Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète La néphropathie chronique en présence de diabète Chapitre 29 Phil McFarlane,

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1 Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète La néphropathie chronique en présence de diabète Chapitre 29 Phil McFarlane, Richard E. Gilbert, Lori MacCallum, Peter Senior

2 Liste de vérification pour la néphropathie chronique
2013 Liste de vérification pour la néphropathie chronique VÉRIFIER régulièrement le taux de créatinine sérique et le rapport albumine/créatinine (RAC) dans un prélèvement d’urine aléatoire pour obtenir le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) DIAGNOSTIQUER la maladie avec un RAC confirmé ≥ 2,0 mg/mmol ou un DFGe < 60 mL/min RETARDER l’apparition ou la progression de la maladie en contrôlant la glycémie et la TA et en utilisant un IECA ou un ARA PRÉVENIR les complications par des conseils sur la « prise en charge des journées de maladie » et l’orientation des patients, le cas échéant Utiliser les mêmes crochets que Geetha.

3 Les patients atteints de diabète sont de 6 à 12 fois plus susceptibles d’être hospitalisés pour une néphropathie chronique ou terminale Public Health Agency of Canada (August 2011); using 2008/09 data from the Canadian Chronic Disease Surveillance System (Public Health Agency of Canada).

4 Le diabète est la 1ère cause des nouveaux cas de néphropathie terminale
Public Health Agency of Canada (August 2011); using 2008/09 data from the Canadian Chronic Disease Surveillance System (Public Health Agency of Canada).

5 Néphropathie chronique en présence de diabète
2013 Néphropathie chronique en présence de diabète RAC ≥ 2,0 mg/mmol et / ou DFGe < 60 mL/min

6 Néphropathie diabétique
« Augmentation progressive de la protéinurie chez les personnes atteintes du diabète depuis longtemps, suivie d’un déclin de la fonction rénale qui peut mener à une insufficance rénale au stade terminal. »

7 Stades de la néphropathie
Note : changement de la définition de la microalbuminurie RAC ≥ 2,0 mg/mmol 2013

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9 Dépistage et diagnostic de la néphropathie chronique chez les personnes atteintes de diabète

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11 Attention à l’albuminurie passagère !

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18 Attention aux autres causes de la néphropathie chronique !

19 Quand faut-il considérer les autres causes de la néphropathie chronique ?

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21 Lacunes actuelles en matière de dépistage
Canadian Institute of Health Information – Diabetes Care Gap 2009

22 Prévention de la néphropathie diabétique
Il a été démontré qu’un contrôle optimal de la glycémie chez les personnes atteintes de diabète de type 1 ou de type 2 réduit le développement et la progression de la néphropathie.

23 Étude DCCT : Réduction de l’albuminurie
Prévention primaire Intervention secondaire RRR : 34 % (p < 0,04) RRR : 43 % (p = 0,001) RRR : 56 % (p = 0,01) N Engl J Med. 30 septembre 1993;329(14): « The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus ». Groupe de recherche de l’étude DCCT. [Aucun auteur indiqué] Résumé CONTEXTE : Les complications microvasculaires et neurologiques à long terme constituent des causes importantes de morbidité et de mortalité chez les patients atteints de diabète insulino-dépendant (DID). L’étude visait à vérifier si un traitement intensif axé sur le maintien de la glycémie dans une plage de valeurs normales pouvait atténuer la fréquence et la gravité de ces complications. MÉTHODES : Au total, 1 441 patients atteints de DID, parmi lesquels 726 souffraient de rétinopathie au début de l’étude (cohorte de prévention primaire) et 715, de rétinopathie légère (cohorte d’intervention secondaire), ont été répartis au hasard pour recevoir un traitement intensif incluant une pompe à insuline externe ou trois injections quotidiennes d’insuline au moins et une surveillance fréquente de la glycémie, ou bien le traitement habituel avec une ou deux injections quotidiennes d’insuline. Les patients ont été suivis pendant 6,5 ans en moyenne. L’apparition et la progression de la rétinopathie, ainsi que d’autres complications, ont été examinées régulièrement. RÉSULTATS : Dans la cohorte de prévention primaire, le traitement intensif a réduit le risque moyen corrigé d’apparition de la rétinopathie de 76 % (IC à 95 % : 62-85 %) par rapport au traitement habituel. Dans la cohorte d’intervention secondaire, le traitement intensif a ralenti la progression de la rétinopathie de 54 % (IC à 95 % : 39-66 %) et réduit l’apparition de la rétinopathie proliférante ou non proliférante grave de 47 % (IC à 95 % : 14-67 %). Dans les deux cohortes combinées, le traitement intensif a réduit l’incidence de la microalbuminurie (excrétion de 40 mg/24 h ou plus d’albumine dans les urines) de 39 % (IC à 95 % : 21-52 %), celle de l’albuminurie (excrétion de 300 mg/24 h ou plus d’albumine dans les urines) de 54 % (IC à 95 % : 19-74 %) et celle de la neuropathie clinique de 60 % (IC à 95 % : 38-74 %). Le principal effet indésirable associé au traitement intensif était une hausse du double ou du triple de l’hypoglycémie grave. CONCLUSIONS : Le traitement intensif est efficace pour retarder l’apparition et ralentir la progression de la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie diabétiques chez les patients atteints de DID. Trait continu : risque de développer une microalbuminurie Trait pointillé : risque de développer une macroalbuminurie RRR : réduction relative du risque IC : intervalle de confiance The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:

24 EDIC : Réduction continue de l’albuminurie
Retour à la normoalbuminurie Macroalbuminurie RR 1,92 (p < 0,05) RR 0,64 (IC à 95 % : 40-1,02) Arch Intern Med. 14 mars 2011;171(5): doi: /archinternmed Long-term renal outcomes of patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria: an analysis of the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications cohort. de Boer IH, Rue TC, Cleary PA, Lachin JM, Molitch ME, Steffes MW, Sun W, Zinman B, Brunzell JD; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study Research Group, White NH, Danis RP, Davis MD, Hainsworth D, Hubbard LD, Nathan DM. Source : Kidney Research Institute and Division of Nephrology, University of Washington, Campus Box , 325 Ninth Ave, Seattle, WA 98104, USA. Résumé CONTEXTE : On observe couramment un diagnostic de microalbuminurie chez les patients qui reçoivent des soins cliniques pour le diabète de type 1. Les résultats à long terme sont variables après le développement de la microalbuminurie. MÉTHODES : Nous avons quantifié l’incidence et les facteurs de risque des résultats rénaux à long terme après le développement de la microalbuminurie dans le cadre de l’étude Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC). Dans la DCCT 1441 personnes atteintes de diabète de type 1 ont été réparties aléatoirement entre deux groupes, l’un recevant une thérapie intensive et l’autre conventionnelle du diabète. Les participants ont ensuite été suivis tout au long de l’étude d’observation de l’EDIC. Pendant l’étude DCCT/EDIC, 325 participants ont développé un incident persistant de microalbuminurie (taux d’excrétion d’albumine ≥ 30 mg/24 h lors de 2 visites consécutives dans le cadre de l’étude). Nous avons évalué les résultats rénaux subséquents, y compris la progression vers une macroalbuminurie (taux d’excrétion d’albumine ≥ 300 mg/24 h lors de 2 visites consécutives), une altération du taux de filtration glomérulaire (DFGe < 60 mL/min/1,73 m(2) lors de 2 visites consécutives), une insuffisance rénale terminale et un retour à la normoalbuminurie (taux d’excrétion d’albumine < 30 mg/24 h lors de 2 visites consécutives). RÉSULTATS : La période médiane de suivi après le diagnostic de microalbuminurie persistante était de 13 ans (maximum 23 ans). L’incidence cumulative sur dix ans de la progression de la macroalbuminurie, de l’altération du taux de filtration glomérulaire, de l’insuffisance rénale terminale et du retour à la normoalbuminurie étaient respectivement de 28 %, 15 %, 4 % et 40 %. Les résultats de l’albuminurie étaient plus favorables en présence de thérapie intensive du diabète et d’un niveau plus bas d’hémoglobine glycosylée, en l’absence de rétinopathie, chez les femmes, en présence d’une tension artérielle plus faible, d’un plus faible taux de cholestérol (lipoprotéines de faible densité) et de triglycérides. Un plus faible taux d’hémoglobine glycosylée, l’absence de rétinopathie et une tension artérielle plus basse ont aussi été associés à une réduction du risque d’altération du taux de filtration glomérulaire. CONCLUSIONS : Après le développement d’une microalbuminurie persistante, on observe fréquemment une progression ou une régression de la maladie rénale. Un contrôle glycémique intensif, une tension artérielle plus faible et un profil lipidique plus favorable sont associés à une amélioration des résultats. RR = risque relatif IC = intervalle de confiance deBoer IH et al. Arch Intern Med 2011;171(5): guidelines.diabetes.ca | BANTING ( ) | diabetes.ca Copyright © 2013 Canadian Diabetes Association

25 Réduction du risque associée à une thérapie intensive
EDIC : Un contrôle glycémique précoce réduit les risques à long terme de troubles du DFG Réduction du risque associée à une thérapie intensive 50 % (IC à 95 % : 18-69; p = 0,006) N Engl J Med. 22 décembre 2011;365(25): doi: /NEJMoa Epub 2011 Nov 12. Intensive diabetes therapy and glomerular filtration rate in type 1 diabetes. DCCT/EDIC Research Group, de Boer IH, Sun W, Cleary PA, Lachin JM, Molitch ME, Steffes MW, Zinman B. Résumé CONTEXTE : Une altération du taux de filtration glomérulaire mène à une insuffisance rénale terminale; elle augmente aussi le risque de maladies cardiovasculaires et de mortalité. Les personnes atteintes de diabète de type 1 ont un risque accru de maladies rénales. On n’a pas encore démontré les effets d’une intervention quelconque dans la prévention d’une altération du taux de filtration glomérulaire dans cette population. MÉTHODES : Dans le cadre de l’étude Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), 1441 personnes atteintes de diabète de type 1 ont été réparties aléatoirement entre deux groupes, l’un recevant une thérapie intensive du diabète visant à maintenir une glycémie presque normale pendant 6,5 ans et l’autre une thérapie conventionnelle visant à prévenir les symptôme de l’hyperglycémie; 1375 participants ont ensuite été suivis dans le cadre de l’étude d’observation Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC). Le taux de créatinine sérique a été mesuré annuellement tout au long des deux études. Le taux de filtration glomérulaire a été estimé à partir de la formule de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. Les données des deux études ont été analysées pour vérifier les effets à long terme d’une thérapie intensive du diabète sur le risque d’altération du taux de filtration glomérulaire qui était défini comme un incident d’altération du débit de filtration glomérulaire estimé de moins de 60 ml/ min. par 1,73 m(2) de surface corporelle, lors de deux visites consécutives dans le cadre de l’étude. RÉSULTATS : Au cours d’une période médiane de suivi de 22 ans pour les études combinées, le développement d’une altération du taux de filtration glomérulaire a été observé chez 24 participants du groupe de thérapie intensive et 46 participants du groupe de thérapie conventionnelle (réduction du risque de 50 % avec la thérapie intensive, intervalle de confiance à 95 % : 18-69; p = 0,006). Une insuffisance rénale terminale s’est développée chez 8 participants du groupe de thérapie intensive et 16 du groupe de thérapie conventionnelle. Dans l’étude DCCT, la thérapie intensive a été associée à une réduction de 1,7 ml par minute par 1,73 m(2) de la moyenne du taux de filtration glomérulaire, comparativement à la thérapie conventionnelle. Dans l’étude EDIC, la thérapie intensive a toutefois été associée à une réduction plus lente du taux de filtration glomérulaire et à une augmentation de la moyenne du taux estimé à 2,5 ml par minute par 1,73 m(2) (p < 0,001 pour les deux comparaisons). L’effet bénéfique de la thérapie intensive sur le risque d’altération du taux de filtration glomérulaire était complètement atténué suite à un ajustement en fonction des taux d’hémoglobine glycosylée et d’excrétion d’albumine. CONCLUSIONS : Une réduction significative du risque à long terme d’altération du taux de filtration glomérulaire a été observée chez les sujets ayant reçu un traitement précoce du diabète de type 1 à partir d’une thérapie intensive comparativement aux sujets traités par une thérapie conventionnelle. DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med 2011;365:

26 UKPDS : Suivi après l’étude Effet de l’héritage glycémique
Suivi médian de 8,5 ans après la fin de l’étude Paramètre regroupé Tout événement lié au diabète RRR: 12 % 9 % p: 0,029 0,040 Maladie microvasculaire RRR: 25 % 24 % p: 0,0099 0,001 Infarctus du myocarde RRR: 16 % 15 % p: 0,052 0,014 Toutes causes de mortalité RRR: 6 % 13 % p: 0,44 0,007 N Engl J Med. 9 octobre 2008;359(15): doi: /NEJMoa Publication en ligne le 10 septembre 2008. « 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes ». Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. Source : Diabetes Trials Unit, Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology, and Metabolism, Churchill Hospital, Headington, Oxford OX3 7LJ, United Kingdom. Résumé CONTEXTE : Durant l’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), les patients atteints de diabète de type 2 qui suivaient un traitement intensif en vue de contrôler la glycémie présentaient un risque moins élevé de complications microvasculaires que les patients qui suivaient un traitement habituel avec un régime alimentaire. Un suivi a été effectué après la fin de cette étude pour déterminer si l’amélioration du contrôle de la glycémie persistait et si le traitement intensif avait des effets à long terme sur les résultats macrovasculaires. MÉTHODES : Sur 5 102 patients atteints d’un diabète de type 2 récemment diagnostiqué, 4 209 patients ont été répartis au hasard dans le groupe de traitement habituel (restrictions alimentaires) ou dans le groupe de traitement intensif (sulfonylurée ou insuline ou, chez les patients ayant un excès de poids, metformine) visant à contrôler leur glycémie. Lors du suivi après la fin de l’étude, 3 277 patients ont été invités à se présenter à des consultations annuelles de l’étude UKPDS pendant 5 ans, sans que des efforts soient faits pour continuer les traitements prescrits antérieurement. Des questionnaires annuels ont été utilisés pour suivre les patients qui ne pouvaient pas se présenter et tous les patients ont été évalués à l’aide d’un questionnaire au cours des années 6 à 10. Sept résultats cliniques regroupés prédéfinis de l’étude UKPDS ont été analysés suivant le principe de l’intention de traiter, conformément aux catégories de répartition aléatoire antérieures. RÉSULTATS : Les différences de taux d’hémoglobine glycosylée entre les groupes se sont estompées après un an. Dans le groupe sulphonylurée-insuline, des réductions relatives du risque ont persisté sur 10 ans pour les paramètres liés au diabète (9 %; p = 0,04) et les maladies microvasculaires (24 %; p = 0,001); des réductions du risque d’IM (15 %; p = 0,01) et de décès toutes causes confondues (13 %, p = 0,007) sont apparues au fur et à mesure que les événements s’additionnaient. Dans le groupe de la metformine, des réductions significatives du risque ont persisté pour tous les paramètres liés au diabète (21 %; p = 0,01), les IM (33 %; p = 0,005) et les décès toutes causes confondues (27 %; p = 0,002). CONCLUSIONS : Malgré une perte précoce des différences de glycémie, une réduction continue du risque microvasculaire et des réductions émergentes du risque d’IM et de décès toutes causes confondues ont été observées pendant 10 ans de suivi après l’étude. Un avantage soutenu à la suite du traitement avec la metformine a été démontré chez les patients ayant un excès de poids. (UKPDS 80; numéro d’étude contrôlée en cours : ISRCTN ) Holman R, et al. N Engl J Med 2008;359. guidelines.diabetes.ca | BANTING ( ) | diabetes.ca Copyright © 2013 Canadian Diabetes Association

27 ADVANCE : Résultats microvasculaires primaires
Apparition ou aggravation de la néphropathie et de la rétinopathie 25 20 RR : 0,86 (0,77-0,97) p = 0,01 Contrôle standard 15 Incidence cumulative (%) 10 Contrôle rigoureux 5 N Engl J Med. 12 juin 2008;358(24): doi: /NEJMoa Epub 2008 Jun 6. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Liu L, Mancia G, Mogensen CE, Pan C, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Bompoint S, de Galan BE, Joshi R, Travert F. Résumé CONTEXTE : Chez les patients atteints de diabète de type 2, les effets d’un contrôle rigoureux de la glycémie sur les résultats vasculaires demeurent incertains. MÉTHODES : Nous avons réparti aléatoirement patients atteints de diabète de type 2 entre deux groupes, l’un utilisant des stratégies de contrôle standard, et l’autre de contrôle rigoureux, de la glycémie; ce dernier groupe était défini par l’utilisation de gliclazide (à libération modifiée) et d’autres médicaments au besoin, en vue d’atteindre un taux d’hémoglobine glycosylée de 6,5 % ou moins. Les paramètres principaux étaient des composites d’événements macrovasculaires majeurs (mortalité due à des causes cardiovasculaires, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal) et d’événements microvasculaires majeurs (apparition ou aggravation d’une néphropathie ou rétinopathie), évalués à la fois conjointement et séparément. RÉSULTATS : Après une période médiane de suivi de 5 ans, un taux moyen d’hémoglobine glycosylée plus faible a été observé dans le groupe de contrôle rigoureux de la glycémie (6,5 %) comparativement au groupe de contrôle standard (7,3 %). Un contrôle rigoureux de la glycémie réduit l’incidence des événements macrovasculaires et microvasculaires majeurs combinés (18,1 %, comparativement à 20, 0 % avec un contrôle standard; RR : 0,90; IC à 95 % : 0,82-0,98; p = 0,01), ainsi que les événements microvasculaires majeurs (9,4 % comparativement à 10,9 %; RR : 0,86; IC à 95 % : 0,77-0,97; p = 0,01), surtout en raison d’une réduction de l’incidence de néphropathie (4,1 % comparativement à 5,2 %; RR : 0,79; IC à 95 % : 0,66-0,93; p = 0,006) sans effet significatif sur la rétinopathie (p = 0,50). Peu importe le type de contrôle de la glycémie utilisé, aucun effet significatif n’a été associé aux événements macrovasculaires majeurs (RR : 0,94 avec le contrôle rigoureux; IC à 95 % : 0,84-1,06; p = 0,32), à la mortalité par des causes cardiovasculaires (RR : 0,88 avec le contrôle rigoureux; IC à 95 % : 0,74-1,04; p = 0,12), ou à la mortalité par d’autres causes (RR : 0,93 avec le contrôle rigoureux; IC à 95 % : 0,83-1,06; p = 0,28). L’hypoglycémie grave était plutôt rare, mais plus fréquente dans le groupe de contrôle rigoureux (2,7 % comparativement à 1,5 % dans le groupe de contrôle standard; RR : 1,86; IC à 95 % : 1,42-2,40; p < 0,001). CONCLUSIONS : Une stratégie intensive de contrôle de la glycémie par l’utilisation de gliclazide (à libération modifiée) et d’autres médicaments au besoin en vue de réduire le taux d’hémoglobine glycosylée à 6,5 % a entraîné une réduction relative de 10 % des résultats combinés entourant les événements macrovasculaires et microvasculaires. Cette réduction résultait surtout d’une réduction relative de 21 % de la néphropathie. (ClinicalTrials.gov number, NCT ) Référence(s) The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. New Engl J Med 2008;358: 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Follow-up (months) Rigoureux Standard RR p Néphropathie/rétinopathie (%) 9,4 10,9 0,86 0,01 Néphropathie (%) 4,1 5,2 0,79 0,006 Rétinopathie (%) 6,0 6,3 0,95 NS Adapted from: ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358: ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:24.

28 Réduire la progression de la néphropathie diabétique
Contrôle optimal de la glycémie Contrôle optimal de la tension artérielle (TA) Utilisation d’un IECA ou d’un ARA

29 Proportion avec événement
Un IECA réduit la progression vers une protéinurie clinique en présence de diabète de type 1 et de microalbuminurie Proportion avec événement Am J Med. Novembre 1995;99(5): « The beneficial effect of angiotensin-converting enzyme inhibition with captopril on diabetic nephropathy in normotensive IDDM patients with microalbuminuria ». North American Microalbuminuria Study Group. Laffel LM, McGill JB, Gans DJ. Source : Epidemiology and Genetics Unit, Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02215, États‑Unis. Résumé OBJET : Déterminer si l’inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine avec le captopril freine la progression de la microalbuminurie vers la protéinurie manifeste chez des patients normotendus atteints de diabète insulino-dépendant (DID). PATIENTS ET MÉTHODES : Étude prospective contrôlée par placebo, avec répartition aléatoire, menée à double insu dans 26 centres des États‑Unis et du Canada. 143 sujets âgés de 14 à 57 ans, atteints de DID depuis 4 à 33 ans et présentant une tension artérielle (TA) < 140/90 mmHg sans antihypertenseur ainsi qu’une excrétion d’albumine persistante de 20 à 200 µg/min ont été répartis au hasard pour recevoir un traitement à double insu avec 50 mg de captopril ou un placebo deux fois par jour. Le taux d’excrétion d’albumine, la tension artérielle et le taux d’HbA1C ont été déterminés tous les 3 mois, et la clairance de la créatinine (ClCr) ainsi que l’excrétion d’urée ont été mesurées tous les 6 mois. RÉSULTATS : En 24 mois, 6,0 % (4/67) des sujets traités avec le captopril et 18,6 % (13/70) des sujets traités avec le placebo ont développé une protéinurie clinique définie par un taux d’excrétion d’albumine > 200 µg/min et au moins 30 % au‑dessus du taux initial (réduction du risque : 67,8 %; p = 0,037). Ce taux a augmenté à un rythme annuel de 11,8 % (IC à 95 % : -3,3 % à 29,1 %) dans le groupe placebo et a décliné de 17,9 % (IC : -29,6 % à -4,3 %) dans le groupe captopril (p = 0,004). La ClCr a baissé annuellement de 4,9 mL/min par 1,73 m2 de surface corporelle dans le groupe placebo; elle est restée stable dans le groupe de traitement (0,9 mL/min; p = 0,039 entre groupes). Dix sujets ont dû être traités pour l’hypertension, soit huit dans le groupe du placebo et deux dans le groupe du captopril. La corrélation entre les changements sur 24 mois de la TA moyenne et du taux d’excrétion d’albumine dans ou l’autre des deux groupes était faible. Le taux d’HbA1C et l’excrétion d’urée urinaire ne présentaient pas de différence d’un groupe à l’autre. CONCLUSIONS : Après 24 mois de traitement avec le captopril, par rapport à un placebo, les sujets normotendus atteints de DID ont connu une progression significativement inférieure de la microalbuminurie vers la protéinurie clinique, une réduction de l’excrétion d’albumine et une ClCr préservée. L’inhibiteur de l’ECA, soit le captopril, était bien toléré. Mois de traitement Laffel LM et al. Am J Med 1995;99(5):

30 Un inhibiteur de l’ECA réduit les résultats rénaux en présence de diabète de type 1 et de macroalbuminurie N Engl J Med. 11 novembre 1993;329(20): The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. Source : Department of Medicine, Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center, Chicago, IL. Erratum in N Engl J Med 1993 Jan 13;330(2):152. Résumé CONTEXTE : On observe un déclin progressif de la fonction rénale chez les patients atteints de néphropathie diabétique. Ce déclin peut être ralenti par des médicaments antihypertenseurs. La présente étude avait pour but de vérifier si le captopril a des propriétés néphroprotectrices indépendantes de son effet sur la tension artérielle dans la néphropathie diabétique. MÉTHODES : Nous avons mené un essai contrôlé avec répartition aléatoire pour comparer les effets du captopril à ceux d’un placebo chez des patients atteints de diabète insulino-dépendant (DID) qui avaient une excrétion urinaire de protéines > ou = 500 mg par jour et un taux de créatinine sérique < ou = 2,5 mg par décilitre (221 mumol par litre). Les objectifs de tension artérielle visaient à maintenir un contrôle de la TA pendant une période médiane de suivi de trois ans. Le paramètre principal était l’obtention d’un taux de créatinine sérique deux fois plus élevé que le taux initial. RÉSULTATS : Au total, 207 patients ont reçu du captopril et 202 autres, un placebo. Le taux de créatinine sérique avait doublé chez 25 patients du groupe recevant le captopril comparativement à 43 patients du groupe placebo (p = 0,007). La réduction du risque associée à un taux de créatinine sérique deux fois plus élevé était de 48 % dans le groupe captopril en général, de 76 % dans le sous-groupe ayant un taux initial de créatinine sérique de 2,0 mg par décilitre (177 mumol par litre), de 55 % dans le sous-groupe ayant un taux initial de créatinine sérique de 1,5 mg par décilitre (133 mumol par litre) et de 17 % dans le sous-groupe ayant un taux de créatinine sérique initial de 1,0 mg par décilitre (88,4 mumol par litre). La moyenne (+/- ÉT) du taux de réduction de la clairance de la créatinine était de 11 +/- 21 % par année dans le groupe captopril et de 17 +/- 20 % par année dans le groupe placebo (p = 0,03). Chez les patients ayant un taux initial de créatinine sérique > ou = 1,5 mg par décilitre, des taux de réduction annuels de la clairance de la créatinine de 23 +/- 25 % et de 37 +/- 25 % par année ont été observés respectivement dans le groupe captopril et le groupe placebo (p = 0,01). Le traitement au captopril a été associé à une réduction de 50 % du risque combiné des paramètres primaires de mortalité, de dialyse et de transplantation, indépendamment de la faible différence de tension artérielle entre les deux groupes. CONCLUSIONS : Chez les patients atteints de diabète insulino-dépendant et de néphropathie diabétique, le captopril a un effet significativement plus efficace contre la détérioration de la fonction rénale comparativement au contrôle isolé de la tension artérielle. Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329: guidelines.diabetes.ca | BANTING ( ) | diabetes.ca Copyright © 2013 Canadian Diabetes Association

31 Un ARA réduit la progression de la microalbuminurie en présence de diabète de type 2
Paramètre primaire : délai avant l’apparition de la néphropathie diabétique* (n = 590) Placebo Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg N Engl J Med. 20 septembre 2001;345(12):870-8. « The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes ». Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P; Groupe de l’étude Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria. Source : Steno Diabetes Center, Copenhague (Danemark). Résumé CONTEXTE : La microalbuminurie et l’hypertension sont des facteurs de risque de la néphropathie diabétique. Les traitements visant à bloquer le système rénine-angiotensine ralentissent la progression vers la néphropathie diabétique chez les patients atteints de diabète de type 1, mais de telles données ne sont pas disponibles pour les patients atteints de diabète de type 2. L’étude consistait à évaluer l’effet néphroprotecteur de l’irbesartan, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, chez les patients atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie. MÉTHODES : Au total, 590 patients hypertendus souffrant de diabète de type 2 et de microalbuminurie ont été inscrits à cette étude multinationale, contrôlée par placebo, avec répartition aléatoire et à double insu sur l’irbesartan; ils ont reçu une dose de 150 mg/jour ou de 300 mg/jour et ont été suivis pendant deux ans. Le paramètre principal était le délai avant l’apparition de la néphropathie diabétique, définie par une albuminurie persistante dans les premières urines matinales, avec un taux d’excrétion d’albumine urinaire supérieur à 200 μg/min et au moins 30 % supérieur au taux initial. RÉSULTATS : Les caractéristiques de départ étaient similaires dans les trois groupes. Dix patients sur 194 (5,2 %) dans le groupe de traitement avec 300 mg d’irbesartan et 19 patients sur 195 (9,7 %) dans le groupe de traitement avec 150 mg d’irbesartan ont atteint le paramètre principal de l’étude, comparé à 30 patients sur 201 (14,9 %) dans le groupe placebo (RR : 0,30; IC à 95 % : 0,14-0,61; p < 0,001, et RR : 0,61; IC à 95 % : 0,34-1,08; p = 0,081 pour les deux groupes de l’irbesartan, respectivement). La tension artérielle moyenne pendant l’étude était de 144/83 mmHg dans le groupe placebo, de 143/83 mmHg dans le groupe recevant 150 mg d’irbesartan et de 141/83 mmHg dans le groupe traité avec 300 mg d’irbesartan (p = 0,004 pour la comparaison de la tension systolique entre le groupe du placebo et les groupes de l’irbesartan combinés). Les effets indésirables graves ont été moins fréquents chez les patients traités avec l’irbesartan (p = 0,02). CONCLUSIONS : L’irbesartan a un effet néphroprotecteur indépendant de son effet antihypertenseur chez les patients atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie. *définie par une albuminurie persistante dans les premières urines matinales, avec un taux d’excrétion d’albumine urinaire supérieur à 200 μg/min et au moins 30 % supérieur au taux initial. Parving et al. N Engl J Med 2001;345:870-8.

32 Pourcentage cumulatif de patients présentant un événement (%)
Un ARA améliore les résultats rénaux en présence de diabète de type 2 et de macroalbuminurie Paramètre primaire : Délai avant l’augmentation du double de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale, décès (n = 1 513) 50 Placebo Réduction du risque : 16 % 40 p = 0,02 Pourcentage cumulatif de patients présentant un événement (%) 30 20 Losartan N Engl J Med. 20 septembre 2001;345(12):861-9. « Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy ». Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S; Chercheurs de l’étude RENAAL. Source : Renal Division, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA 02115, États-Unis. Résumé CONTEXTE : La néphropathie diabétique est la principale cause d’insuffisance rénale terminale (IRT). Les traitements visant à bloquer le système rénine-angiotensine ralentissent la progression de la néphropathie chez les patients atteints de diabète de type 1, mais des données similaires pour les patients atteints de diabète de type 2, forme la plus courante du diabète, ne sont pas disponibles. L’étude consistait à évaluer le rôle du losartan, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, chez les patients atteints de diabète de type 2 et de néphropathie. MÉTHODES : Au total, 1 513 patients ont été inscrits à cette étude avec répartition aléatoire et à double insu comparant le losartan (50 à 100 mg une fois par jour) et un placebo, tous deux administrés en plus d’un traitement antihypertenseur standard (inhibiteurs calciques, diurétiques, alpha-bloquants, bêta-bloquants et agents à action centrale) pendant une durée moyenne de 3,4 ans. Le paramètre primaire regroupait une augmentation du simple au double du taux initial de la créatinine sérique, l’insuffisance rénale terminale (IRT) ou le décès. Les paramètres secondaires incluaient la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la protéinurie et le taux de progression de la néphropathie. RÉSULTATS : Dans le groupe du losartan, 327 patients ont présenté l’un des événements du paramètre principal de l’étude, comparé à 359 patients dans le groupe placebo (réduction du risque : 16 %; p = 0,02). Le losartan a réduit la fréquence des élévations du double de la créatinine sérique (réduction du risque : 25 %; p = 0,006) et de l’IRT (réduction du risque : 28 %; p = 0,002), mais n’a pas eu d’effet sur le taux de mortalité. Ses bienfaits dépassaient ceux attribuables aux changements des valeurs tensionnelles. Le paramètre composite de la morbidité et la mortalité cardiovasculaires était similaire dans les deux groupes, bien que le taux d’une première hospitalisation en raison de l’insuffisance cardiaque fût significativement inférieur avec le losartan (réduction du risque : 32 %; p = 0,005). Le taux de protéinurie a chuté de 35 % avec le losartan (p < 0,001 pour la comparaison avec le placebo). CONCLUSIONS : Le losartan a eu des bienfaits rénaux significatifs pour les patients atteints de diabète de type 2 et de néphropathie et il a été généralement bien toléré. 10 12 24 36 48 Mois Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861-9.

33 Un ARA améliore les résultats rénaux en présence de diabète de type 2 et de macroalbuminurie
Paramètre primaire : Délai avant l’augmentation du double de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale, décès (n = 1 715) Patients (%) 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Suivi (mois) 60 10 20 40 50 70 Irbesartan Amlodipine Placebo RRR : 20 % p = 0,02 p = n. s. RRR : 23 % p = 0,006 N Engl J Med. 20 septembre 2001;345(12): « Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes ». Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, Ritz E, Atkins RC, Rohde R, Raz I; Groupe d’étude en collaboration. Source : Department of Medicine, Rush-Presbyterian-St Luke’s Medical Center, Chicago, IL 60612, États-Unis. Résumé CONTEXTE : On ne sait pas si l’irbesartan, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA), ou l’amlodipine, un inhibiteur calcique, ralentissent la progression de la néphropathie chez les patients atteints de diabète de type 2, peu importe leur effet sur la tension artérielle générale. MÉTHODES : Au total, 1 715 patients hypertendus et atteints de néphropathie attribuable au diabète de type 2 ont été répartis au hasard dans trois groupes, soit un groupe de traitement avec l’irbesartan (300 mg/jour), un groupe de traitement avec l’amlodipine (10 mg/jour) et un groupe traité avec un placebo. La cible pour la tension artérielle était 135/85 mmHg ou moins dans tous les groupes. Le délai avant la survenue d’une augmentation du double de la créatinine sérique initiale, le développement d’une IRT ou les décès de toutes causes ont été comparés entre les groupes. Le délai avant l’apparition d’un événement du paramètre cardiovasculaire secondaire composite a aussi été comparé entre les groupes. RÉSULTATS : La durée moyenne du suivi était de 2,6 ans. Le traitement avec l’irbesartan a été associé à un risque d’événement du paramètre primaire composite 20 % inférieur à celui du groupe du placebo (p = 0,02) et 23 % inférieur à celui du groupe de l’amlodipine (p = 0,006). Le risque d’augmentation du double du taux de créatinine était 33 % inférieur dans le groupe de l’irbesartan comparé au groupe du placebo (p = 0,003) et 37 % inférieur dans le groupe de l’irbesartan comparé au groupe de l’amlodipine (p < 0,001). Le traitement avec l’irbesartan a été associé à un risque relatif d’IRT 23 % inférieur à celui des deux autres groupes (p = 0,07 pour les deux comparaisons). Les différences de tension artérielle obtenues n’expliquaient pas ces écarts. Le taux de créatinine sérique a augmenté 24 % plus lentement dans le groupe de l’irbesartan comparé au groupe du placebo (p = 0,008) et 21 % plus lentement dans le groupe de l’amlodipine (p = 0,02). Aucune différence significative du taux de mortalité (toutes causes) ou du paramètre CV composite n’a été mise en évidence. CONCLUSIONS : L’ARA irbesartan est efficace pour freiner la progression de la néphropathie attribuable au diabète de type 2. Son effet protecteur est indépendant de son effet antihypertenseur. Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:

34 Utilisation sécuritaire des traitements chez les gens atteintes de maladies rénales

35 Conseils pratiques : potassium (K+) et créatinine (Cr)
Vérifier les taux sériques de K+ et de Cr Initialement Une à deux semaines après l’instauration ou l’ajustement de la dose Pendant les épisodes de maladie aiguë Si le taux de K+ est à la hausse ou si le taux de Cr augmente de plus de 30 % Revoir le traitement Vérifier de nouveau les taux sériques de K+ et de Cr

36 Trucs pratiques : potassium (K+) et créatinine (Cr)
Hyperkaliémie légère à modérée stable Conseiller un régime faible en potassium Si l’hyperkaliémie persiste, considérer l’ajout de diurétiques n’épargnant pas le potassium et/ou de bicarbonate de sodium par voie orale (en présence d’acidose métabolique) Considérer un arrêt temporaire ou définitif de l’ICEA, de l’ARA ou de l’inhibiteur direct de la rénine Hyperkaliémie grave Arrêt temporaire ou définitif de l’ICEA, de l’ARA ou de l’inhibiteur direct de la rénine Stratégies de gestion des urgences guidelines.diabetes.ca | BANTING ( ) | diabetes.ca Copyright © 2013 Canadian Diabetes Association

37 Conseiller tous les patients sur
la liste de médicaments pour les journées de maladie 2013

38 pour les considérations thérapeutiques entourant une atteinte rénale
Voir l’Annexe 6 des LDPC pour les considérations thérapeutiques entourant une atteinte rénale 2013

39 Quand faut-il orienter le patient vers un spécialiste ?
Détérioration chronique et évolutive de la fonction rénale RAC constamment supérieur à 60 mg/mmol DFGe < 30 mL/min Incapacité de poursuivre le traitement néphroprotecteur en raison d’effets indésirables, tels qu’une hyperkaliémie ou une hausse de plus de 30 % du taux de Cr sérique, dans les 3 mois suivant le début du traitement avec un IECA ou un ARA Incapacité d’atteindre la TA visée (orientation vers un spécialiste de l’hypertension)

40 Recommandation 1 : Dépistage
Chez l’adulte diabétique, le dépistage de la néphropathie chronique doit être effectué par détermination du RAC à partir d’un échantillon d’urine aléatoire et par conversion du taux de créatinine sérique en DFGe [catégorie D, consensus]. Le dépistage doit être effectué au moment du diagnostic de diabète chez les personnes souffrant de diabète de type 2, et cinq ans après le diagnostic chez les adultes souffrant de diabète de type 1. Il dit ensuite être effectué chaque année. Un diagnostic de néphropathie chronique doit être posé chez les patients qui présentent un RAC d’au moins 2,0 mg/mmol un échantillon d’urine aléatoire et/ou un DFGe inférieur à 60 mL/min sur au moins deux échantillons sur trois sur une période de trois mois [catégorie D, consensus].

41 Recommandation 2 : Protection vasculaire
Une approche globale et à plusieurs facettes doit être adoptée chez tous les patients souffrant de diabète et d’une néphropathie chronique, pour réduire le risque cardiovasculaire [catégorie A, niveau 1A]

42 Recommandation 3 : Traitement
Les adultes souffrant de diabète et d’une néphropathie chronique qui présentent une hypertension ou une albuminurie doivent être traités avec un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) pour freiner l’évolution de la néphropathie chronique [catégorie A, niveau 1A pour l’emploi d’un inhibiteur de l’ECA en présence de diabète de type 1 ou de type 2 et pour l’emploi d’un ARA en présence de diabète de type 2; catégorie D, consensus pour l’emploi d’un ARA en présence de diabète de type 1].

43 4. Chez les personnes diabétiques traitées avec un inhibiteur de l’ECA ou un ARA, il faut mesurer les taux sériques de créatinine et de potassium au départ et une ou deux semaines après le début du traitement ou de l’ajustement de la posologie. Les taux sériques de créatinine et de potassium doivent aussi être mesurés en présence d’une maladie aiguë chez une personne diabétique qui prend un inhibiteur de l’ECA ou un ARA [catégorie D, consensus]. 5. Les adultes souffrant de diabète et d’une néphropathie chronique doivent recevoir une liste de médicaments pour les journées de maladie leur indiquant quels sont les médicaments qui doivent être suspendus lors des épisodes de maladie aiguë (voir Annexe 7) [catégorie D, consensus]. 2013

44 2013 6. Un traitement d’association avec des agents bloquant le système rénineangiotensine-aldostérone (IECA, ARA, inhibiteurs directs de la rénine) ne doit pas être instauré systématiquement pour la prise en charge du diabète et d’une néphropathie chronique [catégorie A, niveau 1].

45 Recommandation 7 : Quand faut-il orienter le patient ?
Les personnes diabétiques doivent être adressées à un néphrologue ou un interniste ayant une expertise dans la néphropathie chronique, dans les cas suivants : a. Détérioration chronique et évolutive de la fonction rénale b. RAC constamment supérieur à 60 mg/mmol c. DFGe < 30 mL/min d. Incapacité de poursuivre le traitement rénoprotecteur en raison d’effets indésirables tels qu’une hyperkaliémie ou une augmentation de plus de 30 % du taux de créatinine sérique dans les trois mois suivant le début du traitement avec un inhibiteur de l’ECA ou un ARA e. Incapacité d’atteindre la TA visée (orientation vers tout spécialiste de l’hypertension) [catégorie D, consensus].

46 Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l’ACD
– pour les professionnels de la santé 1-800-BANTING ( ) – pour les patients