Alberts • Johnson • Lewis • Morgan • Raff • Roberts • Walter

Alberts • Johnson • Lewis • Morgan • Raff • Roberts • Walter
Molecular Biology of the Cell Sixth Edition Chapter 17 The Cell Cycle Copyright © Garland Science 2015

Le cycle cellulaire Vue d'ensemble du cycle cellulaire
Le système de contrôle du cycle cellulaire La phase S La mitose La cytocinèse Méiose Contrôle de la division et de la croissance cellulaire

THE CELL-CYCLE CONTROL SYSTEM
Pendant de nombreuses années les biologistes cellulaires ont regardé la synthèse de l'ADN, la mitose et la cytocinèse comme un spectacle de marionnettes qui se déroulait sous leurs yeux sans avoir aucune idée de ce qui, derrière le rideau, contrôlait ces événements. C'était la boîte noire intérieure de la cellule. On ne savait même pas clairement s'il existait un système de contrôle séparé, ou si les processus de la synthèse de l'ADN, de la mitose et de la cytocinèse se contrôlaient eux-mêmes. Une percée majeure survint vers la fin des années 1980, avec l'identification des protéines clés du système de contrôle et avec la réalisation qu'elles étaient distinctes des protéines qui effectuaient chacun des processus de la réplication de l'ADN, de la ségrégation des chromosomes et ainsi de suite. Dans cette section, nous considérerons d'abord les principes de base dont dépend le fonctionnement du contrôle du cycle cellulaire. Nous discuterons ensuite des protéines composant ce système de contrôle et de leur mode de fonctionnement pour fixer le temps et coordonner les événements qui forment le cycle cellulaire.

Le système de contrôle du cycle cellulaire
Le système de contrôle du cycle cellulaire déclenche les événements majeurs du cycle cellulaire Le système de contrôle du cycle cellulaire dépend de protéine-kinases dépendantes des cyclines (Cdk) qui sont activées cycliquement Une phosphorylation inhibitrice et des protéines inhibitrices de Cdk (CKI) peuvent supprimer l'activité Cdk Une protéolyse régulée déclenche la transition de la métaphase à l’anaphase Le contrôle du cycle cellulaire dépend aussi de la régulation de la transcription Le système de contrôle du cycle cellulaire fonctionne comme un réseau d'interrupteurs biochimiques

Le système de contrôle du cycle cellulaire opère comme un chronomètre qui déclencherait les événements du cycle cellulaire selon une séquence bien définie (Figure 17-9).

Contrôle du cycle cellulaire
Un système de contrôle du cycle cellulaire déclenche les processus essentiels du cycle cellulaire — comme la réplication de l'ADN, la mitose et la cytocinèse. Le système de contrôle est représenté ici comme une aiguille pivotante centrale — le contrôleur — qui tourne dans le sens des aiguilles d'une montre, déclenchant les processus essentiels quand elle atteint des points de contrôle particuliers sur le cadran externe (bulles jaunes). Des informations concernant l'achèvement des événements du cycle cellulaire, et des signaux en provenance de l'environnement, peuvent causer l'arrêt du système de contrôle au niveau de ces points de contrôle. Figure 17–9 The control of the cell cycle. A cell-cycle control system triggers the essential processes of the cycle—such as DNA replication, mitosis, and cytokinesis. The control system is represented here as a central arm—the controller—that rotates clockwise, triggering essential processes when it reaches specific transitions on the outer dial (yellow boxes). Information about the completion of cell-cycle events, as well as signals from the environment, can cause the control system to arrest the cycle at these transitions. Figure 17-9 Contrôle du cycle cellulaire. Un système de contrôle du cycle cellulaire déclenche les processus essentiels du cycle cellulaire — comme la réplication de l'ADN, la mitose et la cytocinèse. Le système de contrôle est représenté ici comme une aiguille pivotante centrale — le contrôleur — qui tourne dans le sens des aiguilles d'une montre, déclenchant les processus essentiels quand elle atteint des points de contrôle particuliers sur le cadran externe (bulles jaunes). Des informations concernant l'achèvement des événements du cycle cellulaire, et des signaux en provenance de l'environnement, peuvent causer l'arrêt du système de contrôle au niveau de ces points de contrôle.

Forme la plus simple du cycle cellulaire
Comme dans le cycle cellulaire des cellules d’embryons précoces décapées par exemple Comme un chronomètre au programme rigide qui fixerait une durée donnée pour l'accomplissement de chacun des événements du cycle Le système de contrôle dans ces divisions embryonnaires précoces est indépendant des événements qu'il contrôle, si bien que son mécanisme de chronométrage continue à opérer même si ces événements échouent

Système de contrôle dans la plupart des cellules
Le système de contrôle répond aux informations qu'il reçoit en retour à partir des processus contrôlés Capteurs Interrupteurs biochimiques

Capteurs Détectent la fin correcte de la synthèse d'ADN, par exemple, et si un mauvais fonctionnement empêche l'accomplissement correct de ce processus, des signaux sont envoyés au système de contrôle afin qu'il retarde la progression vers la phase M De tels délais permettent à la machinerie d'être réparée et empêchent aussi le désastre qui pourrait résulter d'un cycle passant à la phase suivante de façon prématurée — et séparerait des chromosomes incomplètement répliqués, par exemple

Interrupteurs biochimiques
Le système de contrôle du cycle cellulaire est basé sur une série d'interrupteurs biochimiques reliés entre eux, dont chacun initie un événement spécifique du cycle 3 caractéristiques techniques de ce système d'interrupteurs qui augmentent la précision et la fiabilité de la progression du cycle cellulaire Sont en général binaires Remarquablement robuste et fiable Très malléable

i - Sont en général binaires
(marche/arrêt) et ils lancent un événement donné d'une façon irréversible Ce serait en effet désastreux si des événements comme, par exemple, la condensation des chromosomes ou la rupture de l'enveloppe nucléaire étaient seulement initiés partiellement ou commençaient, mais n'allaient pas à leur terme

ii - Remarquablement robuste et fiable
car des mécanismes de secours et d'autres caractères lui permettent d'opérer efficacement dans des conditions très variées et même si un des constituants fait défaut

iii - Très malléable Peut être modifié pour convenir à des types cellulaires particuliers ou pour répondre à des signaux particuliers intra- ou extracellulaires

Les trois transitions régulatrices majeures
Dans la plupart des cellules eucaryotes, le système de contrôle du cycle cellulaire en initie la progression au niveau de trois transitions régulatrices majeures ou points de contrôle (voir Figure 17-9).

Contrôle du cycle cellulaire
Un système de contrôle du cycle cellulaire déclenche les processus essentiels du cycle cellulaire — comme la réplication de l'ADN, la mitose et la cytocinèse. Le système de contrôle est représenté ici comme une aiguille pivotante centrale — le contrôleur — qui tourne dans le sens des aiguilles d'une montre, déclenchant les processus essentiels quand elle atteint des points de contrôle particuliers sur le cadran externe (bulles jaunes). Des informations concernant l'achèvement des événements du cycle cellulaire, et des signaux en provenance de l'environnement, peuvent causer l'arrêt du système de contrôle au niveau de ces points de contrôle. Figure 17–9 The control of the cell cycle. A cell-cycle control system triggers the essential processes of the cycle—such as DNA replication, mitosis, and cytokinesis. The control system is represented here as a central arm—the controller—that rotates clockwise, triggering essential processes when it reaches specific transitions on the outer dial (yellow boxes). Information about the completion of cell-cycle events, as well as signals from the environment, can cause the control system to arrest the cycle at these transitions. Figure 17-9 Contrôle du cycle cellulaire. Un système de contrôle du cycle cellulaire déclenche les processus essentiels du cycle cellulaire — comme la réplication de l'ADN, la mitose et la cytocinèse. Le système de contrôle est représenté ici comme une aiguille pivotante centrale — le contrôleur — qui tourne dans le sens des aiguilles d'une montre, déclenchant les processus essentiels quand elle atteint des points de contrôle particuliers sur le cadran externe (bulles jaunes). Des informations concernant l'achèvement des événements du cycle cellulaire, et des signaux en provenance de l'environnement, peuvent causer l'arrêt du système de contrôle au niveau de ces points de contrôle.

Les 3 points de contrôle Est au point de départ (ou point de restriction), à la fin de G1, lorsque la cellule entre dans son cycle cellulaire et duplique les chromosomes Est la transition G2/M, où le système de contrôle initie les événements mitotiques précoces qui conduisent à l'alignement des chromosomes sur le fuseau en métaphase Est la transition de la métaphase à l'anaphase, où le système de contrôle stimule la séparation en deux chromatides sœurs conduisant à la fin de la mitose et à la cytocinèse

Rôle des trois points de contrôle
Le système de contrôle bloque la progression du cycle au niveau de ces trois points de contrôle s'il détecte la moindre anomalie à l'intérieur ou à l'extérieur de la cellule Si le système détecte des problèmes dans la réplication de l'ADN, par exemple, il bloquera la cellule au point de contrôle G2/M jusqu'à la résolution des problèmes De même, si les conditions extracellulaires ne sont pas favorables à la multiplication cellulaire, le système de contrôle bloque la cellule au contrôle de départ du cycle, empêchant ainsi la division cellulaire jusqu'au retour à des conditions favorables

Les kinases dépendantes des cyclines (Cdk)
Les composantes principales du système de contrôle du cycle cellulaire font partie d'une famille de protéine-kinases appelées kinases dépendantes des cyclines (Cdk) Les activités de ces kinases augmentent et diminuent alors que la cellule progresse dans son cycle, ce qui conduit à des modifications cycliques dans la phosphorylation des protéines intracellulaires qui initient ou contrôlent les événements importants du cycle cellulaire Une augmentation de l'activité Cdk au point de contrôle G2/M, par exemple, augmente la phosphorylation des protéines qui contrôlent la condensation des chromosomes, la rupture de l'enveloppe nucléaire, l'assemblage du fuseau et d'autres événements ayant lieu au début de la mitose

Les cyclines Les modifications cycliques de l'activité Cdk sont contrôlées par un ensemble complexe d'enzymes et d'autres protéines qui contrôlent ces kinases Les plus importants de ces régulateurs sont des protéines appelées cyclines Les Cdk, comme leur nom l'indique, dépendent des cyclines pour leur activité : à moins d'être fortement liées à une cycline, elles n'ont aucune activité protéine kinase (Figure 17-10).

Deux composantes clés du système de contrôle du cycle cellulaire
Quand la cycline forme un complexe avec Cdk, la protéine kinase est activée, ce qui déclenche les événements spécifiques du cycle cellulaire. Sans cycline, la Cdk est inactive When cyclin forms a compFigure 17–10 Two key components of the cell-cycle control system. lex with Cdk, the protein kinase is activated to trigger specific cell-cycle events. Without cyclin, Cdk is inactive. Figure Deux composantes clés du système de contrôle du cycle cellulaire. Quand la cycline forme un complexe avec Cdk, la protéine kinase est activée, ce qui déclenche les événements spécifiques du cycle cellulaire. Sans cycline, la Cdk est inactive.

Cycline / Cdk Les cyclines ont été appelées ainsi car elles subissent un cycle de synthèse et dégradation au cours de chaque cycle cellulaire Par contre, les niveaux en protéines Cdk sont constants Les modifications cycliques du niveau des cyclines ont comme résultat l'assemblage et l'activation cycliques des complexes cycline-Cdk qui activent à leur tour les événements du cycle cellulaire

Les quatre classes de cyclines
Chacune définie par la phase du cycle pendant laquelle elle se lie aux Cdk et les active Toutes les cellules eucaryotes ont besoin de trois de ces classes : 1 – Cyclines G1/S, qui activent les Cdk dans la phase G1 tardive et contribuent ainsi à déclencher la progression à partir du Point de Départ, ce qui engage la cellule dans le cycle cellulaire Leurs taux baissent pendant la phase S 2 – Cyclines S, qui lient les Cdk tout de suite après le point de départ et aident à stimuler la duplication des chromosomes. Les taux de cyclines S restent élevés jusqu'à la mitose et ces cyclines contribuent aussi au contrôle de certains événements du début de la mitose. 3 – Cyclines M, qui activent les Cdk qui stimulent l'entrée en mitose au point de contrôle G2/M. Des mécanismes détruisent les cyclines M au milieu de la mitose. (Figure 17-11)

Les complexes cycline–Cdk du système de contrôle du cycle cellulaire
Les concentrations des trois principaux types de cyclines oscillent au cours du cycle cellulaire, alors que la concentration en Cdk (non montrée) ne varie pas et est supérieure à celle des cyclines. En fin de phase G1, l'augmentation des taux de la cycline G1/S permet la formation des complexes G1/S-Cdk qui déclenche la progression à travers le point de contrôle du départ. Les complexes S-Cdk se forment au début de la phase S et déclenchent la réplication de l'ADN et quelques événements mitotiques précoces. Au cours de G2, les complexes M – Cdk se forment, mais sont maintenus sous forme inactive. Les complexes M-Cdk sont activés à la fin de G2, où ils déclenchent les événements précoces de la mitose à la phase de transition G2/M. Une protéine régulatrice différente, APC/C, initie la transition depuis la métaphase vers l'anaphase. Figure 17–11 Cyclin–Cdk complexes of the cell-cycle control system. The concentrations of the three major cyclin types oscillate during the cell cycle, while the concentrations of Cdks (not shown) do not change and exceed cyclin amounts. In late G1, rising G1/s-cyclin levels lead to the formation of G1/S-Cdk complexes that trigger progression through the start transition. S-Cdk complexes form at the start of S phase and trigger DNA replication, as well as some early mitotic events. M-Cdk complexes form during G2 but are held in an inactive state; they are activated at the end of G2 and trigger entry into mitosis at the G2/M transition. A separate regulatory protein complex, the ApC/C, initiates the metaphase-to-anaphase transition, as we discuss later. Figure Les complexes cycline–Cdk du système de contrôle du cycle cellulaire. Les concentrations des trois principaux types de cyclines oscillent au cours du cycle cellulaire, alors que la concentration en Cdk (non montrée) ne varie pas et est supérieure à celle des cyclines. En fin de phase G1, l'augmentation des taux de la cycline G1/S permet la formation des complexes G1/S-Cdk qui déclenche la progression à travers le point de contrôle du départ. Les complexes S-Cdk se forment au début de la phase S et déclenchent la réplication de l'ADN et quelques événements mitotiques précoces. Au cours de G2, les complexes M – Cdk se forment, mais sont maintenus sous forme inactive. Les complexes M-Cdk sont activés à la fin de G2, où ils déclenchent les événements précoces de la mitose à la phase de transition G2/M. Une protéine régulatrice différente, APC/C, initie la transition depuis la métaphase vers l'anaphase.

Cyclines G1 Dans la plupart des cellules, quatrième classe de cyclines
Aident à gouverner les activités des cyclines G1/S, qui contrôlent le passage au point de départ en phase G1 tardive

Les Cdk Dans les cellules de levure, une seule protéine Cdk se lie à toutes les classes de cyclines et déclenche les différents événements du cycle cellulaire en changeant de cycline partenaire à chaque phase du cycle Chez les vertébrés, par contre, il y a quatre Cdk différentes (Cdk 1,2,4,6). Deux interagissent avec les cyclines G1, (Cdk4 et Cdk6) une avec les cyclines G1/S et S, (Cdk2) et une (CdK1) avec les cyclines S et M (Cdk1)

Les complexes de cycline-Cdk mentionnés dans le chapitre
G1–Cdk G1/S–Cdk S–Cdk M–Cdk

The Cell-Cycle Control System Depends on Cyclically Activated Cyclin-Dependent Protein Kinases (Cdks) Table 17–1 The Major Cyclins and Cdks of Vertebrates and Budding Yeast

Levures bourgeonnantes
Les principales cyclines et Cdk des vertébrés et levures bourgeonnantes Vertébrés Levures bourgeonnantes Complexe cyclin-Cdk Cycline Partenaire Cdk G1-Cdk Cyclin D* Cdk4, Cdk6 Cln3 Cdk1** Gi/S-Cdk Cyclin E Cd k2 Cin1,2 Cdk1 S-Cdk Cyclin A Cdk2, Cdkl ** C1b5, 6 M-Cdk Cyclin B C1b1, 2, 3, 4 *Il y a trois cyclines D chez les mammifères (cyclines Dl, D2, and D3). ** Le nom original de Cdk1 est Cdc2 à la fois chez les vertébrés et les levures par fission, and Cdc28 chez la levure bourgeonnante. Tableau 17-1

Comment les différents complexes cycline-Cdk peuvent-ils initier les différents événements du cycle cellulaire ? La réponse, au moins en partie, est que la protéine cycline ne fait pas qu'activer sa Cdk partenaire, mais l'oriente aussi vers des protéines cibles spécifiques Il en résulte que chaque complexe cycline-Cdk phosphoryle un ensemble différent de protéines substrats Le même complexe cycline-Cdk peut aussi induire différents effets à différents moments du cycle, parce que, probablement, l'accessibilité de certains substrats de Cdk se modifie au cours du cycle Certaines protéines qui fonctionnent pendant la mitose, par exemple, ne sont accessibles à la phosphorylation que pendant G2. Les études de la structure tridimensionnelle des protéines Cdk et des cyclines ont révélé qu'en l'absence de cycline, le site actif des protéines Cdk est caché par un bloc protéique, qui agit comme une pierre bloquant l'entrée d'une grotte (Figure 17-12A).

Les bases structurales de l'activation de Cdk
Figure 17–12 The structural basis of Cdk activation. These drawings are based on three-dimensional structures of human Cdk2 and cyclin a, as determined by x-ray crystallography. The location of the bound ATP is indicated. The enzyme is shown in three states. (a) In the inactive state, without cyclin bound, the active site is blocked by a region of the protein called the T-loop (red). (B) The binding of cyclin causes the T-loop to move out of the active site, resulting in partial activation of the Cdk2. (C) phosphorylation of Cdk2 (by CAK) at a threonine residue in the T-loop further activates the enzyme by changing the shape of the T-loop, improving the ability of the enzyme to bind its protein substrates. Figure Les bases structurales de l'activation de Cdk. Ces dessins sont basés sur la structure tridimensionnelle de la Cdk2 humaine et la cycline A, déterminée par cristallographie aux rayons X. Le site de liaison de l'ATP est indiqué. L'enzyme est montrée sous trois formes. (A) Dans son état inactif, l'enzyme n'est pas liée à la cycline, le site actif est bloqué par une région de la protéine appelée boucle T (rouge). (B) la liaison de la cycline déplace la boucle T de son site actif, ce qui entraîne une activation partielle de l'enzyme. (C) La phosphorylation de Cdk2 (par CAK) sur un résidu thréonine de la boucle T finit d'activer l'enzyme en modifiant la forme de la boucle T et en améliorant la capacité de l'enzyme à se lier à ses substrats protéiques. Movie 17.1 Ces dessins sont basés sur la structure tridimensionnelle de la Cdk2 humaine et la cycline A, déterminée par cristallographie aux rayons X. Le site de liaison de l'ATP est indiqué. L'enzyme est montrée sous trois formes. (A) Dans son état inactif, l'enzyme n'est pas liée à la cycline, le site actif est bloqué par une région de la protéine appelée boucle T (rouge). (B) la liaison de la cycline déplace la boucle T de son site actif, ce qui entraîne une activation partielle de l'enzyme. (C) La phosphorylation de Cdk2 (par CAK) sur un résidu thréonine de la boucle T finit d'activer l'enzyme en modifiant la forme de la boucle T et en améliorant la capacité de l'enzyme à se lier à ses substrats protéiques. Movie 17.1

La liaison de la cycline déplace la boucle qui cachait le site actif, ce qui résulte en une activation partielle de l'enzyme Cdk (Figure 17-12B).

La kinase activant la Cdk (CAK, Cdk Activating Kinase)
L'activation complète du complexe cycline-Cdk a lieu lorsquela CAK phosphoryle un acide aminé proche de l'entrée du site actif de Cdk Ceci cause une petite trans-conformation qui augmente encore l'activité de Cdk, permettant la phosphorylation efficace de ses protéines cibles par la kinase et donc l'induction des événements du cycle cellulaire (Figure 17-17C)

Movie 17.1

Wee1 kinase / Cdc25 phosphatase
La montée et la chute des taux de cyclines déterminent l'activité Cdk au cours du cycle cellulaire Plusieurs mécanismes supplémentaires, cependant, ajustent l'activité Cdk à chaque phase du cycle La phosphorylation d'une paire d'acides aminés situés au-dessus du site actif de la kinase inhibe l'activité du complexe Cdk-cycline La phosphorylation de ces sites par une protéine kinase appelée Wee1 inhibe l'activité Cdk alors que la déphosphorylation de ces sites par une phosphatase appelée Cdc25 augmente l'activité Cdk (Figure 17-13). Nous verrons plus loin que ce mécanisme régulateur est particulièrement important pour le contrôle de l'activité de M-Cdk au début de la mitose.

Régulation de l'activité Cdk par une phosphorylation
INACTIVE Figure 17–13 The regulation of Cdk activity by phosphorylation. The active cyclin–Cdk complex is turned off when the kinase Wee1 phosphorylates two closely spaced sites above the active site. Removal of these phosphates by the phosphatase Cdc25 activates the cyclin–Cdk complex. For simplicity, only one inhibitory phosphate is shown. CAK adds the activating phosphate, as shown in Figure 17–12. Figure Régulation de l'activité Cdk par une phosphorylation. L'activité du complexe actif cycline-Cdk s'arrête quand la kinase Wee1 phosphoryle deux sites très proches l’un de l’autre qui se trouvent au-dessus du site actif. Lorsque la phosphatase Cdc25 retire ces phosphates, le complexe cycline – Cdk redevient entièrement actif. Pour plus de simplicité, seulement un des phosphates inhibiteurs a été représenté ici. CAK est l'enzyme qui ajoute le phosphate activateur, comme le montre la Figure L'activité du complexe actif cycline-Cdk s'arrête quand la kinase Wee1 phosphoryle deux sites très proches l’un de l’autre qui se trouvent au-dessus du site actif. Lorsque la phosphatase Cdc25 retire ces phosphates, le complexe cycline – Cdk redevient entièrement actif. Pour plus de simplicité, seulement un des phosphates inhibiteurs a été représenté ici. CAK est l'enzyme qui ajoute le phosphate activateur, comme le montre la Figure

Protéines inhibitrices de Cdk (CKI)
La liaison de protéines inhibitrices de Cdk (CKI) inactivent les complexes de Cdk-cycline La structure tridimensionnelle d'un complexe cycline-Cdk-CKI révèle que la liaison de CKI stimule un grand réarrangement dans la structure du site actif de Cdk, le rendant inactif (Figure 17-14). Les cellules utilisent CKI surtout pour les aider à orchestrer les activités de G1/S et de S-Cdk tôt dans le cycle cellulaire.

Inhibition du complexe cycline-Cdk par une CKI
Figure 17–14 The inhibition of a cyclin–Cdk complex by a CKI. This drawing is based on the three-dimensional structure of the human cyclin A–Cdk2 complex bound to the CKI p27, as determined by x-ray crystallography. The p27 binds to both the cyclin and Cdk in the complex, distorting the active site of the Cdk. It also inserts into the ATP-binding site, further inhibiting the enzyme activity. Figure Inhibition du complexe cycline-Cdk par une CKI. Ce dessin est basé sur la structure tridimensionnelle du complexe humain de cycline A – Cdk2 lié à la CKI p27, déterminé par cristallographie aux rayons X. La p27 se lie à la fois à la cycline et à Cdk dans le complexe, ce qui déforme le site actif de Cdk et l'inactive. Elle s'insère aussi dans le site de liaison à l'ATP, ce qui inhibe encore plus l'activité enzymatique. Ce dessin est basé sur la structure tridimensionnelle du complexe humain de cycline A – Cdk2 lié à la CKI p27, déterminé par cristallographie aux rayons X. La p27 se lie à la fois à la cycline et à Cdk dans le complexe, ce qui déforme le site actif de Cdk et l'inactive Elle s'insère aussi dans le site de liaison à l'ATP, ce qui inhibe encore plus l'activité enzymatique

Transition de métaphase à anaphase
Alors que l'activité des complexes spécifiques de cycline-Cdk conduit la progression à travers le point de départ et le point de contrôle G2/M, la progression à travers la transition de métaphase à anaphase est déclenchée non pas par phosphorylation de protéine, mais par une destruction de protéine, conduisant aux dernières phases de la division cellulaire (voir Figure 17-11)

Complexe de promotion de l'anaphase (APC/C)
Le régulateur clé de la transition depuis la métaphase jusqu'à l'anaphase est le complexe de promotion de l'anaphase ou cyclosome (APC/C) Fait partie de la famille des enzymes ubiquitine ligases

Rappel ubiquitine ligases
Beaucoup de ces enzymes sont utilisées au cours de nombreux processus cellulaires pour stimuler la destruction protéolytique de protéines régulatrices particulières Elles transfèrent de multiples copies de la petite protéine ubiquitine vers les protéines cibles spécifiques, ce qui entraîne leur destruction protéolytique par le protéasome D'autres ubiquitine ligases marquent les protéines qui serviront à des fins autres que la destruction (cf. chapitre 3)

Actions du complexe APC/C
Le complexe APC/C catalyse l'ubiquitinylation et la destruction de deux protéines importantes La sécurine, protège les liaisons qui maintiennent les paires de chromatides sœurs ensemble au début de la mitose La destruction de la sécurine à la transition entre la métaphase et l'anaphase active une protéase qui sépare les chromatides sœurs et déclenche l'anaphase (cf. infra) Les cyclines S et M seconde cible majeure du complexe APC/C La destruction de ces cyclines inactive la plupart des Cdk de la cellule (voir Figure 17-11).

Déphosphorylation des Cdk
Le résultat est que les nombreuses protéines qui avaient été phosphorylées par Cdk, depuis la phase S jusqu'au début de la mitose, sont déphosphorylées par diverses phosphatases présentes dans la cellule en anaphase Cette déphosphorylation des Cdk cibles est nécessaire pour terminer la phase M, y compris les étapes finales de la mitose et de la cytocinèse Après son activation au milieu de la mitose, le complexe APC/C reste actif pendant G1, ce qui laisse une période stable pendant laquelle les Cdk sont inactives À la fin de G1, quand les Cdk-G1/S sont à nouveau activées, le complexe APC/C est inactivé, ce qui permet aux cyclines de s'accumuler pour commencer le prochain cycle cellulaire

SCF : autre ubiquitine ligase
Le système de contrôle du cycle cellulaire utilise aussi une autre ubiquitine ligase, appelée SCF (d'après le nom de ses trois sous-unités) (voir Figure 3-71)

Figure 3-71

Figure 3-71 A

Figure 3-71 B

Figure 3-71 C

Figure 3-71 D

SCF Elle a de nombreuses fonctions dans la cellule mais son rôle principal dans le cycle cellulaire est de transférer de multiples copies de la protéine ubiquitine sur certaines protéines CKI en fin de G1 aidant ainsi le contrôle de l’activation de Cdk-S et la réplication de l’ADN SCF est également responsable de la destruction des cyclines G1/S au début de la phase S. Les complexes APC/C et SCF sont tous deux très volumineux et composés de multiples sous-unités dont quelques composantes sont apparentées, mais ils sont régulés différemment

3.71 ABCD

L'activité de APC/C L'activité APC/C se modifie au cours du cycle cellulaire, d'abord à la suite d'un changement d'association avec une sous-unité activatrice soit la Cdc20, au milieu de la mitose soit la Cdh1, de la mitose tardive jusqu'au début de G1 Ces sous-unités aident l'APC/C à reconnaître ses protéines cibles (Figure 17-15A).

Contrôle de la protéolyse par APC/C et SCF au cours du cycle cellulaire
(A) Le complexe promoteur de l'anaphase (APC/C) est activé au cours de la mitose en s'associant à la sous-unité activatrice Cdc20, qui reconnaît des séquences particulières d'acides aminés de la cycline M et d'autres protéines cibles. Avec le concours de deux protéines supplémentaires E1 et E2, le complexe APC/C transfère de nombreuses molécules d'ubiquitine sur les protéines cibles. Les protéines cibles polyubiquitinylées sont alors reconnues et dégradées dans le protéasome. Figure 17–15 The control of proteolysis by APC/C and SCF during the cell cycle. The APC/C is activated in mitosis by association with Cdc20, which recognizes specific amino acid sequences on M-cyclin and other target proteins. With the help of two additional proteins called E1 and E2, the APC/C assembles polyubiquitin chains on the target protein. The polyubiquitylated target is then recognized and degraded in a proteasome. The activity of the ubiquitin ligase SCF depends on substrate-binding subunits called F-box proteins, of which there are many different types. The phosphorylation of a target protein, such as the CKI shown, allows the target to be recognized by a specific F-box subunit. Figure Contrôle de la protéolyse par APC/C et SCF au cours du cycle cellulaire. (A) Le complexe promoteur de l'anaphase (APC/C) est activé au cours de la mitose en s'associant à la sous-unité activatrice Cdc20, qui reconnaît des séquences particulières d'acides aminés de la cycline M et d'autres protéines cibles. Avec le concours de deux protéines supplémentaires E1 et E2, le complexe APC/C transfère de nombreuses molécules d'ubiquitine sur les protéines cibles. Les protéines cibles polyubiquitinylées sont alors reconnues et dégradées dans le protéasome. (B) L'activité ubiquitine ligase SCF dépend de sous-unités de liaison au substrat appelées protéines de la boîte F, dont il existe de nombreux types. La phosphorylation d'une protéine cible, comme la CKI présentée ici, permet la reconnaissance de la cible par une sous-unité particulière de la boîte F. (B) L'activité ubiquitine ligase SCF dépend de sous-unités de liaison au substrat appelées protéines de la boîte F, dont il existe de nombreux types. La phosphorylation d'une protéine cible, comme la CKI présentée ici, permet la reconnaissance de la cible par une sous-unité particulière de la boîte F.

Regulated Proteolysis Triggers the Metaphase-to-Anaphase Transition
Le complexe promoteur de l'anaphase (APC/C) est activé au cours de la mitose en s'associant à la sous-unité activatrice Cdc20, qui reconnaît des séquences particulières d'acides aminés de la cycline M et d'autres protéines cibles Figure 17–15A The control of proteolysis by APC/C and SCF during the cell cycle. The APC/C is activated in mitosis by association with Cdc20, which recognizes specific amino acid sequences on M-cyclin and other target proteins. With the help of two additional proteins called E1 and E2, the APC/C assembles polyubiquitin chains on the target protein. The polyubiquitylated target is then recognized and degraded in a proteasome. The activity of the ubiquitin ligase SCF depends on substrate-binding subunits called F-box proteins, of which there are many different types. The phosphorylation of a target protein, such as the CKI shown, allows the target to be recognized by a specific F-box subunit. Figure 17-15A Contrôle de la protéolyse par APC/C et SCF au cours du cycle cellulaire. (A) Le complexe promoteur de l'anaphase (APC/C) est activé au cours de la mitose en s'associant à la sous-unité activatrice Cdc20, qui reconnaît des séquences particulières d'acides aminés de la cycline M et d'autres protéines cibles. Avec le concours de deux protéines supplémentaires E1 et E2, le complexe APC/C transfère de nombreuses molécules d'ubiquitine sur les protéines cibles. Les protéines cibles polyubiquitinylées sont alors reconnues et dégradées dans le protéasome. (B) L'activité ubiquitine ligase SCF dépend de sous-unités de liaison au substrat appelées protéines de la boîte F, dont il existe de nombreux types. La phosphorylation d'une protéine cible, comme la CKI présentée ici, permet la reconnaissance de la cible par une sous-unité particulière de la boîte F. Avec le concours de deux protéines supplémentaires E1 et E2, le complexe APC/C transfère de nombreuses molécules d'ubiquitine sur les protéines cibles. Les protéines cibles polyubiquitinylées sont alors reconnues et dégradées dans le protéasome.

Activité SCF L'activité SCF dépend de sous-unités de liaison au substrat appelées protéines de la boîte F Contrairement à l'activité APC/C cependant, l'activité SCF est constante au cours du cycle cellulaire L'ubiquitinylation par SCF est plutôt contrôlée par des changements dans l'état de phosphorylation des protéines cibles, car les sous-unités de la boîte F ne reconnaissent que des protéines spécifiquement phosphorylées (Figure 17-20B).15B

Regulated Proteolysis Triggers the Metaphase-to-Anaphase Transition
L'activité ubiquitine ligase SCF dépend de sous-unités de liaison au substrat appelées protéines de la boîte F, dont il existe de nombreux types La phosphorylation d'une protéine cible, comme la CKI présentée ici, permet la reconnaissance de la cible par une sous-unité particulière de la boîte F. Figure 17–15B The control of proteolysis by APC/C and SCF during the cell cycle. The APC/C is activated in mitosis by association with Cdc20, which recognizes specific amino acid sequences on M-cyclin and other target proteins. With the help of two additional proteins called E1 and E2, the APC/C assembles polyubiquitin chains on the target protein. The polyubiquitylated target is then recognized and degraded in a proteasome. The activity of the ubiquitin ligase SCF depends on substrate-binding subunits called F-box proteins, of which there are many different types. The phosphorylation of a target protein, such as the CKI shown, allows the target to be recognized by a specific F-box subunit. Figure 17-15B Contrôle de la protéolyse par APC/C et SCF au cours du cycle cellulaire. (A) Le complexe promoteur de l'anaphase (APC/C) est activé au cours de la mitose en s'associant à la sous-unité activatrice Cdc20, qui reconnaît des séquences particulières d'acides aminés de la cycline M et d'autres protéines cibles. Avec le concours de deux protéines supplémentaires E1 et E2, le complexe APC/C transfère de nombreuses molécules d'ubiquitine sur les protéines cibles. Les protéines cibles polyubiquitinylées sont alors reconnues et dégradées dans le protéasome. (B) L'activité ubiquitine ligase SCF dépend de sous-unités de liaison au substrat appelées protéines de la boîte F, dont il existe de nombreux types. La phosphorylation d'une protéine cible, comme la CKI présentée ici, permet la reconnaissance de la cible par une sous-unité particulière de la boîte F.

Importance de la transcription
Dans le cycle des cellules simples des embryons précoces d’animaux, la transcription des gènes n'a pas lieu Le contrôle du cycle cellulaire dépend exclusivement de mécanismes post-transcriptionnels qui impliquent la régulation des Cdk et des ubiquitine-ligases et leurs protéines cibles Dans les cycles cellulaires plus complexes de la plupart des types cellulaires, cependant, le contrôle transcriptionnel apporte un important niveau supplémentaire de régulation Des modifications dans la transcription du gène de la cycline, par exemple, aident à contrôler les taux de cycline dans la plupart des cellules

Approche génétique On a utilisé différentes méthodes pour analyser la variation de l'expression de tous les gènes du génome, pendant que la cellule progresse dans son cycle Les résultats de ces études sont surprenants Chez la levure bourgeonnante, par exemple, 10 p. 100 des gènes, environ, codent des ARNm dont les taux oscillent au cours du cycle cellulaire Certains de ces gènes codent des protéines aux fonctions bien connues dans le cycle cellulaire, mais beaucoup d'autres sont inconnues On a utilisé différentes méthodes discutées dans le Chapitre 8 ……

Tableau récapitulatif des composantes majeures du système de contrôle du cycle cellulaire
Le Tableau qui suit récapitule certaines des composantes majeures du système de contrôle du cycle cellulaire Ces protéines sont fonctionnellement reliées les unes aux autres et forment un robuste réseau qui opère essentiellement de manière autonome pour activer une série d'interrupteurs biochimiques, dont chacun déclenche un événement particulier du cycle cellulaire

Récapitulatif des principales protéines régulatrices du cycle cellulaire
General name Functions and comments Protein kinases and protein phosphatases that modify Cdks Cdk-activating kinase (CAK) Phosphorylates an activating site in Cdks Wee1 kinase Phosphorylates inhibitory sites in Cdks; primarily involved in suppressing Cdk1 activity before mitosis Cdc25 phosphatase Removes inhibitory phosphates from Cdks; three family members (Cdc25A, B, C) in mammals; primarily involved in controlling Cdkî activation at the onset of mitosis Cdk inhibitor proteins (CKIs) Sic1 (budding yeast) Suppresses CdkI activity in G1; phosphorylation by Cdk1 at the end of G1 triggers its destruction p27 (mammals) Suppresses G1/S-Cdk and S-Cdk activities in G1; helps cells withdraw from cell cycle when they terminally differentiate; phosphorylation by Cdk2 triggers its ubiquitylation by SCF p21 (mammals) Suppresses G1/S-Cdk and S-Cdk activities following DNA damage p16 (mammals) Suppresses G1-Cdk activity in G1; frequently inactivated in cancer Ubiquitin ligases and their activators APC/C Catalyzes ubiquitylation of regulatory proteins involved primarily in exit from mitosis, including securin and S-and M-cyclins; regulated by association with activating subunits Cdc20 or Cdh1 Cdc20 APC/C-activating subunit in ail cells; triggers initial activation of APC/C at metaphase-ta-anaphase transition; stimulated by M-Cdk activity Cdh1 APC/C-activating subunit that maintains APC/C activity after anaphase and throughout G1; inhibited by Cdk activity SCF Catalyzes ubiquitylation of regulatory proteins involved in G1 control, including some CKIs (Sic1 in budding yeast, p27 in mammals); phosphorylation of target protein usually required for this activity Tableau 17-2 Récapitulatif des principales protéines régulatrices du cycle cellulaire Saisi à parti du scan pdf Rescanner le tableau de MBoC5 français en niveau de gris……..

Intervention des signaux externes
Quand les conditions sont favorables à la prolifération cellulaire, des signaux externes et internes variés stimulent l'activation de G1-Cdk, qui à son tour stimule l'expression de gènes codant les cyclines G1/S et S (Figure 17-16)

Vue générale du système de contrôle du cycle cellulaire
Figure 17–16 An overview of the cell-cycle control system. The core of the cell-cycle control system consists of a series of cyclin–Cdk complexes (yellow). The activity of each complex is also influenced by various inhibitory mechanisms, which provide information about the extracellular environment, cell damage, and incomplete cell-cycle events(top). These inhibitory mechanisms are not present in all cell types; many are missing in early embryonic cell cycles, for example. Figure Vue générale du système de contrôle du cycle cellulaire. Au cœur du système de contrôle du cycle cellulaire se trouve une série de complexes cycline-Cdk (en jaune).L'activité de chacun des complexes est aussi modulée par divers mécanismes inhibiteurs, qui apportent des informations sur l'environnement extracellulaire, les dommages aux cellules, et les événements incomplets du cycle cellulaire (en haut). Ces mécanismes inhibiteurs ne sont pas présents dans tous les types de cellules ; beaucoup manquent dans les cycles cellulaires embryonnaires précoces, par exemple. Au cœur du système de contrôle du cycle cellulaire se trouve une série de complexes cycline-Cdk (en jaune).L'activité de chacun des complexes est aussi modulée par divers mécanismes inhibiteurs, qui apportent des informations sur l'environnement extracellulaire, les dommages aux cellules, et les événements incomplets du cycle cellulaire (en haut). Ces mécanismes inhibiteurs ne sont pas présents dans tous les types de cellules ; beaucoup manquent dans les cycles cellulaires embryonnaires précoces, par exemple

Suite du cycle cellulaire
L'activation de G1/S-Cdk qui en résulte conduit alors la progression en passant par le point de contrôle de départ Par des mécanismes que nous discuterons plus tard, G1/S-Cdk libère une vague d'activité S-Cdk, qui initie la duplication des chromosomes en phase S et contribue aussi à certains événements précoces de la mitose L'activation de M-Cdk déclenche alors la progression au-delà du point de contrôle G2/M et les événements qui se passent précocement pendant la mitose, ce qui conduit à l'alignement des chromatides sœurs à l'équateur du fuseau mitotique Finalement, l'APC/C avec son activateur Cdc20, déclenche la destruction de la sécurine et des cyclines ce qui déclenche la séparation et la ségrégation des chromatides sœurs et la fin de la mitose Quand la mitose est terminée, de nombreux mécanismes collaborent pour supprimer l'activité Cdk ce qui conduit à une période G1, stable

Résumé 1 de 2 Le système de contrôle du cycle cellulaire déclenche les événements du cycle cellulaire et s'as- sure que ces événements sont correctement minutés et se font dans l'ordre correct Le système de contrôle répond à des signaux variés d'origine intra- ou extracellulaire et arrête le cycle soit quand la cellule n'a pas accompli complètement un processus essentiel pour le cycle cellulaire, soit lorsqu'elle rencontre des conditions environnementales ou intracellulaires défavorables. Les protéine-kinases dépendantes des cyclines (Cdk) sont au centre du système de contrôle du cycle cellulaire et dépendent de la fixation de sous-unités de cyclines pour leur activité Des oscillations dans les activités de divers complexes cycline-Cdk contrôlent les divers événements du cycle cellulaire

Résumé 2 de 2 Ainsi, l'activation des complexes cycline de phase S-Cdk (S-Cdk) initie la phase S, alors que celle de cycline de phase M-Cdk (M-Cdk) déclenche le début de la mitose Les mécanismes qui contrôlent les activités des complexes cycline-Cdk comprennent la phosphorylation de la sous-unité Cdk, la liaison de protéine inhibitrice de Cdk (CKI), la protéolyse des cyclines, et des modifications dans la transcription des gènes codant les régulateurs de Cdk. Le système de contrôle du cycle cellulaire dépend aussi de façon cruciale de deux autres complexes enzymatiques, les APC/C et SCF ubiquitine ligases, qui catalysent l'ubiquitinylation et la destruction de protéines régulatrices qui contrôlent les événements critiques du cycle.

II - Le système de contrôle du cycle cellulaire
Fin

Nous sommes maintenant prêts à voir plus en détail les différentes étapes de ce cycle cellulaire, en commençant par la phase S

Le cycle cellulaire Vue d'ensemble du cycle cellulaire
Le système de contrôle du cycle cellulaire La phase S La mitose La cytocinèse Méiose Contrôle de la division et de la croissance cellulaire

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