Notions de Pharmacocinétique

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1 Notions de Pharmacocinétique
X. Viviand Département d'Anesthésie-Réanimation Hôpital Nord - Marseille

2 La Relation Dose-Effet

3 Alfentanil & Stimuli Douloureux
Vuyk J, et al, Anesthesiology, 78, , 1993

4 Pourquoi s’intéresser à la Pharmacocinétique ?
• Les schémas posologiques • Les délais et les durées d’action • L’intérêt et les limites des associations mdts • Les facteurs de variations • Les modalités d’administration

5 Pharmacocinétique : Définition & Intérêts
• Etude de l'évolution des concentrations d'un médicament en fonction du temps • "Ce que fait l'organisme au médicament" • Anesthésie = Pharmacocinétique Appliquée

6 La Relation Dose-Effet

7 Pharmacocinétique : Recueil des Taux
• Site de prélèvement (artériel ou veineux) • Précision de la méthode de dosage • Durée de la période de prélèvement • Prise en compte des taux précoces • Type d'administration (bolus vs perfusion continue)

8 Comment Etablit-On un Modèle PhK ?
• Recueil des taux sanguins • Modélisation mathématique

9 Lissage des Points Expérimentaux
• Régression non linéaire • Plusieurs algorithmes (moindres carrés, maximum de vraisemblance)

10 Modèle Pharmacocinétique Compartimental

11 Exemple de Paramètres PhK du Propofol
V1 : 16,9 L t1/2  : 2,8 min t1/2  : 31,4 min t1/2  : 355 min Vdss : L Cl : 1,77 L/min k10 : 0,1190 min-1 k12 : 0,1140 min-1 k13 : 0,0419 min-1 k21 : 0,0550 min-1 k31 : 0,0033 min-1 Gepts E, et al, Anesth Analg,66, ,1987

12 Hypothèses du Modèle Compartimental
• Injection dans un compartiment unique (V1) • La concentration s'équilibre instantanément • L'élimination ne se produit qu'à partir du compartiment central • La vitesse de transfert des molécules (dQ/dt) entre les compartiments (distribution) ou avec l'extérieur (élimination) est constante (ordre 1) • Il n'existe pas de transfert de molécules entre les compartiments périphériques

13 Facteurs Expliquant la Décroissant des [C]
• Elimination : disparition définitive du mdt de l'organisme • Distribution : passage du mdt du compartiment central vers les compartiments périphériques

14 Clairance

15 Calcul de la T1/2 

16 Paramètres PhK Dérivés
• Demi-vie d'élimination (T1/2) T1/2 • Volume Total de Distribution (VdSS) • Clairance métabolique ou d'élimination (CL en ml/min) ln (2) 

17 Exemple de Paramètres PhK du Propofol
V1 : 16,9 L t1/2  : 2,8 min t1/2  : 31,4 min t1/2  : 355 min Vdss : L Cl : 1,77 L/min k10 : 0,1190 min-1 k12 : 0,1140 min-1 k13 : 0,0419 min-1 k21 : 0,0550 min-1 k31 : 0,0033 min-1 Gepts E, et al, Anesth Analg,66, ,1987

18 Context-Sensitive Half-Time (CSHT) & Propofol

19 Phénomènes de Distribution : Thiopental
d'après Price

20 CSHT & Analogie Hydraulique

21 Demie-Vie Contextuelle & Hypnotiques
From Peacock et al, 1990

22 Demi-vie Contextuelle & Morphiniques
120 fentanyl 90 Temps nécessaire à la baisse de la concentration alfentanil 60 30 sufentanil rémifentanil 120 240 360 480 600 Durée de la perfusion en minutes Hugues et al,, Anesthesiology 1992

23 CSHT & T1/2 à l'Etat d'Equilibre
Jacobs JR, Int Anesthesiol Clin,29, 53,1991

24 La Relation Dose-Effet

25 Pharmacodynamie: Définition & Intérêts
• Etude des effets des médicaments sur les organes cibles • "Ce que fait le médicament à l'organisme" • Anesthésie = Pharmacodynamie Appliquée

26 Agents IV = Marge Thérapeutique Etroite

27 Propofol & Fenêtre Thérapeutique
Leslie K et al, Anesthesia Analgesia, 1995 Kazama T et al, Anesthesiology 1999

28 Carte de Tendre & Stimulation Peropératoire
d'après PSA Glass et al., Anesthesia, 3rd ed.

29 Notion d'Hystérèse

30 Modèle Pharmacocinétique Compartimental

31 Cinétique Cérébrale & Agents Anesthésiques

32 Importance de la Constante Ke0

33 T1/2 Pression Artérielle Systolique

34 AUTRES ASPECTS PHARMACOCINETIQUES ET PHARMACODYNAMIQUES
La variabilité interindividuelle La synergie entre agents IV hypnotique et les morphiniques

35 La Variabilité Pharmacocinétique
• Variabilité anthropométrique (âge, sexe, poids) • Pathologie sous-jacente : - obésité - insuffisance rénale - insuffisance hépatique … • Coefficient de variation des paramètres (SD/m) = 30 à 50 %

36 Variabilité PhK : Effet de l'Age (Enfant)

37 PhK & Sujet Agé Schnider TW et al. Anesthesiology 1999;90:1502

38 Comment Diminuer Cette Variabilité ?
Théoriques : études de sous-populations pharmacocinétique de population adaptation Bayésienne En pratique : s'adapter au patient !!!

39 Notion de Pharmacocinétique de Population
Rémifentanil V=5,1-0,0201*(age-40)+0,072*(masseMaigre-55) V2=9,82-0,0811*(age-40)+0,108*(masseMaigre-55) V3=5,42; CL1=2,6-0,0162*(age-40)+0,0191*(masseMaigre-55) ke0=0,595-0,007*(age-40) Minto, Anesthesiology

40 Etude Interactions : Isobologramme
Mdt A + B Médicament B Médicament A

41 Prise en Compte des Interactions
Kazama T et al, Anesthesiology 1998

42 Intubation sous Propofol Seul
CE50 (mg/L) CE95 (mg/L) Laryngoscopie 10,9 (9,9-11,9) 17,7 (16,1-19,6) Intubation + laryngoscopie 19,6 (17,0-22,0) 36,5 (31,3-44,1) Intubation + fibroscopie 19,9 (17,6-22,6) 38,9 (34,6-47,4) Fentanyl : 1 ng/ml - 34,7 % Fentanyl : 3 ng/ml - 46 % Kazama T et al. Anesth Analg 1998;86:872

43 Synergie Dépression Ventilatoire
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

44 Synergie Dépression Ventilatoire
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

45 Absence d’Interaction sur l’Indice Bispectral
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

46 Administration Optimale : Propofol-Sufentanil
Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549

47 Administration Optimale : Propofol-Rémifentanil
Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549

48 Induction : Pic [C] et Vitesse d ’Administration
Propofol : 100 mg Ludbrook GL et al. BJA 1997;79:505

49 Induction Lente & Effet Hémodynamique
Peacock JE & al. BJA 1990;65:

50 Induction Lente & Autres Effets
Stockes DN & al. Anesth Analg 1991;72:578-84

51 Propofol & Dose Induction : Facteurs
Age (r = - 0,655) Lean Mass Body (r = 0,325) Central Blood Volume (r = 0,540) Hepatic Blood Flow (r = 0,357) Kazama T et al. Anesthesiology 2001;94:205

52 Effet « Interrupteur » & Bolus : Midazolam

53 TCI & Lignes de Perfusion

54 Le Bolus IV

55 La Perfusion à Débit Constant
• Le délai d'obtention de l'état d'équilibre est indépendant de la dose

56 Les Perfusions Successives

57 Le Débit Hypervariable

58 En Conclusion la Pharmacocinétique :
• Les schémas posologiques • Les délais et les durées d’action • L’intérêt et les limites des associations mdts • Les facteurs de variations • Les modalités d’administration