Daprès Mallal ICAAC 2004 ? ?

15 Rôle du TA dans les altérations métaboliques Les altérations des cytokines sont corrélées à la résistance à linsuline (Bastard and Caron Lancet 2002) Les altérations des cytokines sont corrélées à la résistance à linsuline (Bastard and Caron Lancet 2002) Le tissu adipeux lipodystrophique produit plus dacides gras libres (van der Valk AIDS 2001, Hadigan AIDS 2002) Le tissu adipeux lipodystrophique produit plus dacides gras libres (van der Valk AIDS 2001, Hadigan AIDS 2002)

16 Les taux dadiponectine sont inversement corrélés à la résistance à linsuline des taux dadiponectine circulants et du TA chez les patients lipodystrophiques (Lihn 2003, Vigouroux 2003, Sutinen 2003, Addy 2003, Tong 2003, Jan et Cervera 2004) SENSIBILITE A L'INSULINE (FOIE, MUSCLE) Adiponectine PROTECTION CONTRE L'ATHÉROSCLÉROSE Jan et Cervera 2004

17 IPINTI Différenciation Production de cytokines Insulino-résistance Dysfonction mitochondriale Apoptose Lipoatrophie Adiponectine Acides gras libres Rôle du tissu adipeux lipodystrophique dans les troubles métaboliques ? TNF IL-6 Insulino-résistance hépatique et musculaire Troubles métaboliques Risque CV Risque hépatique

18 Que proposer ? Remplacer Remplacer –par les nouvelle molécules antirétrovirales moins agressives Rajouter Rajouter –des molécules qui pourraient diminuer la toxicité mitochondriale : luridine ? –des molécules qui pourraient faire grossir et différencier ladipocyte périphérique : les thiazolidinediones ? –des molécules qui pourraient faire maigrir ladipocyte central : GH ? –des molécules qui pourraient contrôler localement linflammation : anti-inflammatoires, anti-TNF? Combler Combler –chirurgie plastique Pas trop tard Pas trop tard

19 INSERM U 680 Saint-Antoine et Tenon Martine Caron Martine Caron Jean-Philippe Bastard Jean-Philippe Bastard Mustapha Maachi Mustapha Maachi Pascale Cervera Pascale Cervera Claire Lagathu Claire Lagathu Martine Auclair Martine Auclair Corinne Vigouroux Corinne Vigouroux Michel Kornprobst Michel Kornprobst Minji Kim Minji Kim Ulrich Walker Ulrich Walker Anne Lombès Anne Lombès Willy Rozenbaum Willy Rozenbaum Pierre-Marie Girard Pierre-Marie Girard Philippe Levan Philippe Levan Hubert Vidal Hubert Vidal