Les œufs d’helminthes dans la maladie de Crohn (MC)

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1 Les œufs d’helminthes dans la maladie de Crohn (MC)
1 Méthode Œufs de Trichuris suis (porc) Étude pilote ouverte non randomisée n = 29, CDAI moyen = 296 2 500 œufs per os, toutes les 3 semaines pendant 24 semaines Pas d’effet indésirable constaté Résultats 100 90 80 79,3 75,9 70 72,4 60 62,1 Pourcentage 50 40 30 Cette équipe a relevé une distribution géographique inverse entre la maladie de Crohn et la colonisation par les helminthes. Les helminthes colonisent naturellement l’homme. Ils protègent des colites expérimentales en stimulant la voie TH2 (TGF- et IL10), inhibent la voie TH1 et stimulent les cellules T régulatrices. Le choix s’est porté sur Trichuris suis (helminthe du porc), qui n’est pas un parasite naturel de l’homme, reste strictement endoluminal, ne se multiplie pas et est facile à produire. Les œufs d’helminthes ne sont pas retrouvés dans les selles, les parasites restant localisés au sein de la muqueuse intestinale sans dissémination systémique. Il s’agit d’une étude pilote, contrairement à celle présentée par le même auteur dans la RCH. Les traitements traditionnels de la maladie de Crohn étaient maintenus : 30 % des patients étant sous corticoïdes et 20 % sous azathioprine. Ces œufs permettent une bonne rémission et réponse clinique dès la douzième semaine. Les perspectives sont nombreuses pour traiter les maladies auto-immunes (asthme, sclérose en plaques) et, pourquoi pas, en traitement préventif des MICI. 20 Réponse ( CDAI > 100) 10 Rémission (CDAI < 150) 12 semaines 24 semaines Taux de rémission et de réponse La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Summers RW et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A75.

2 Sargramostim (GM-CSF) dans la maladie de Crohn (MC) active
2 Méthode Étude en double aveugle, versus placebo n = 124, CDAI = 6 gamma/kg/j en s.c. pendant 8 semaines Résultats CDAI Placebo (n = 43) Sargramostim (n = 81) Patients (%) Durée de l’étude (jours) 60 40 20 29 57 87 Réponse clinique ( CDAI ≥ 100) p = 0,002 p = 0,013 p = 0,018 Rémission clinique (CDAI ≤ 150) p = 0,012 p = 0,014 p = 0,017 Le GM-CSF est un facteur de croissance hématopoïétique qui stimule les cellules immunitaires. Le GM-CSF et son récepteur sont situés sur la barrière épithéliale (le GM-CSF sur les cellules de Paneth, son récepteur sur les cellules de Paneth et les cellules épithéliales intestinales). Les doses stables d’antibiotiques et de 5-ASA étaient permises ; les patients traités par immunosuppresseurs et corticoïdes étaient exclus. L’évaluation est réalisée à J30, en fin de traitement, et à M6 post-traitement. Résultats Le taux de réponse est de l’ordre de 50 % à deux mois. Le taux de rémission est de l’ordre de 40 % à deux mois. L’injection quotidienne représente une contrainte non négligeable. Il n’y a pas de différence significative des effets indésirables sargramostim versus placebo, hormis 37 % de douleurs osseuses et 90 % d’inflammation au site d’injection (significative). L’hyperleucocytose durant le traitement se normalise après la fin du traitement. On note une incidence faible d’anticorps neutralisant dans le sérum des MC. La réponse clinique est maintenue à 6 mois post-étude : 15 %. La médiane de durée de la rémission clinique post-traitement est de 8 semaines. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Korzenik J et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A75.

3 Variation médiane du score total IBDQ
CDP870 (anti-TNF pégylé) et qualité de vie dans la maladie de Crohn (MC) 3 Étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, versus placebo, suivi de 12 semaines n = 292, CDAI = 4 groupes : placebo, CDP mg, CDP mg et CDP mg, en s.c. À S0, S4 et S8 Variation médiane du score total IBDQ Semaines 35 30 25 20 15 10 5 2 4 6 8 12 * * p ≤ 0,05 différence versus placebo L’étude fait référence à une phase II menée par Schreiber qui montrait une réponse clinique de 52 % à S12 (400 mg). La dose de 400 mg est définitivement acquise toutes les 4 semaines en sous-cutané. Méthode Il s’agit d’une analyse en intention de traiter ; les autres traitements, dont l’azathioprine, sont à dose stable. L’amélioration du score IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) est d’au moins 16 points dans le groupe de patients traités par 400 mg : 52,8 % dès la deuxième semaine et 70 % à la huitième semaine dans toutes les catégories (social, émotionnel, symptômes digestifs et systémiques). Le taux d’amélioration du score IBDQ au sein de la population traitée versus placebo est supérieur dans le sous-groupe avec une PCR élevée (supérieure ou égale à 10 mg/l). Placebo (n = 73) CDP mg (n = 73) CDP mg (n = 72) CDP mg (n = 72) La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Rutgeerts P et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A466.

4 4 Méthode Inclusion de maladies de Crohn actives, modérées ou sévères
Adalimumab (anti-TNF humain IgG1) et traitement de la maladie de Crohn active 4 299 sujets n = 74 n = 75 n = 76 Placebo 40 mg  20 mg S2 80 mg  40 mg S2 160 mg  80 mg S2 4 Semaine Méthode Inclusion de maladies de Crohn actives, modérées ou sévères Résultats 50 60 40 30 20 10 Placebo (n = 74) 80/40 mg (n = 75) 160/80 mg (n = 76) 12 24 36 p = 0,004 Rémission à 4 semaines Pourcentage de rémission L’adalimumab est un nouvel anticorps monoclonal totalement humain de type IgG1 anti-TNF qui agit sur la voie de l’apoptose, comme l’infliximab, et fixe le complément. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité et les effets indésirables de cet anticorps monoclonal versus placebo dans l’induction d’une rémission clinique au cours de la maladie de Crohn active modérée ou sévère. Trois doses ont été traitées avec un intervalle de deux semaines (S0 et S2). Les thérapeutiques concomitantes sont les corticoïdes, les immunosuppresseurs et le 5-ASA. Sont exclus de cette étude les autres patients, dont ceux traités par infliximab. Le taux de rémission à quatre semaines est de l’ordre de 36 % avec la plus forte dose. Le taux de réponse à quatre semaines est de 60 % avec la plus forte dose, avec une diminution de plus de 100 points du CDAI. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Hanauer SB, communication orale ( ).

5 5 Sous-population PCR élevée Méthode Étude ouverte, non contrôlée
Adalimumab (anticorps monoclonal humain IgG1 anti-TNF) après échec ou intolérance de l’infliximab (IFX) 5 Méthode Étude ouverte, non contrôlée n = 24 patients atteints de la maladie de Crohn rechuteurs sous IFX ou intolérants Autres immunosuppresseurs autorisés Injections sous-cutanées, 80 mg à S0 puis 40 mg à S2 pendant 10 semaines 19 patients ont reçu 80 mg après S4 pour une réponse incomplète Résultats Sous-population PCR élevée 64 % 18 % 20 40 60 80 Réponse Rémission Pourcentage But On note une tolérance et un bénéfice clinique chez le groupe de patients avec une maladie de Crohn (MC) antérieurement traités par IFX, mais rechuteurs et/ou intolérants à l’IFX. Les paramètres étudiés étaient les suivants : – réponse clinique : diminution du CDAI égale ou supérieure à 100 points, – rémission clinique : CDAI inférieur ou égal à 150 points, – fermeture des fistules de plus de 50 %, – effets indésirables. Les dosages d’anticorps anti-infliximab avant l’étude étaient détectables chez 11 patients (24 %). L’infliximabémie était indétectable dans le sérum des patients. Le CDAI médian de la population étudiée est de 286 points. Neuf patients présentaient des fistules (38 %). La poursuite des autres immunosuppresseurs était effective avec une majorité de patients traités par corticothérapie seule (63 %) ; 29 % : AZA/6-MP ; 13 % : MTX ; 29 % : antibiotiques ; 21 % : 5-ASA ; CT + AZA/6-MP : 21 %. Dans le sous-groupe de population avec PCR élevée, à S4, 64 % des patients ont une réponse clinique et 18 % une rémission, versus 0 % dans le groupe PCR normale : un taux de PCR élevé est un indicateur de bonne efficacité à l’adalimumab après l’échec de l’IFX. Les 24 patients ont bien toléré le traitement (6 avaient présenté antérieurement une intolérance à l’IFX). Seul un patient a présenté une inflammation au site d’injection. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A53.

6 6 Rationnel IL-12 stimule les cytokines de la voie TH1 Méthode
Anti-IL-12 humaine monoclonale dans la maladie de Crohn (MC) active : tolérance-efficacité 6 Rationnel IL-12 stimule les cytokines de la voie TH1 Méthode Étude en double aveugle multicentrique, randomisée versus placebo n = 79 MC, CDAI 1 ou 3 mg/kg en s.c. hebdomadaire pendant 7 semaines (fin de traitement) Suivi à 12 semaines (fin de suivi) Résultats 3 mg/kg (%) Placebo (%) p Réponse Fin de traitement 75 25 0,032 Fin de suivi 70 0,082 Rémission 33 0,066 Le mécanisme est la diminution de l’IL-12, de l’IFN et du TNF de la voie TH1. Il s’agit de deux posologies, 1 mg ou 3 mg/kg, avec deux cohortes : – cohorte 1 : 4 semaines d’intervalle après la première injection, – cohorte 2 : pas d’intervalle. Le taux d’induction et de rémission est plus important dans la cohorte traitée toutes les semaines. Une dose en sous-cutané d’anti-IL-12 de 3 mg/kg hebdomadaire pendant 7 semaines augmente la rémission et la réponse clinique versus placebo. Aucun effet indésirable n’est significatif, hormis l’inflammation au point d’injection. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Mannon P et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A22&A84.

7 Fontolizumab (anti-IFN IgG1 humanisé) et maladie de Crohn active (1)
7 Méthode Essai de phase II, randomisé, en double aveugle, versus placebo n = 133, CDAI Placebo, 4 mg/kg ou 10 mg/kg en i.v. 2 doses à J0 et J28 (n = 91) Résultats (1) Réponse à J28 p = 0,375 50 p = 0,660 44,2 40 37,8 32,6 L’IFN- est impliqué dans la voie d’activation des cellules immunitaires (macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes T et B) et de la production des cytokines. Les objectifs de ce travail sont la réponse clinique (diminution de 100 points du CDAI), la rémission (CDAI inférieur ou égal à 150) et l’innocuité du fontolizumab dans la maladie de Crohn active modérée ou sévère. Les traitements concomitants par corticoïdes, 5-ASA, MTX étaient admis. Certains patients avaient été traités auparavant par infliximab (20 % environ). La réponse à J28 était non significative dans les deux groupes 4 et 10 mg/kg. Le groupe des patients ayant bénéficié de deux injections a été retenu pour l’évaluation finale. Le CDAI médian était amélioré, de façon non significative, dans les deux groupes versus placebo à J28 et J84. 30 Pourcentage de réponse 20 10 Placebo 4 mg/kg 10 mg/kg La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Hommes DW, communication orale ( ).

8 Fontolizumab (anti-IFN IgG1 humanisé) et maladie de Crohn active (2)
8 Résultats (2) Jours Placebo (n = 7) 4 mg/kg (n = 13) 10 mg/kg (n = 15) Réponse (%) Rémission (%) 14 31 23 40 7 56 77* 54* 71* 57* * p < 0,05 versus placebo Le taux médian de PCR ne variait pas dans le groupe placebo, mais diminuait significativement dans les deux groupes étudiés (4 et 10 mg/kg). Les taux de réponse et de rémission se révélaient être plus significatifs dans la sous-population avec une PCR élevée versus une PCR normale. Dans cet essai, la tolérance a été excellente ; il n’a pas été observé d’immunogénicité. Bonne tolérance. Aucun effet indésirable sévère. Peu immunogène La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Hommes DW, communication orale ( ).

9 Natalizumab (anti-4 intégrine humanisé) : essai ENACT 1
9 Méthode Étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, versus placebo n = 905, CDAI = , exclusion : maladie de Crohn fistulisée ou traitée par anti-TNF En i.v., 300 mg, S0/S4/S8, évaluation à S10 Résultats Saturation des récepteurs maximale en une heure post-perfusion, stable pendant 4 semaines Hyperleucocytose pendant le traitement Effets indésirables non significatifs versus placebo ; 11 % de réaction à la perfusion Anticorps antinatalizumab = 8 %, anticorps neutralisants = 6 %, anticorps antinucléaires = 2 %  score endoscopique  score histologique Disparition des ulcérations Natalizumab 50 % 74 % 22 % Placebo 7 % 43 % 8 % L’étiologie de la maladie de Crohn (MC) demeure inconnue, mais des travaux suggèrent le rôle du système immunitaire digestif (GALT) dans la réponse inflammatoire. Le mécanisme serait une migration permanente des cellules immunes circulantes à travers la barrière endothéliale vers le tissu digestif muqueux. L’4 intégrine est une molécule d’adhésion exprimée à la surface des leucocytes, qui permet l’interaction des leucocytes circulants et des cellules endothéliales. L’hyperleucocytose est en rapport avec le mécanisme d’action de la molécule qui inhibe la fixation entre les cellules endothéliales et les lymphocytes, interférant ainsi avec la migration des lymphocytes vers le site d’inflammation. La réduction du recrutement lymphocytaire inhibe alors l’inflammation associée à la maladie de Crohn. Une étude antérieure avait démontré la diminution du taux de PCR concomitante à la réponse clinique au natalizumab (Gosh S et al. N Engl J Med 2003;48[1]:24-32). La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Rutgeerts P et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A208. AGA Lawrance I et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A211. AGA Sands BE et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A463.

10 Natalizumab (anti-4 intégrine humanisée) : essai ENACT 2 (1)
10 Méthode Phase III, en double aveugle, randomisée, versus placebo Taux de maintenance à 6 mois de traitement (9 mois ENACT 2) CDAI médian = 111,2 Une injection i.v. tous les mois 300 mg versus placebo Évaluation tous les mois Répondeurs ENACT 1 (n = 339) Réponse n = 168 Rémission n = 130 Le but d’ENACT 1 était d’évaluer l’efficacité et la tolérance du natalizumab dans le traitement de la maladie de Crohn en poussée. Les patients recevaient trois perfusions de natalizumab (300 mg) (n = 724) espacées de 4 semaines, ou de placebo (n = 118). Le critère principal de l’essai était la réponse clinique à la dixième semaine (S10) définie par une baisse du CDAI supérieur ou égal 70 points. À S10, 56,1 % des malades présentaient une réponse clinique dans le groupe natalizumab versus 49,2 % dans le groupe placebo (p = 0,08), et 36,6 % des malades étaient en rémission (définie par un CDAI < 150) dans le groupe natalizumab versus 30,4 % dans le groupe placebo (p = 0,14). Une analyse par sous-groupes a montré à S10 une amélioration supérieure dans le groupe natalizumab versus le groupe placebo en termes de réponse clinique (62 %, n = 243 versus 46 %, n = 52 ; p = 0,035) et de rémission (40 % versus 25 %, p = 0,046) chez les malades sous immunosuppresseurs et en termes de réponse clinique (54 %, n = 291 versus 36 %, n = 69 ; p = 0,009) chez les malades ayant eu antérieurement un traitement par anti-TNF. Le nombre d’effets indésirables était similaire dans les deux groupes ; aucun cas d’infection opportuniste ou de lymphome n’a été observé durant l’essai (Colombel JF, Francophones 2004). Le groupe d’étude ENACT 2 a poursuivi l’étude antérieure (ENACT 1) en phase III afin d’évaluer le taux de maintenance parmi les répondeurs au neuvième mois de traitement avec une injection mensuelle. La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Sandborn WJ, communication orale ( ).

11 Natalizumab (anti-4 intégrine humanisée) : essai ENACT 2 (2)
11 Résultats (1) Maintien du taux de réponse Maintien du taux de rémission 100 80 60 40 20 Pourcentage 3 4 5 6 7 8 9 ENACT 2 Mois * p = 0,005 * 28,8 % 61,3 % ** p < 0,001 ** ENACT 1 100 80 60 40 20 Pourcentage 3 4 5 6 7 8 9 Mois p = 0,002 p = 0,017 p = 0,003 43,8 % 25,8 % p = 0,006 ENACT 2 ENACT 1 Maintien de la réponse clinique à 6 mois de traitement : 61,3 %. Maintien de la rémission clinique à 6 mois de traitement : 43,8 %. Natalizumab 300 mg (n = 168) Placebo (n = 170) La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Sandborn WJ, communication orale ( ).

12 Natalizumab (anti-4 intégrine humanisée) : essai ENACT 2 (3)
12 Résultats (2) Arrêt des corticoïdes 80 64 % 64 % 58 % 61 % 57 % 55 % * * 60 * 54 % 54 % 50 % 40 36 % Pourcentage 34 % 34 % 30 % 25 % 20 * p < 0,05 3 4 5 6 7 8 9 Mois ENACT 1 ENACT 2 Natalizumab 300 mg (n = 67) Placebo (n = 76) La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Sandborn WJ, communication orale ( ).

13 13 Méthode Étude prospective, non contrôlée, ouverte
Tacrolimus après échec de l’infliximab dans la maladie de Crohn (MC) fistulisée 13 Méthode Étude prospective, non contrôlée, ouverte 10 patients avec MC fistulisée 0,05 mg/kg/12 h per os Taux sérique : 5-15 mg/ml Échec des antibiotiques, AZA/6-MP, infliximab Suivi médian de 16,9 mois Résultats Réponse à 6 mois 10 % 40 % 50 % La population étudiée comprenait trois fistules entéro-cutanées et sept péri-anales, dont trois fistules recto-vaginales. La réponse complète était définie par une fermeture complète des fistules et la réponse partielle par une fermeture d’au moins 50 % des fistules par le score PCDAI (Peri-anal Crohn’s Disease Activity Index) et l’IRM. Cinq patients étaient corticodépendants et 4 patients traités par azathioprine ou 6-mercaptopurine. Quatre patients ont répondu de façon complète, 5 patients de façon partielle. Tous les patients corticodépendants ou traités par les purines ont pu interrompre ces thérapeutiques à la fin de l’étude. Seuls quelques effets indésirables mineurs ont été décrits. Un patient a interrompu l’étude pour céphalées. Aucun cas de néphrotoxicité n’a été décrit. Des études randomisées restent nécessaires pour comparer le tacrolimus à l’infliximab en termes d’efficacité, d’innocuité et de coût. Non répondeur Réponse complète Réponse partielle La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AGA Gonzalez Lama Y et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54.