AIDS or HIV-Related Symptoms CD4+ Cell Count, cells/mm3

Présentation au sujet: "AIDS or HIV-Related Symptoms CD4+ Cell Count, cells/mm3"— Transcription de la présentation:

1 AIDS or HIV-Related Symptoms CD4+ Cell Count, cells/mm3
2015 Update: EACS Guidelines for Treatment of HIV-Infected Pts in Europe ART initiation now recommended for all pts, regardless of CD4+ cell count Guideline AIDS or HIV-Related Symptoms CD4+ Cell Count, cells/mm3 < 350 > 500 EACS[1] Yes DHHS[2] IAS-USA[3] WHO[4] ART, antiretroviral therapy; DHHS, US Department of Health and Human Services; EACS, European AIDS Clinical Society; IAS-USA, International Antiviral Society-USA; WHO, World Health Organization. 1. EACS HIV Guidelines. V 8.0. October DHHS Guidelines. April Günthard H, et al. JAMA. 2014;312: WHO When to Start Guidelines. September 2015.

2 Recommended First-line Regimens
2015 Update: EACS Guidelines for Treatment of HIV-Infected Pts in Europe Changes in initial regimen recommendations in EACS guidelines: Number of recommended regimens decreased from to 6 EFV- and ATV-based regimens no longer recommended Recommended First-line Regimens INSTI + 2 NRTIs DTG/ABC/3TC DTG + TDF/FTC EVG/COBI/TDF/FTC RAL + TDF/FTC NNRTI + 2 NRTIs RPV/TDF/FTC Boosted PI + 2 NRTIs DRV/RTV + TDF/FTC 3TC, lamivudine; ABC, abacavir; ATV, atazanavir; COBI, cobicistat; DRV, darunavir; DTG, dolutegravir; EACS, European AIDS Clinical Society; EFV, efavirenz; EVG, elvitegravir; FTC, emtricitabine; RAL, raltegravir; RPV, rilpivirine; RTV, ritonavir; TDF, tenofovir. EACS HIV Guidelines. V 8.0. October 2015.

3 58 Recommandations EACS 2015 : combinaisons recommandées pour le traitement ARV initial Schéma N cp/j Contrainte prise Précautions ABC/3TC/DTG 1/j Aucune Prise à distance (2 h après ou 6 h avant) des anti-acides avec Al/Ca/Mg et des multivitamines ; DTG 50 mg bid avec rifampicine TDF/FTC + DTG 2 x 1/j TDF/FTC/EGV/C Avec repas Prise à distance (2 h après ou 6 h avant) des anti-acides avec Al/Ca/Mg et des multivitamines TDF/FTC + RAL 1/j + 1 x 2/j RAL 400 mg bid ou 800 mg bid avec rifampicine TDF/FTC/RPV (390 Kcal) Seulement si CV < c/ml et CD4 > 200/mm3 ; IPP contre-indiqués ; anti-H2 12 h avant ou 4 h après TDF/FTC + DRV/r 3 x 1/j Précaution si antécédent allergie sulfamide ABC contre-indiqué si HLA-B*5701 positif, utilisé avec précaution si risque CV élevé (> 20 %) Si Ag HBs+ : utiliser TDF/FTC TDF : surveillance fonction rénale nécessaire, éviter si ostéoporose Si TDF/FTC non disponible, possibilité d’utiliser TDF + 3TC TDF/FTC/EVG/c uniquement si DFGe > 90 ml/min, contre-indiqué si DFGe ≤ 70 ml/min EACS Guidelines, v8.0, octobre 2015

4 Comparison of Current International Guidelines for Treatment-Naive Pts
Regimen DHHS[1] EACS[2] BHIVA[3] IAS-USA[4] GeSIDA[5] EFV/TDF/FTC RPV/TDF/FTC ATV/RTV + TDF/FTC DRV/RTV + TDF/FTC DTG/ABC/3TC DTG + TDF/FTC EVG/COBI/TDF/FTC RAL + TDF/FTC 3TC, lamivudine; ABC, abacavir; BHIVA, British HIV Association; COBI, cobicistat; DHHS, US Department of Health and Human Services; DRV, darunavir; DTG, dolutegravir; EACS, European AIDS Clinical Society; EFV, efavirenz; EVG, elvitegravir; FTC, emtricitabine; IAS-USA, International Antiviral Society-USA; LPV, lopinavir; RAL, raltegravir; RPV, rilpivirine; RTV, ritonavir; TDF, tenofovir. Preferred/recommended Alternative 1. DHHS Guidelines. April EACS HIV Guidelines. V 8.0. October BHIVA Guidelines Günthard H, et al. JAMA. 2014;312: GeSIDA. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31:602.e1-e602.

5 59 Etude SPEED : délai obtention d’une charge virale indétectable sous 1ère ligne de traitement ARV (1) Cohorte Dat’AIDS ( patients) 8 351 patients débutant cART entre 1/1/2007 et 31/12/2013, par 2 INTI + INNTI (n = 1 989), ou IP/r (n = 5 250) ou II (n = 353) Exclusion des patients n’obtenant pas une CV indétectable Objectifs Délai obtention CV indétectable selon CV initiale et schéma ARV Risque rebond viral selon CV initiale et délai obtention CV < 50 c/ml, globalement et par classe d’ARV Rebond viral : 2 CV consécutives > 50 c/ml Modèle de Cox ajusté sur âge, sexe, groupe exposition, schéma ARV, combinaison INTI, CD4 à l’inclusion, sida à l’inclusion, co-infection VHB, co- infection VHC Khatchatourian L, EACS 2015, Abs. PS10/1

6 Délai obtention CV < 50 c/ml selon la CV initiale
60 Etude SPEED : délai obtention d’une charge virale indétectable sous 1ère ligne de traitement ARV (2) Délai obtention CV < 50 c/ml selon la CV initiale Délai obtention CV < 50 c/ml selon la classe d’ARV 3 6 9 12 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1 704 700 366 272 213 3 431 2 259 914 458 317 Délai obtention CV < 50 c/ml (mois) CV < CV N à risque CV CV > CV < 2 277 1 854 953 442 264 939 810 524 290 178 Log rank test, p < 0,001 5828 4 088 2 049 1 086 729 377 131 57 42 26 IP/r II N à risque 2146 1404 651 334 217 INNTI 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 3 6 9 12 Délai obtention CV < 50 c/ml (mois) Log rank test, p < 0,001 Khatchatourian L, EACS 2015, Abs. PS10/1

7 Etude SPEED : rebond viral sous 1ère ligne de traitement ARV (1)
61 Etude SPEED : rebond viral sous 1ère ligne de traitement ARV (1) 990 (13,0 %) patients ont un rebond viral (CV > 50 c/ml x 2) Délai de survenue du rebond viral selon la charge virale initiale (Kaplan-Meier) Délai de survenue du rebond viral selon le délai de suppression virologique (Kaplan-Meier) 1 556 3 189 CV < CV N à risque 2 036 8 141 CV CV > 1 283 2 562 1 514 555 996 1 931 1 125 390 715 1 362 784 292 34 46 12 2 131 241 132 55 302 519 315 110 503 873 516 189 24 36 0,6 0,8 1,0 Délai rebond viral (mois) 84 48 60 72 Log rank test, p < 0,001 n = 7 592 Suppression < 3,1 mois Suppression 3,1-6 mois N à risque Suppression > 6 mois 2 454 2 772 2 366 2 096 2 219 1 599 1 663 1 669 1 110 1 227 1 167 759 70 24 274 197 88 547 444 255 841 780 460 12 36 0,6 0,8 1,0 Délai rebond viral (mois) 84 48 60 72 Suppression virologique 3,1-6 mois Suppression virologique > 6 mois Suppression virologique < 3,1 mois Log rank test, p < 0,001 Suivi médian (IQR) depuis l’initiation du traitement ARV : 41,2 (23,8 - 61,5) mois Khatchatourian L, EACS 2015, Abs. PS10/1

8 Etude SPEED : rebond viral sous 1ère ligne de traitement ARV (2)
62 Etude SPEED : rebond viral sous 1ère ligne de traitement ARV (2) 990 (13,0 %) patients ont un rebond viral (CV > 50 c/ml x 2) Délai de survenue du rebond viral selon la classe du 3ème agent (Kaplan-Meier) Délai de survenue du rebond viral selon la classe du 3ème agent et la CV initiale (Kaplan-Meier) n = 7 592 IP/r II INNTI 5 250 353 1 989 4 010 264 1 640 2 966 190 1 286 2 072 134 947 61 396 2 161 868 26 352 1 380 74 627 33 12 24 36 0,6 0,8 1,0 84 48 60 72 N à risque Délai rebond viral (mois) Log rank test < 0,001 n = (exclusion des II) 3 181 2 069 IP/r + CV < IP/r + CV > 1 343 643 INNTI + CV < INNTI + CV > 2 546 1 464 1 127 510 1 905 1 061 892 391 1 329 743 655 289 51 10 29 1 256 140 115 43 563 305 242 107 894 486 431 193 INNTI + CV < IP/r + CV < 12 24 36 0,6 0,8 1,0 84 48 60 72 N à risque Délai rebond viral (mois) Log rank test, p < 0,001 Khatchatourian L, EACS 2015, Abs. PS10/1

9 Etude SPEED : risque de rebond viral (1)
63 Etude SPEED : risque de rebond viral (1) Objectif principal : facteurs de risque du rebond viral (2 CV > 50 c/ml) Modèle de Cox multivarié * Paramètre Ensemble des patients Référence (n = 7 592) HR IC 95 % p Age ≥ 40 ans < 40 ans 0,85 0,74 - 0,96 0,012 Homme Femme 0,97 0,83 - 1,14 0,722 Groupe d’exposition HSH Hétérosexuel 0,66 0,56 - 0,77 < 0,001 Autre/inconnu 1,03 0,85 - 1,25 0,765 Co-infection VHB ou VHC Absence 1,25 1,05 - 1,50 0,013 CDC stade B à J0 Stade A 1,31 1,07 - 1,60 0,010 CDC stade C à J0 1,63 1,40 - 1,90 INNTI IP/r 0,74 0,63 - 0,87 II 0,53 0,33 - 0,83 0,006 INTI associés : ABC/3TC TDF/FTC 1,06 0,88 - 1,26 0,539 INTI associés : ZDV/3TC 1,18 0,95 - 1,47 0,141 Autres INTI 1,69 1,18 - 2,42 0,004 CD4 ≥ 500/mm3 < 500/mm3 0,96 0,77 - 1,19 0,690 CV ≥ 5 log10 c/ml < 5 log10 c/ml 1,49 1,31 - 1,71 Délai suppression virologique ≥ 6 mois < 6 mois 2,14 1,88 - 2,44 * Ajusté sur âge, sexe, groupe exposition, schéma ARV, combinaison INTI, CD4 à l’inclusion, sida à l’inclusion, co-infection VHB, co-infection VHC Khatchatourian L, EACS 2015, Abs. PS10/1

10 Etude SPEED : risque de rebond viral (2)
64 Etude SPEED : risque de rebond viral (2) Facteurs de risque du rebond viral (2 CV > 50 c/ml), groupe INNTI Modèle de Cox multivarié * Paramètre Référence Groupe INNTI (n = 1 989) HR IC 95 % p Age ≥ 40 ans < 40 ans 0,85 0,64 - 1,13 0,262 Homme Femme 0,87 0,60 - 1,26 0,463 Groupe d’exposition HSH Hétérosexuel 0,79 0,56 - 1,13 0,202 Autre/inconnu 1,19 0,76 - 1,87 0,446 Co-infection VHB ou VHC Absence 1,12 0,73 - 1,71 0,599 CDC stade B à J0 Stade A 1,44 0,88 - 2,37 0,149 CDC stade C à J0 2,06 1,46 - 2,90 < 0,001 INTI associés : ABC/3TC ou autres TDF/FTC 1,52 1,02 - 2,28 0,041 CD4 ≥ 500/mm3 < 500/mm3 0,77 0,47 - 1,26 0,298 CV ≥ 5 log10 c/ml < 5 log10 c/ml 1,56 1,17 - 2,08 0,003 Délai suppression virologique ≥ 6 mois < 6 mois 2,98 2,24 - 3,97 * Ajusté sur âge, sexe, groupe exposition, schéma ARV, combinaison INTI, CD4 à l’inclusion, sida à l’inclusion, co-infection VHB, co-infection VHC Khatchatourian L, EACS 2015, Abs. PS10/1

11 Etude SPEED : risque de rebond viral (3)
65 Etude SPEED : risque de rebond viral (3) Facteurs de risque du rebond viral (2 CV > 50 c/ml), groupe IP/r Modèle Cox multivarié * Paramètre Référence Groupe IP/r (n = 5 250) HR IC 95 % p Age ≥ 40 ans < 40 ans 0,84 0,72 - 0,97 0,021 Homme Femme 1,01 0,84 - 1,21 0,905 Groupe d’exposition HSH Hétérosexuel 0,62 0,52 - 0,76 < 0,001 Autre/inconnu 1,03 0,83 - 1,29 0,780 Co-infection VHB ou VHC Absence 1,32 1,08 - 1,61 0,006 CDC stade B à J0 Stade A 1,26 1,01 - 1,58 0,043 CDC stade C à J0 1,56 1,31 - 1,85 INTI associés : ABC/3TC ou autres TDF/FTC 1,11 0,95 - 1,30 0,189 CD4 ≥ 500/mm3 < 500/mm3 1,04 0,81 - 1,32 0,781 CV ≥ 5 log10 c/ml < 5 log10 c/ml 1,47 1,26 - 1,72 Délai suppression virologique ≥ 6 mois < 6 mois 1,97 1,70 - 2,29 * Ajusté sur âge, sexe, groupe exposition, schéma ARV, combinaison INTI, CD4 à l’inclusion, sida à l’inclusion, co-infection VHB, co-infection VHC Khatchatourian L, EACS 2015, Abs. PS10/1

12 Etude SPEED : risque de rebond viral (4)
66 Etude SPEED : risque de rebond viral (4) Facteurs de risque du rebond viral (2 CV > 50 c/ml), groupe inhibiteur d‘intégrase Modèle Cox multivarié * Paramètre Référence Groupe inhibiteur d’intégrase (n = 353) HR IC 95 % p Age ≥ 40 ans < 40 ans 1,32 0,51 - 3,43 0,570 Homme Femme 0,64 0,21 - 1,98 0,439 Groupe d’exposition HSH Hétérosexuel 0,44 0,12 - 1,61 0,213 Autre/inconnu 0,87 0,22 - 3,38 0,839 Co-infection VHB ou VHC Absence 0,81 0,26 - 2,58 0,727 CDC stade B à J0 Stade A 1,97 0,40 - 9,67 0,404 CDC stade C à J0 1,57 0,52 - 4,75 0,425 INTI associés : ABC/3TC ou autres TDF/FTC 0,22 0,03 - 1,76 0,154 CD4 ≥ 500/mm3 < 500/mm3 1,01 0,22 - 4,60 0,993 CV ≥ 5 log10 c/ml < 5 log10 c/ml 2,02 0,75 - 5,41 0,164 Délai suppression virologique ≥ 6 mois < 6 mois 3,47 1, ,16 0,037 * Ajusté sur âge, sexe, groupe exposition, schéma ARV, combinaison INTI, CD4 à l’inclusion, sida à l’inclusion, co-infection VHB, co-infection VHC Khatchatourian L, EACS 2015, Abs. PS10/1

13 74 Essais 104 et 111 : tenofovir alafenamide (TAF) vs TDF (+ E/C/F) en STR, résultats à S96 (1) Critère principal Adultes naïfs d’ARV CV > c/ml DFGe > 50 ml/min 1:1 E/C/F/TAF + placebo E/C/F/TDF (n = 866) E/C/F/TDF + placebo E/C/F/TAF (n = 867) S0 S48 S96 S144 Randomisation 2 essais randomisés en double aveugle, double placebo 104 (Amérique du nord, Europe, Asie) 111 (Amérique du nord, Europe, Amérique latine) Stratification sur CV VIH, CD4 et région géographique Critère principal : % patients avec CV < 50 c/ml Analyse : ITT, snapshot FDA à S48 Non infériorité (borne 12 %) Tolérance : créatininémie, protéinurie, DMO hanche et rachis Wohl D, EACS 2015, LBBPD1/1

14 Caractéristiques des patients à l'inclusion et devenir
75 Essais 104 et 111 : tenofovir alafenamide (TAF) vs TDF (+ E/C/F) en STR, résultats à S96 (2) Caractéristiques des patients à l'inclusion et devenir E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Age médian, années 33 35 % hommes 85 Médiane CV, log10 c/ml 4,58 % CV > 5 log10 c/ml 23 Médiane CD4/mm3 404 406 % CD4 < 200/mm3 13 14 DFGe (C-G), ml/min 117 114 Arrêt de traitement avant S48 45 (5 %) 71 (8 %) Effets indésirables 8 Décès 1 2 Non efficacité 3 Abandon/retrait de consentement 27 34 Autres 7 19 Wohl D, EACS 2015, LBBPD1/1

15 Critère principal de jugement : CV < 50 c/m/ à S96
76 Essais 104 et 111 : tenofovir alafenamide (TAF) vs TDF (+ E/C/F) en STR, résultats à S96 (3) Critère principal de jugement : CV < 50 c/m/ à S96 Analyse snapshot Différence (IC 95 %) En faveur de E/C/F/TAF En faveur de E/C/F/TDF % S48 S96 E/C/F/TAF n = 866 E/C/F/TDF n = 867 S48 S96 Succès virologique Echec virologique Pas de donnée Différence CD4/mm3, S48 - J0 : E/C/F/TAF vs E/C/F/TDF (p = 0,02) A S96, résistance chez 10/866 (1,2 %) sous TAF vs 8/867 (0,9 %) sous TDF 15/18 : M184V/I : 9 TAF, 6 TDF 5/18 : K65R/N : 2 TAF, 3 TDF 13/18 : mutation primaire II : 8 TAF, 5 TDF, tous génotypiquement non résistants à DTG Wohl D, EACS 2015, LBBPD1/1

16 Modification moyenne de la DMO entre J0 et S48 (%, DS)
77 Essais 104 et 111 : tenofovir alafenamide (TAF) vs TDF (+ E/C/F) en STR, résultats à S96 (4) Modification moyenne de la DMO entre J0 et S48 (%, DS) Rachis Hanche p < 0,001 p < 0,001 2 2 ‒0,66 ‒1,30 Δ S48 – J0 -2 -2 ‒2,86 ‒2,95 -4 -4 -6 -6 S0 S24 S48 S0 S24 S48 E/C/F/TAF, n 845 E/C/F/TDF, n 850 797 816 784 773 836 848 789 815 780 767 Sax P, CROI 2015, Abs. 143LB

17 Modification médiane (%, IQR) de la protéinurie entre J0 et S96
78 Essais 104 et 111 : tenofovir alafenamide (TAF) vs TDF (+ E/C/F) en STR, résultats à S96 (5) Modification médiane (%, IQR) de la protéinurie entre J0 et S96 Protéinurie (UP/créatininurie) % Albuminurie (UA/créatininurie) (mg/ml) (mg/ml) E/C/F/TDF E/C/F/TAF RBP/créatininurie β2M/créatininurie p < 0,001 pour tout % (µg/g) (µg/g) J0 S48 S96 J0 S48 S96 Aucun cas de tubulopathie proximale dans le groupe E/C/F/TAF vs 2 cas dans le groupe E/C/F/TDF, dont 1 cas conduisant à l’arrêt du traitement Wohl D, EACS 2015, LBBPD1/1

18 PADDLE: Dolutegravir + Lamivudine in Treatment-Naive Pts
Open-label, single-arm phase IV exploratory trial Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Wk 48 (ITT-e, FDA snapshot analysis) First Cohort Second Cohort Treatment-naive pts with HIV-1 RNA ,000 copies/mL; CD4+ cell count ≥ 200 cells/mm3; HBsAg negative (N = 20) Dolutegravir 50 mg QD + Lamivudine 300 mg QD (n = 10) Dolutegravir 50 mg QD + Lamivudine 300 mg QD (n = 10) FDA, US Food and Drug Administration; HBsAg, hepatitis B surface antigen; ITT-e, intent to treat-exposed; QD, once daily. Second cohort to be enrolled following confirmation of first cohort success at Wk 8 Figueroa MI, et al. EACS Abstract 1066.

19 PADDLE: All Pts Virologically Suppressed by Wk 8 of Dolutegravir + Lamivudine
Included 4 pts with HIV-1 RNA > 100,000 copies/mL at BL Pt # HIV-1 RNA, copies/mL Screen BL Day 2 Day 4 Day 7 Day 10 Wk 2 Wk 3 Wk 4 Wk 6 Wk 8 Wk 12 Wk 24 1 5584 10,909 3701 383 101 71 < 50 2 8887 10,233 5671 318 3 67,335 151,569 37,604 1565 1178 266 97 53 4 99,291 148,370 11,797 3303 432 179 178 55 5 34,362 20,544 4680 1292 570 168 107 6 16,024 14,499 3754 1634 162 7 18,597 2948 819 61 8 25,071 24,368 6264 1377 Not done 268 105 9 14,707 10,832 516 202 10 10,679 7978 11 50,089 273,676 160,974 68,129 3880 2247 784 290 288 147 12 13,508 64,103 3496 3296 135 351 84 67 13 28,093 33,829 37,350 26,343 539  < 50 14 15,348 15,151 3994 791 198 98 64 15 23,185 23,500 15,830 4217 192 69 16 11,377 3910 370 143 17 39,100 25,828 11,879 1970 460 52 < 50  18 60,771 73,069 31,170 2174 692 358 156 19 82,803 106,320 35,517 2902 897 352 76 20 5190 7368 3433 56 BL, baseline. Figueroa MI, et al. EACS Abstract Reproduced with permission.

20 87 Essai MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC - Résultats à S24 de la phase II (1) Schéma DOR 25 mg qd + TDF/FTC DOR 50 mg qd + TDF/FTC DOR 100 mg qd + TDF/FTC (n = 42) DOR 200 mg qd + TDF/FTC EFV 600 mg qd + TDF/FTC (n = 42) Randomisation* 1 : 1 : 1 : 1 : 1 Double aveugle Naïfs d’ARV ARN VIH > c/ml CD4 ≥ 100/mm3 Sans insu DOR 100 mg + TDF/FTC * Randomisation stratifiée sur ARN VIH (> ou < c/ml) DOR 100 mg qd + TDF/FTC (n = 66) EFV 600 mg qd + TDF/FTC (n = 66) 1 : 1 S24 S96 S36 Phase IIb, partie 1 Phase IIb, partie 2 Critère de jugement principal : % ARN VIH < 40 c/ml, ITT, NC=E. Critères secondaires : % ARN VIH < 200 c/ml. Evolution des CD4 (données observées). Réponse virologique selon ARN VIH à l’inclusion (< vs ≥ c/ml). Tolérance : générale à S24, événements indésirables du SNC pré-spécifiés à S8 et S24. Analyse à S24 des parties 1 et 2 combinées, DOR 100 mg vs EFV Gatell JM. IAS 2015, Abs. TUAB0104

21 Caractéristiques initiales et devenir des patients
88 Essai MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC - Résultats à S24 de la phase II (2) Caractéristiques initiales et devenir des patients DOR 100 mg (n = 108) EFV 600 mg (n = 108) Age médian, années ; homme, % 35 ; 92 % 34 ; 94 % ARN VIH (log10 c/ml), médiane 4,6 ARN VIH > c/ml 35,2 % 37 % CD4/mm3, médiane 402 430 Interruption avant S24 Pour événement indésirable Pour manque d’efficacité Perdu de vue Non observance Décision du médecin Violation du protocole Retrait de consentement 12 % 1,9 % 1,9 % 3,7 % 0,9 % 3,7 % 14,7% 5,5 % Gatell JM. IAS 2015, Abs. TUAB0104

22 Réponse virologique (ITT, NC = E) à S24 selon ARN VIH à l’inclusion
89 Essai MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC - Résultats à S24 de la phase II (3) Résultats à S24 DOR 100 mg (n = 108) EFV 600 mg (n = 108) CV < 40 c/ml, ITT, NC = E 73,1 % 72,2 % CV < 200 c/ml 88,9 % 87,0 % Génotype si ARN > 500 c/ml Pas de mutation Augmentation CD4/mm3, données observées + 154 + 146 Réponse virologique (ITT, NC = E) à S24 selon ARN VIH à l’inclusion ≤ c/ml > c/ml CV < 40 c/ml CV < 200 c/ml 20 40 60 80 100 61/66 58/63 23/38 25/38 35/38 36/38 % DOR 100 mg qd EFV 600 mg qd 83,3 92,4 60,5 92,1 85,7 65,8 94,7 55/66 54/63 Gatell JM. IAS 2015, Abs. TUAB0104

23 90 Essai MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC - Résultats à S24 de la phase II (4) Critère principal de tolérance : événements SNC % de patients avec signe ou symptôme neuro-psychiatrique au cours des 24 premières semaines Doravirine 100 mg Efavirenz 600 mg Symptômes dépressifs Idées suicidaires Troubles attention Somnolence Dépression Hallucination Cauchemars Rêves anormaux Insomnie Vertiges % de patients avec ≥ 1 symptôme SNC au cours des 24 semaines DOR 100 mg (n = 108) EFV (n = 108) Δ (IC 95 %) 26,9 % 46,3 % -19,4 (-31,7 ; -6,6) p < 0,001 Gatell JM. IAS 2015, Abs. TUAB0104

24 Autres événements indésirables, anomalies biologiques
91 Essai MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC - Résultats à S24 de la phase II (5) Autres événements indésirables, anomalies biologiques DOR 100 mg (n = 108) EFV 600 mg (n = 108) EI digestifs liés au traitement, % Diarrhée 0,9 6,5 Nausées 7,4 5,6 Modification des lipides, % * LDL cholestérol grade 1 1,0 12,6 Cholestérol total grade 1 3,8 17,6 Cholestérol total grade 2 Elévation grade 1 des transaminases, % ASAT 8,3 ALAT 4,7 9,3 * Différence significative entre les 2 groupes Gatell JM. IAS 2015, Abs. TUAB0104

25 Investigator-Selected NRTIs in FDC*
GARDEL: Dual ART With LPV/RTV + 3TC vs Triple ART With LPV/RTV + 2 NRTIs Randomized, open-label phase III noninferiority trial Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 c/mL (ITT-e, FDA snapshot analysis) Pts with virologic response at Wk 48 offered extension to Wk 96 Stratified by HIV-1 RNA (≤ vs > 100,000 c/mL) Wk 24 interim analysis Wk 48 primary analysis Wk 96 extension analysis Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg BID + Lamivudine 150 mg BID (n = 217) 3TC, lamivudine; ABC, abacavir; ART, antiretroviral therapy; BID, twice daily; FDA, US Food and Drug Administration; FDC, fixed-dose combination; FTC, emtricitabine; HBsAg, hepatitis B surface antigen; ITT-e, intent to treat–exposed; LPV, lopinavir; RTV, ritonavir; TDF, tenofovir; ZDV, zidovudine. ART-naive pats with HIV-1 RNA > 1000 copies/mL; no NRTI/PI resistance; HBsAg negative (N = 426) Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg BID + Investigator-Selected NRTIs in FDC* (n = 209) *ZDV/3TC: 54%; TDF/FTC: 37%; ABC/3TC: 9% Cahn P, et al. EACS Abstract 961.

26 GARDEL: Dual ART Noninferior to Triple ART at Wk 48 and Wk 96
Safety and tolerability also similar between treatment arms 100 90.3 88.3 Dual ART 83.7 84.4 Wk 48 difference: +4.6% (95% CI: -2.2 to 11.8; P = .171) Wk 96 difference: +5.9% (95% CI: -2.3 to 14.1; P = .165) 80 Triple ART 60 Pts (%) 40 AE, adverse event; ART, antiretroviral therapy; D/C, discontinued therapy. 20 7.9 10.6 4.7 5.9 5.4 2.8 6.1 6.6 2.4 2.1 1.4 0.6 Wk: 48 96 48 96 48 96 48 96 Virologic Success Virologic Nonresponse D/C due to AE or Death D/C for Other Reasons Cahn P, et al. EACS Abstract 961. Cahn P, et al. Lancet Infect Dis. 2014;14:

27 83 Essai GARDEL : LPV/r + 3TC vs LPV/r + 2 INTI en 1ère ligne – Résultats à S96 (3) CV < 50 c/ml à S48 et S96, ITTe Différence + 4,6 % (IC 95 % : -2,2 ; + 11,8) 88,3 % 84,4 % Différence + 5,9 % (IC 95 % : -2,3 ; +14,1) J0 S4 S8 S12 S24 S36 S48 S96 90,3 % 83,7 % 20 40 60 80 100 % LPV/r + 3TC LPV/r + 2 INTI Cahn P, EACS 2015, Abs. PS10/4

28 84 Essai GARDEL : LPV/r + 3TC vs LPV/r + 2 INTI en 1ère ligne – Résultats à S96 (4) LPV/r + 3TC (n = 165) LPV/r + 2 INTI (n = 141) % CV < 50 c/ml si CV J0 > 5 log10 c/ml 90,7 % 80,7 % IC 95 % de la ≠ -3,8 % à 23,7 % Δ CD4 (S96 – J0) /mm3 + 300 + 310 p = 0,78 Arrêt de traitement pour EI 1 (0,6 %) 4 (2,8 %) Arrêt de traitement pour échec virologique 8 (4,9 %) 6 (4,3 %) Echecs virologiques confirmés 12 (7,3 %) 9 (6,4 %) Emergence mutation protéase* Emergence mutation TI* 4 ( 4 M184V) 3 (2 M184V et 1 M184V + T215S) * 15 souches ont pu être amplifiées pour test génotypique de résistance La non-infériorité de LPV/r + 3TC est confirmée à S96 Tolérance et toxicité identiques dans les 2 bras Pas de différence en termes d'émergence de résistance Pas d'émergence de résistance aux IP Cahn P, EACS 2015, Abs. PS10/4

29 Critère principal CV < 50 c/ml
99 Essai GS-US : switch de trithérapies avec TDF vers E/C/F/TAF. Résultats à S48 (1) Essai de phase III, randomisé (2:1), en ouvert, avec stratification selon le traitement précédemment reçu Critère principal CV < 50 c/ml S0 Switch vers E/C/F/TAF Poursuite traitement antérieur avec TDF S96 S48 Adultes VIH+ avec CV < 50 c/ml et DFGe > 50 ml/min (CG) (n = 1 436) E/C/F/TDF (n = 459) EFV/FTC/TDF (n = 376) ATV boosté + FTC/TDF (n = 601) n = 959 n = 477 Randomisation 2 : 1 Caractéristiques des patients à l’inclusion : Age médian : 41 ans, hommes : 89 %, caucasiens : 66 %, CD4 > 500/mm3 : 78 % DFGe médian : 106 ml/min, sans protéinurie : 90 % Mills A, IAS 2015, Abs. TUAB0102

30 Critère principal de jugement : CV < 50 c/ml à S48
100 Essai GS-US : switch de trithérapies avec TDF vers E/C/F/TAF. Résultats à S48 (2) Critère principal de jugement : CV < 50 c/ml à S48 (analyse snapshot) 932 444 10 6 17 27 n = 97 1 2 93 20 40 60 80 100 Succès Echec virologique Pas de donnée E/C/F/TAF n = 959 Schémas avec TDF - n = 477 % Groupe TDF E/C/F/TAF ‒12 % +12 % 6,7 1,6 4,1 Différence (IC 95 % ) Mills A, IAS 2015, Abs. TUAB0102

31 101 Essai GS-US : switch de trithérapies avec TDF vers E/C/F/TAF. Résultats à S48 (3) Efficacité virologique (CV < 50 c/ml à S48) selon le traitement antérieur IC 95 % de la différence = 1,6 à 6,7 0,5 à 12,3 0,9 à 9,2 -1,9 à 3,9 97 96 98 93 90 92 20 40 60 80 100 Tous traitements antérieurs Traitement antérieur EFV/FTC/TDF ATV/boost + FTC/TDF E/C/F/TDF Schémas avec TDF E/C/F/TAF p < 0,001 p = NS p = 0,02 % Mills A, IAS 2015, Abs. TUAB0102

32 Evolution médiane de la DMO entre J0 et S48 (% et IQR)
102 Essai GS-US : switch de trithérapies avec TDF vers E/C/F/TAF. Résultats à S48 (4) Evolution médiane de la DMO entre J0 et S48 (% et IQR) Rachis Hanche 1,79 - 0,28 3 2 1 4 J0 S24 S48 1,37 0,26 E/C/F/TAF Schémas avec TDF Marqueurs rénaux Amélioration du DFGe dans le groupe TAF vs TDF (p < 0,001) Amélioration des marqueurs de protéinurie : rapport protéinurie/créatininurie, rapport albuminurie/créatininurie, RBP/créatininurie, b2 microglobulinurie/créatininurie (p < 0,001) Mills A, IAS 2015, Abs. TUAB0102

33 Essai GS-US-292-109 : switch EFV/FTC/TDF pour E/C/F/TAF (1)
103 Essai GS-US : switch EFV/FTC/TDF pour E/C/F/TAF (1) Comparaison poursuite EFV/FTC/TDF (n = 125) vs switch E/C/F/TAF (n = 251) E/C/F/TAF, n = 251 EFV/FTC/TDF, n = 125 DFGe, ml/min, Cockroft-Gault (médiane) à J0 116 121 Protéinurie bandelette grade 1, à J0 8 % 7 % ARN VIH < 50 c/ml à S48 96 % 90 % Différence : 6,4 % ; IC 95 % : 0,5-12,3 (p = 0,015) Anomalies biologiques grade 2-4 ≥ 1% Créatine kinase ASAT / ALAT Neutropénie Hyperuricémie Hypophosphatémie 14 % 7 % / 5 % 5 % 3 % 1 % 10 % 6 % / 5 % < 1 % 2 % Evénements indésirables neuro-psychiatriques Insomnie Vertiges Dépression Céphalées Rêves anormaux Troubles attention 9 % 7 % 6 % 7 % 4 % 1 % 14% 5 % 4 % 6 % Arrêt pour événement indésirable n = 5 (2 %) n = 4 (3 %) Shamblaw D, ICAAC 2015, S120

34 Essai GS-US-292-109 : switch EFV/FTC/TDF pour E/C/F/TAF (2)
104 Essai GS-US : switch EFV/FTC/TDF pour E/C/F/TAF (2) Tolérance rénale : protéinurie (% de modification médiane) Différences entre les 2 bras toutes significatives (p < 0,001) E/C/F/TAF EFV/FTC/TDF - 14 - 16 - 23 - 43 7 5 24 19 - 50 40 30 20 10 P/Cr Alb/Cr RBP/Cr b2MG/Cr Cr : créatininurie Elévation créatinine : + 0,1 mg/dl sous E/C/F/TAF vs + 0,02 mg/dl groupe EFV/F/TDF Shamblaw D, ICAAC 2015, S120

35 Essai GS-US-292-109 : switch EFV/FTC/TDF pour E/C/F/TAF (3)
105 Essai GS-US : switch EFV/FTC/TDF pour E/C/F/TAF (3) Modification moyenne DXA à S48 (%) Fréquence ostéopénie ou ostéoporose (T-score) à J0 et S48 Rachis Normal Ostéopénie Ostéoporose J0 S48 E/C/F/TAF (n = 241) EFV/FTC/TDF (n = 121) Hanche E/C/F/TAF (n = 237) EFV/FTC/TDF (n = 117) 67,9 71,7 70,9 71,6 31,2 27,4 27,5 0,8 0,9 1,7 20 40 60 80 100 61,4 63,2 68,6 69,3 34,4 32,5 26,4 27,2 4,1 4,3 5,0 3,5 % E/C/F/TAF TDF/FTC/EFV Rachis lombaire* + 0,86 ± 4,9 - 0,22 ± 4,4 Hanche** + 1,44 ± 2,7 - 0,24 ± 2,7 * p < 0,05 ** p < 0,001 Shamblaw D, ICAAC 2015, S120

36 Essai randomisé (1:1) en ouvert
108 Essai STRIIVING : switch pour DTG/ABC/3TC chez des patients virologiquement contrôlés (1) Essai randomisé (1:1) en ouvert Critère de jugement principal : CV < 50 c/ml (ITT, snapshot) Borne de non-infériorité : 10 %, puissance 90 % S24 Pré-inclusion S48 DTG/ABC/3TC ARV en cours Trithérapie stable avec 2 INTI + IP/r ou INNTI ou II CV confirmée < 50 c/ml HLA‑B*5701 négatif Autres critères de jugement CD4 Tolérance clinique et biologique Modification des lipides, rénale, osseuse et cardiovasculaire Emergence de résistance Satisfaction vis-à-vis du traitement Trottier B, ICAAC 2015, S120

37 Caractéristiques des patients
109 Essai STRIIVING : switch pour DTG/ABC/3TC chez des patients virologiquement contrôlés (2) Caractéristiques des patients DTG/ABC/3TC (n = 274) Poursuite ARV (n = 277) Age médian (années) 45 47 Femme 14 % Co-infection VHB / VHC 0 % / 8 % 0 % / 5 % CDC classe C 15 % 16 % CD4/mm3, médiane 618 597 < 500/mm3 30 % 33 % Traitement ARV à l’inclusion Sous IP 43 % 42 % Sous INNTI 31 % Sous II 26 % 27 % Sous TDF/FTC 76 % 79 % Arrêt avant S24 13 % 12 % Evénement indésirable 4 % (n = 10) Manque d’efficacité Perdu de vue / retrait de consentement 1 % / 1 % 1 % / 3 % Déviation du protocole / décision investigateur 6 % 7 % Trottier B, ICAAC 2015, S120

38 CV < 50 c/ml à S24 différence entre les groupes (IC 95 %)
110 Essai STRIIVING : switch pour DTG/ABC/3TC chez des patients virologiquement contrôlés (3) CV < 50 c/ml à S24 CV < 50 c/ml à S24 différence entre les groupes (IC 95 %) DTG/ABC/3TC (ITT-e, n = 274) Poursuite ARV (ITT-e, n = 277) DTG/ABC/3TC (PP, n = 220) Poursuite ARV (PP, n = 215) Succès virologique Non réponse virologique Pas de donnée 85 1 14 88 10 93 < 1 6 2 5 20 40 60 80 100 % ARV poursuivi DTG/ABC/3TC -9,1 2,3 ITT-e -4,9 4,4 Per protocole -0,3 Aucun patient avec échec virologique confirmé à S24 ; 7 patients avec CV > 50 c/ml DTG/ABC/3TC, n = 3 : 58, 64, 71 c/ml Poursuite ARV, n = 4 : 55, 55, 61, 85 c/ml ITT-e : Intention de traiter exposé ; PP : per protocole Trottier B, ICAAC 2015, S120

39 Evénements indésirables à S24
111 Essai STRIIVING : switch pour DTG/ABC/3TC chez des patients virologiquement contrôlés (4) Evénements indésirables à S24 DTG/ABC/3TC (n = 275) Poursuite ARV (n = 276) Tout événement indésirable, n (%) 180 (65 %) 124 (45 %) Evénement indésirable grade 3-4 8 (3 %) 5 (2 %) Evénement indésirable grave 6 (2 %) Arrêt pour événement indésirable 10 * (4 %) Evénements indésirables ≥ 5 % dans au moins un des groupes Toux 14 (5 %) Diarrhée 20 (7 %) 4 (1 %) Asthénie 19 (7 %) 3 (1 %) Céphalées 13 (5 %) Nausées 27 (10 %) Infection des voies aériennes supérieures * Symptôme/signe neuro-psychiatrique : 5/10, asthénie : 3/10 Trottier B, ICAAC 2015, S120

40 Evénements indésirables (n = 10) conduisant à l’arrêt de DTG/ABC/3TC
112 Essai STRIIVING : switch pour DTG/ABC/3TC chez des patients virologiquement contrôlés (5) Evénements indésirables (n = 10) conduisant à l’arrêt de DTG/ABC/3TC Grade Survenue ARV antérieur avec Insomnie 2 S1 LPV/r Diarrhée, flatulence, rash, Douleurs abdominales, anxiété, nausées, douleurs 1 RPV Euphorie, Céphalées ATV/r Douleurs abdominales, frissons, diarrhée, vertiges, céphalées RAL Prurit NFV Douleurs abdominales, diarrhée Asthénie1, malaise Syndrome grippal Dépression Sueurs profuses, Modification odeur corporelle S9 S12 S17 NVP Congestion nasale Asthénie majorée Nausées 3 S2 EVG/c Alopécie               S4 Asthénie1 S8 DRV/r Homicide1 ND S10 1 Considéré non lié au traitement Trottier B, ICAAC 2015, S120 ; Koteff J, EACS 2015, Abs. LBPS10/1

41 113 Essai STRIIVING : switch pour DTG/ABC/3TC chez des patients virologiquement contrôlés (6) Modification des lipides à jeun Pas de modification significative dans les 2 groupes Modification moyenne de la créatinine à S24 Augmentation modérée dans le bras DTG/ABC/3TC, Environ 0,1 mg/dl à S4, stabilisée à S24 Questionnaire de satisfaction (HIVTSQ) : Amélioration dans les 2 groupes, significativement plus importante dans le bras DTG/ABC/3TC Trottier B, ICAAC 2015, Session H2

42 ATLAS-M: Switch From Suppressive ATV/RTV + 2 NRTIs to ATV/RTV + 3TC
Randomized, multicenter, open-label phase IV trial Primary endpoint: absence of treatment failure at Wk 48, defined as ART modification for any reason and/or virologic failure Wk 96 planned follow-up Wk 24 interim analysis Wk 48 primary endpoint Pts receiving stable ATV/RTV + 2 NRTIs (≥ 3 mos) with HIV-1 RNA < 50 c/mL and CD4+ > 200 cells/mm3 (≥ 6 mos), and no previous virologic failure (N = 266) Switch to ATV/RTV 300/100 mg + 3TC 300 mg QD (n = 133) 3TC, lamivudine; ART, antiretroviral therapy; ATV, atazanavir; QD, once daily; RTV, ritonavir. Continue ATV/RTV 300/100 mg QD + 2 NRTIs (n = 133) Di Giambenedetto S, et al. EACS Abstract 867.

43 ATLAS-M: Virologic Efficacy and Safety Through Wk 48
Switch to ATV/RTV + 3TC noninferior and superior (post hoc) to continuing ATV/RTV + 2 NRTIs in ITT, S=F analysis Significantly greater increases in TC (P < .01), LDL (P < .05), and HDL (P < .01) with ATV/RTV + 3TC vs ATV/RTV + 2 NRTIs at Wk 48 Mean change in eGFR at Wk 48: +2 mL/min with ATV/RTV + 3TC vs -4 mL/min with ATV/RTV + 2 NRTIs (P < .001) ATV/RTV + 3TC ATV/RTV + 2NRTIs Treatment Difference (95% CI) 99.2 100 97.7 100 94 94.7 91 91.7 89.5 89.5 1.2 18.4 9.8 ATV/RTV + 2 NRTIs ATV/RTV + 3TC -12 12 85.7 83.5 79.7 80 60 Pts Free of Treatment Failure (%) 40 3TC, lamivudine; ATV, atazanavir; BL, baseline; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HDL, high density lipoprotein; ITT, intent to treat; LDL, low density lipoprotein; RTV, ritonavir; S=F, switch equals failure; TC, total cholesterol. 20 BL W4 W12 W24 W36 W48 Di Giambenedetto S, et al. EACS Abstract 867. Reproduced with permission.

44 Switch From Suppressive ART to Dolutegravir Monotherapy
Reasons for Switch, % Pts (N = 33) Underlying cause Comorbidities 97 DDIs 85 ART-related AEs 76 Resistance 48 Immediate cause 39 GI symptoms 33 Dyslipidemia 27 Osteoporosis 18 High CVD risk 12 CKD progression 3 Single-arm, 24-wk pilot study Primary endpoint: HIV-1 RNA < 37 c/mL at Wk 24 (ITT, NC=F) Eligibility: HIV-1 RNA < 50 c/mL on ART for ≥ 12 mos Switched to DTG 50 mg QD monotherapy if ≥ 2 of the following: ART or ART- comorbidity toxicity, avoidance of DDIs, or potential loss of virologic control due to archived resistance Baseline ART: PI (67%), NNRTI (27%), INSTI (6%) AE, adverse event; ART, antiretroviral; ABC, abacavir; ATV, atazanavir; CKD, chronic kidney disease; CVD, cardiovascular disease; DDI, drug–drug interaction; DTG, dolutegravir; GI, gastrointestinal; ITT, intent to treat; NC=F, noncompleter equals failure. Rojas J, et al. EACS Abstract Reproduced with permission.

45 Switch From Suppressive ART to Dolutegravir Monotherapy
97% of pts maintained virologic suppression at Wk 24[1] Reasons for switch improved in most pts from BL to 24 wks[1] T-scores unchanged in 2 pts with osteoporosis In single pt with renal disease, eGFR ↓ from 59 mL/min at BL to 52 mL/min at Wk 24; urine protein:creatinine ratio ↓ from 330 to 146 mg/mg In separate study of switch from suppressive ART to DTG monotherapy, 89% of pts maintained virologic suppression 24 wks after switch[2] Reason for Switch Pts at Risk, n Outcome Improved/Avoided, n DDIs 13 GI symptoms 11 9 Dyslipidemia High Framingham score 3 ART, antiretroviral therapy; BL, baseline; DDI, drug–drug interaction; DTG, dolutegravir; eGFR, estimated glomerular filtration rate; GI, gastrointestinal; PBMC, peripheral blood mononuclear cell; RAL, raltegravir; RAM, resistance associated mutation; tx, treatment VF, virologic failure 1. Rojas J, et al. EACS Abstract Katlama C, et al. EACS Abstract 714.

46 INSTI Resistance by Timepoint (Detection Source)
Evolution of Integrase Mutations in 2 Dolutegravir Monotherapy Switch Studies All 4 pts with virologic failure had history of INSTI use before switch; 1 pt had previous raltegravir failure but no INSTI resistance HIV-1 RNA at VF, c/mL INSTI Resistance by Timepoint (Detection Source) Day 0 Wk 4 Wk 12/13 Wk 24 155[1] - None (DNA) 118R (DNA) 469[2] L74I (DNA) L74I, E92Q (RNA) R: EVG RAL 291[2] 155H (RNA) 2220[2] None (RNA) E138K / G140A, Q148R (RNA) R: DTG EVG RAL DTG, dolutegravir; EVG, elvitegravir; R, resistance; RAL, raltegravir; VF, virologic failure. 1. Rojas J, et al. EACS Abstract Katlama C, et al. EACS Abstract 714.

47 127 DTG en monothérapie de switch Etude pilote à Barcelone. Résultats à S24 33 patients virologiquement contrôlés (CV < 37 c/ml) mis sous DTG 50 mg qd entre octobre 2014 et janvier 2015 Caractéristiques au moment du switch CD4/mm3, médiane (IQR) 596 (420 – 843) Durée charge virale indétectable (années) : médiane (IQR) 8 (4 – 13) ARV dans dernier traitement : monothérapie DRV/r ; II 52 % ; 6 % Devenir à S24 CV < 37 c/ml : 32/33 patients (97 %, IC 95 % : 83 – 100) 1 échec virologique à faible CV : S4 : 88 c/ml, confirmation à 155 c/ml Décision d’augmenter DTG à 50 mg bid mais le patient poursuit 50 mg qd S24 : 79 c/ml, confirmation à 101 c/ml Génotype de résistance : ARN à S4 et S24 : pas de mutation sur l’intégrase ADN à S4 : pas de mutation S24 : virus minoritaire G118R (7 %) Caractéristiques du patient : homme de 52 ans, lourds antécédents (toxicomanie sevrée, sous psychotrope, 10 lignes ARV), sous monothérapie DRV/r après échec traitement comportant RAL sans mutation de résistance détectée Rojas J, EACS 2015, Abs. LBPS4/2

48 128 DTG en monothérapie de switch Etude observationnelle à la Pitié Salpêtrière Résultats à S24 (1) 28 patients virologiquement contrôlés (CV < 50 c/ml ≥ 12 mois) naïfs ou sans échec d’inhibiteur d’intégrase, mis sous monothérapie de DTG 50 mg qd, entre mai 2014 et janvier 2015 Evaluation du maintien de la suppression virale (critère principal : CV < 50 c/ml à S24) Caractéristiques au moment du switch CD4/mm3 J0 : médiane (IQR) Nadir : médiane (IQR) 624 (524 – 761) 215 (110 – 279) ADN VIH, c/106 PBMC : médiane (IQR) 195 (94 – 641) Durée ARV, années : médiane (IQR) 17 (11 – 20) Durée suppression virale (années) : médiane (IQR) 6,6 (3,5 – 7,9) ARV dans dernier traitement : monothérapie DRV/r ; II 32 % ; 25 % Devenir à S24 CV < 50 c/ml : 25/28 patients (89 %, IC 95 % : 72 – 98) Les 25 ont une CV < 20 c/ml (sauf 1 : 37 c/ml), 1 blip à S4 (52 c/ml) 3 échecs virologiques : S12 : 1 patient (CV : 138 puis 469 c/ml) S24 : 2 patients (CV : c/ml, 291 c/ml) Les 3 ont au moment de l’échec des mutations de résistance sur l’intégrase et des concentrations plasmatiques de DTG satisfaisantes Katlama C, EACS 2015, Abs. PS4/4

49 129 DTG en monothérapie de switch Etude observationnelle à la Pitié Salpêtrière Résultats à S24 (2) Patient 1 : femme 35 ans Nadir CD4/mm3 262 Durée ARV 7 ans Durée de suppression virale 6,7 ans II : ETR + RAL pdt 8 mois stop pour grossesse, pas de blip J0 CD4/mm3 525 TDF/FTC + DRV/r ADN VIH (c/106 PBMC) 310 Mutations Intégrase E138K, G140A, Q148R 14 mois Monothérapie DTG 50 mg/j TDF/FTC + DTG TDF/FTC + DRV/r DTG C24h 585 ng/ml 2,173 ng/ml 2,335 ng/ml 4 000 3 500 3 000 2 500 2 000 1 500 1 000 500 J0 S4 S12 S13 S24 S30 < 20 136 26 2 220 CV VIH (c/ml) VIH sous-type CRF06_cpx recombinant Génotype ADN J0 TI : sauvage Protéase : K20I, M36I, H69K, L89M Résistance II ADN VIH Non ARN VIH E138K , G140A, Q148R R DTG, EVG, RAL Katlama C, EACS 2015, Abs. PS4/4

50 130 DTG en monothérapie de switch Etude observationnelle à la Pitié Salpêtrière Résultats à S24 (3) Patient 2 : homme 56 ans Nadir CD4/mm3 60 Durée ARV 18 ans Durée suppression virale 17 mois J0 CD4/mm3 1 108 TDF/FTC/EVG/c Pas de blip ADN VIH (c/106 PBMC) 1 459 Mutations intégrase L74 I, E92Q 7 mois TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + DTG DTG C24h 930 ng/ml 1,275 ng/ml 1,927ng/ml J0 < 20 100 200 300 400 500 600 700 CV VIH (c/ml) S4 S8 S12 S13 S24 138 469 Monothérapie DTG 50 mg/j VIH sous-type B Génotype ADN J0 : TI : sauvage Protéase : 69Q, 77I Génotype ARN semaine 13 : Protéase : H69Q , V77I Résistance II ADN VIH L74I* ARN VIH L74I, E92Q R EVG, RAL * Polymorphisme L74 retrouvé chez 12 % des patients naïfs d’ARV Katlama C, EACS 2015, Abs. PS4/4

51 131 DTG en monothérapie de switch Etude observationnelle à la Pitié Salpêtrière Résultats à S24 (4) Mutation N155H Monothérapie DTG 50 mg/j TDF/FTC + RAL TDF/FTC/RPV DTG C24h 1658 ng/ml 1,459ng/ml 72 mois J0 < 20 CV VIH (c/ml) S4 S8 S12 S24 S30 S38 291 162 43 50 100 150 200 250 300 350 400 Patient 3 : homme 57 ans Nadir CD4/mm3 233 Durée ARV 6 ans Durée suppression virale 5,8 ans J0 CD4/mm3 940 TDF/FTC + RAL Blip 37c/ml ADN VIH (c/106 PBMC) 174 VIH sous-type B Génotype ARN semaine 24 : TI : sauvage Protéase : 15V Résistance II ADN VIH Non - ARN VIH N155H R EVG RAL Katlama C, EACS 2015, Abs. PS4/4

52 Inhibiteurs d’intégrase : arrêts pour intolérance (1)
146 Inhibiteurs d’intégrase : arrêts pour intolérance (1) Etude observationnelle (janvier 2012 – 30 avril 2015) de l’utilisation des inhibiteurs d’intégrase en Colombie Britannique Critère principal : événement indésirable conduisant à l’arrêt de l’II Analyse par régression de Poisson avec ajustement RAL (n = 553) EVG/c (n = 395) DTG (n = 519) Age médian, ans 50 43 48 Homme 81 % 74 % CD4/mm3, médiane 440 470 530 CV < 50 c/ml 56 % 44 % 67 % VHC+ 45 % 37 % 27 % 1ère ligne d’ARV 13 % 21 % Autre ARV : TDF/FTC ou 3TC ; ABC/3TC ; autre 36 % ; 21 % ; 44 % 87 % ; 0 ; 13 % 21 % ; 59 % ; 20 % Durée médiane II, ans 1,2 0,8 0,6 N patients avec arrêt pour EI lié au traitement 26 (4,7 %) 30 (7,6 %) 25 (4,8 %) Taux arrêt pour EI pour 100 a-p (IC 95 %) Non ajusté Ajusté (sexe, âge, VHC, ARV-naïf) 3,5 (2,4 - 5,1) 1,6 (0,6 - 4,1) 8,8 (6,2 - 12,6) 4,5 (1,7 - 12,1) 7,5 (5,1 - 11,2) 2,9 (1,1 - 8,0) Lepik KJ, IAS 2015, Abs. TUPEB256

53 Inhibiteurs d’intégrase : arrêts pour intolérance (2)
147 Inhibiteurs d’intégrase : arrêts pour intolérance (2) Fréquence des EI liés à II, par catégorie Taux relatif arrêt pour EI lié à II (IC 95 %) : EVG/c vs RAL : 2,9 (2,8 - 3,0) DTG vs RAL : 1,9 (1,8 - 2,0) Tout EI SNC GI Hépatique Cutané Général Autre 1 2 3 4 5 6 7 8 Raltégravir Elvitégravir/cobicistat Dolutégravir % des patients recevant l’II Conclusion Incidence globalement faible des arrêts pour EI Incidence RAL < DTG < EVG/c Lepik KJ, IAS 2015, Abs. TUPEB256

54 Dolutégravir : effets indésirables neuropsychiatriques
148 Dolutégravir : effets indésirables neuropsychiatriques Essai FLAMINGO (2 INTI + (DRV/r vs DTG)) en 1ère ligne (1) A S96 : EIG groupe DTG, n = 36 (15 %) vs DRV/r, n = 21 (9 %) dont troubles psychiatriques (dont suicide/tentative de suicide) : DTG, n = 6 ; DRV/r, n = 1 Pharmacovigilance à Marseille : 4 cas de troubles psychiatriques après introduction de DTG (dont 2/4 avec antécédents psychiatriques) ; délai quelques jours à 1 mois ; survenue d’une amélioration à l’arrêt du DTG (2) 26 % 22 % 13 % 9 % 4 % Troubles sommeil Anxiété Troubles de l’humeur Troubles GI Arthralgie Rash Etude observationnelle à Belfast (3) File active de 750 patients, 68 mis sous DTG EI lié à DTG = 32 % EI neuropsy = 16 % Arrêt DTG chez 6 (9 %), 55 % si effet neuropsychiatrique Molina JM, Lancet HIV 2015;2:e ; 2. Kheloufi F, AIDS 2015; ; 3. Todd SEJ. HIV Med 2015;16 (suppl 2):14

55 164 Chute des CD4 et CD8 précédant le diagnostic de lymphome chez les patients virologiquement contrôlés Méthode 50 MH et 31 LNH chez des PVVIH sous ARV ayant une CV VIH < 200 c/ml depuis au moins 6 mois Appariement 3/1 sur âge, sexe et nadir des CD4 à des témoins VIH+ avirémiques sous ARV et sans lymphome Comparaison de toutes les mesures de CD4 et CD8 effectuées au cours des 2 ans précédant le diagnostic de lymphome chez les cas et de - 4 à - 2 ans avant la date de point chez les témoins Evolution des CD4 et CD8 dans les 2 années pré-lymphome Cas MH Témoins Cas LNH Variation moyenne CD4/mm3 de M25 à M12 avant le lymphome - 2,4 p = 0,93 + 73,4 p < 0,001 - 41,9 p = 0,45 + 80,8 p < 0,001 de M12 à M0 avant le lymphome - 167,5 p < 0,001 + 44,0 p < 0,001 - 17,1 p = 0,64 + 25,1 p = 0,218 CD8/mm3 - 114,6 p = 0,037 - 0,3 p = 0,995 - 184,2 p = 0,029 - 19,2 p = 0,72 - 351,9 p < 0,001 - 29,4 p = 0,38 - 116,4 p = 0,157 - 82,2 p = 0,12 Chez les patients qui développent un lymphome (plus particulièrement une maladie de Hodgkin), on observe une cassure de la courbe d'évolution des CD4 et des CD8 dans les 2 ans (et surtout dans la dernière année) qui précède le diagnostic du lymphome. Hoffmann C, EACS 2015, Abs. PE16/11