Les médicaments du système nerveux parasympathique

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1 Les médicaments du système nerveux parasympathique
Gharbi M BERRICHI M

2 Le plan: I. Introduction II. Le système parasympathique
1. Organisation anatomique 2. Le neurotransmetteur: L’acétyle choline III. Les médicaments intervenants sur le système parasympathique. A. Les parasympathomimétiques: 1.Les cholinomimétiques directs. 2.Les cholinomimétiques indirects. B. Les parasympatholytiques

3 1.Organisation anatomique
centres cérébraux, sacrés, voie efférente parasympathique nerfs crâniens (III,VII, IX, X) nerfs sacrés (racines S2,S3,S4)

4 2.Organisation anatomique:

5 2.Neurotransmetteur: L’acétylcholine :
a. Biogénèse: AcétylCoA Acétate + Coenz A AcétylCoA Synthétase Choline Acétyl AcétylCoA + Choline Acétylcholine Transférase

6 b. Libération de l’acétylcholine

7 c. Distribution: SNC SNV: relais ganglionnaires sympathiques et parasympathiques + terminaisons parasympathiques. Jonction neuromusculaire

8 d. Les récepteurs de l’acétylcholine
d1.les recepteurs nicotinques la nicotine imite l'action de l'Ach sur ces récepteurs. se trouvent: Les terminaisons neuromusculaires des myocytes squelettiques Les neurones post-ganglionnaires sympathiques et parasympathiques Les cellules productrices d’hormones de la médullo-surrénale Dans SNC

9 Les récepteurs nicotiniques :
Fente synaptique Na, K Dépolarisation Excitation Post-synapse

10 Récepteurs Localisation Mécanisme Réponse R neuronaux N1 Ganglion autonome. SNC Ouverture des canaux Na+ / K+ Dépolarisation post synaptique PPSE libération des neuromédiateurs. R musculaire N2 Plaque motrice Ouverture des canaux à cation Dépolarisation de la plaque motrice et contraction du muscle squelettique.

11 Les récepteurs muscariniques:
- Ces récepteurs sont stimulés par la muscarine et l’ACH. - Ils appartiennent à la famille des récepteurs - transmembranaires couplés à des porteines G. - On distingue 5 sous types de M1 à M5. - Différents tissus peuvent contenir plusieurs sous types de récepteurs muscariniques. On décrit cinq sous-types de récepteurs muscariniques : M1, M2, M3, M4 et M5. Ils mettent donc en jeu diverses sortes de protéines G, excitatrices (Gq), ou inhibitrices (Gi) :

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13 Glandes/muscles lisses
Les récepteurs muscariniques: Récepteurs Localisation Couplage M1 Neuronaux Protéine Gq : -Active la phospholipase C qui hydrolyse le phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (PIP2) membranaire et donne 2 seconds messagers : diacylglycérol (DAG) et inositol 1,4,5 triphosphate (IP3). L’IP3 provoque la libération de Ca++ intracellulaire à partir du réticulum endoplasmique et ainsi, l'augmentation du [Ca++] intracellulaire. -Inhibe les canaux potassiques. M2 Cardiaques Protéine Gi : -Inhibe l’adénylate cyclase et donc la production d’AMPc. -Inhibe les canaux calciques. -Active les canaux potassiques. M3 Glandes/muscles lisses -Active la phospholipase C => formation d’inositol 1,4,5 triphosphate (IP3) =>libération de Ca++ intracellulaire. M4 SNC -Inhibition. M5 -Active la phospholipase C => formation d’inositol 1,4,5 triphosphate (IP3) - Excitation.

14 e. Inactivation de l’acétyle choline:
Dans l'organisme, il existe deux types d'enzymes capables d'hydrolyser les esters de la choline : les estérases. Ces estérases différent en fonction de la distribution et de la spécificité du substrat. Les acétylcholinestérases ou cholinestérases vraies ou spécifiques: spécifique, localisées: terminaisons nerveuses cholinergiques, des jonctions neuromusculaires et des hématies. Les pseudocholinestérases ou cholinestérases : non spécifiques Localisées: le SNC, le plasma, l'intestin et le foie.

15 L’acétylcholinestérase:

16 Action de l’ACH E:

17 Jonction neuro-musculaire
e. Les effets de l’acétylcholine Effets nicotiniques SNC Ganglions autonomes Jonction neuro-musculaire Effets nicotiniques Diminution de l'éveil, facilitation de la mémoire à court terme et de l'apprentissage, effets sur le contrôle moteur extrapyramidal (tremblement, rigidité) stimulation des effecteurs de l'ortho et parasympathique. contraction du muscle strié

18 Effets muscariniques

19 III. Les médicaments intervenants sur le système parasympathique
Méd du système pra sympathiques Parasympathomimétiques directs indirects parasympatholytiques Anti muscariniques Para Sympatho mimétique Para Sympatho lytique directs Indirects Anti muscarinique myorelaxants Myorelaxants ganglioplégique

20 A. Les parasympathomimétiques:
A1. Parasympathomimétiques directs: ** Les esters de choline: structure Structure-activité Methacholinium o CH3-c o-CH2-CH2-N(CH3)3 CH3 Spécificité muscarinique de la dégradation Carbachol NH2-C o-(CH2)2-N(CH3)3 Groupement carbamyl Non hydrolysable

21 structure Structure-activité Bétanechol o Spécificité muscarinique
NH2-C o-CH2-CH2N(NH2)3 CH3 Spécificité muscarinique Non hydrolysable

22 Propriété pharmacologique Effet indésirable Contre indication indication Methacholinium Carbachol betanechol cœur: de la fréquence cardiaque. Gastro-intestinal: du tonus de sécrétion Urinaire: du tonus de l’uretère et relâchement du sphincter Broncho Constriction Myosis…… Crises d’asthme. Hypotension Sueurs Sensation de tension vésicale Trouble de l’accommodation visuelle Crampe abdominale Asthme Insuffisance coronaire Ulcère Le chlorure de betanechol utilisé: l’atonie intestinal La rétention vésicale Le reflux œsophagien grave Glaucome

23 ** Les alcaloïdes naturels:
caractéristiques Action pharmacologique Muscarine Amanita muscaria Ammonium quaternaire Action exclusivement muscarinique Absorption limitée Réactif de labo les battements cardiaques. SNC: éveil Pilocarpine Pilocarpus jaborandi Amine tertiaire Propriété muscariniques Traitement du glaucome Myosis; trouble d’accommodation. Crise d’asthme. Chute de pression sanguine Arécoline Areca betel Vermifuge vétérinaire(effet purgatif) le tonus et la motilité gastro intestinal Broncho constriction

24 A2. Parasympathomimétiques indirects:
Choline Cholinomimétiques indirects Augmentation de la synthèse Augmentation de la libération Inhibition de la dégradation Bétaïne phosphorylcholine Cisapride Anti cholinestérase Réversible Irréversible

25 Les anticholinéstérasiques réversibles: carbamates

26 Les inhibiteurs réversibles : Carbamates
Caractéristiques pharmacocinétique Physostigmine ( Esérine) - Alcaloïde de la fève de Calabar de physostigma venenosum - Amine III aire : traverse la BHE - Utilisé dans le traitement du glaucome, et myasthénie. - Abs : facile - Métabolisme : dégradée en grande partie par hydrolyse sous l’action d’estérase plasmatique - Élimination : rénale Néostigmine Ammonium IV aire: ne traverse pas la BHE utilisée dans l’atonie intestinale post-opératoire et la myasthénie - Abs : faible peros Métabolisme: dégradée par des estérases plasmatiques Elimination : urinaire T1/2= 1 à 2 h pyridostigmine Analogue structurale de la neostigmine Son action est plus durable et plus progressive utiliser dans l’atonie et myasthénie Elimination : rénale

27 R1 X Les anticholinéstérasiques irréversible: Organophosphoré: P R2 O
X= Halogénure, cyanures… R1 R2 Radicaux organiques

28 Les anticholinéstérasiques irréversible: Organophosphoré:

29 Les organophosphorés utilisés en thérapeutique:
Molécule Caractéristique et structure Pharmacocinétique Intoxication L’ échotiophate (Phospholine- Iodide*) -Utilisé en thérapeutique sous forme de collyre dans le traitement du glaucome. Il a une très longue durée d’action et son utilisation doit être espacée. La plupart des organophosphorés sont des liquides très liposolubles. -L’absorption est rapide quelque soit les voies d’administration -Les estérases plasmatiques et tissulaires sont responsables de leur hydrolyse -Puis ils sont excrétés presque entièrement sous forme hydrolysée dans les urines. Muscariniques : sécrétions exocrines profuses, crampes digestives, diarrhées, bradycardie, myosis, sueurs, encombrement bronchique. Nicotinique : Des manifestations neuromusculaires comme fourmillement, fasciculation. dépression du centre respiratoire Signes centraux : vertiges, de l’anxiété, une confusion mentale, puis dans la phase préterminale, un coma et des convulsions. Di- isopropyle fluoro phosphate - Il été essayé dans le traitement de la myasthénie, et dans le glaucome. - Il a été à l’origine d’intoxication et n’est plus commercialisé. Mélathion (Prioderm*) Produit actif de certaines préparations destinées au traitement des pédiculoses du cuir chevelu (poux)

30 Les propriétés pharmacologiques des anticholinéstérésiques:
Œil: Myosis Tonus sécrétion Anti Cho E Broncho constriction Bradycardie

31 B. Les parasympatholytiques
- l’action muscariniques périphérique et centrale de l’ACH. Parasympatholytique = spasmolytique neurotrope spasmolytique musculaire. les alcaloïdes de la belladone les analogues synthétiques

32 a. Les alcaloïdes de la belladone:
L’atropine La scopolamine CH3 N O CH2-OH O-C-CH O Scopine A. tropique Jusquiame noire( hyosciamus Niger) Tropique tropine Atropa belladone Datura stramonium

33 1. Relation structure – activité:
OH libre important. Distance entre N et le C asymétrique =50 à 90 nm. Forme lévogyre de la scopolamine active. L’atropine: mélange racémique. Lévogyre 100 fois plus active.

34 3.Mécanisme d’action: Antagonisme compétitif réversible.
Groupement amine tertiaire Ammonium quaternaire Groupement lipophile du C asymétrique Site anionique du récepteur muscarinique Occupe Empêche L’accès de l’agoniste au récepteur

35 Atropine Scopolamine Indication SNC Cœur Bronche Œil Peu d’action
Excitation Somnolence la mémoire le mal de transport Maladie de Parkinson. Mal de transport. Réduction des tremblement de parkinson Cœur Au début: bradycardie Tachycardie Affection cardiaques ( Bradycardie ) Bronche Broncho dilatation sécrétion bronchique Asthme bronchique. Œil Mydriase Paralysie de l’accommodation Examen du fond d’ œil

36 Tractus gastro intestinal
Atropine Scopolamine Indication Tractus gastro intestinal Bouche sèche sécrétion gastrique péristaltisme Ulcère peptique. Spasme et hyper motilité intestinale Système uro génital tonus, amplitude des contraction de l’uretère vessie tonus du sphincter rétention urinaire Spasme de l’uretère et la vessie. Enurésie nocturne Glande sudoripare Inhibition de La sécrétion température corporelle

37 4.Les effets indésirable:
Organe Manifestation SNC Somnolence, trouble de mémoire Oculaire Glaucome aigue, trouble de la vision rapprochée Respiratoire du rythme. Cardio - vasculaire Tachycardie. Gastro intestinal Sécheresse buccale, constipation Urogénital difficulté de miction

38 Interaction Contre indication Augmentation de l’effet Glaucome.
de l’atropine: IMAO. Antidépresseur tricyclique. Antihistaminique Glaucome. Trouble de la miction. Tachycardie. Fièvre Diminution de l’effet: Parasympathomimétique

39 4.Intoxication atropinique:
Doses (mg) Effets 0.5 Inhibe les sécrétion Légère bradycardie 1 Légère tachycardie Début du mydriase Sensation de soif 2 Tachycardie Mydriase , Trouble visuel 5 Fatigue, Agitation, céphalé Miction difficile , Hypertension 10 Rougeur cutanée Trouble réspiratoire Excitation , hallucination , Coma

40 Les analogues synthétiques des l’atrpine:
Antagoniste à amine tertiaire des R. muscariniques Antagoniste ammonium Quaternaire des R. muscariniques Antagoniste spécifique Des R. muscariniques

41 Les analogues synthétiques del’atropine
Pas d’action sur le SNC Durée d’action plus longue Utilisation: pathologie que l’atropine Gastro intestinale Analogue de l’atropine Tropanol + A mandélique Mêmes effets = Homatropine Utilisation :asthme bronchique Dérivé ammonium quaternaire Spasmolytique. Puissant que l’atropine Puissant ganglioplégique Méthanthéline Methylscopolamine Antagonistes Ammonium quaternaire de récepteurs muscariniques Ipratropium Méthylbromure d’homatropine

42 Antagoniste à amine tertiaire des récepteurs muscariniques:
Hydrobromure Chlorhydrate du Tropicamide D’homatropine Cyclopentolate Traversent la BHE Traitement de la maladie de Parkinson

43 Pirenzépine Méthoctramine Spécifique M2 Antagonistes spécifiques
de récepteurs muscariniques Spécifique M1 Pas d’effets centraux: faible solubilité et pénétration limitée. TRT d’ ulcére En prémédication lors d’anesthésie (bloquer les sécrétions de l’estomac)

44 Les bloqueurs de la relâche d’Ach :
La toxine botulinique est le seul inhibiteur de la libération de l’Ach utilisée en thérapeutique. inhibe la libération de l’Ach par exocytose, provoque une véritable dénervation des muscles.

45 Bibliographie: G. Carraz:*Pharmacodynamie spéciale: les médicaments du SN* tome 3.Edition Ellipse 1995. Goodman et Gilman:*Les bases pharmacologiques de l’utilisation des médicaments* 9 eme édition Mc Graw Hill 1998 Heinz Lullmann:* Atlas de poche* 3 éme édition Flammarion 2003. Moulin: *Abrégé de pharmacologie* édition Masson 2002. Schorderet.M:*Pharmacologie des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques* Edition OPU 1998. S. Silbernagl:*Atlas de poche* 3 eme édition Flammarion 2002. Yves-Landry:*Pharmacologie des cibles vers l’indication thérapeutique* édition Dunod 2003

46 MERCI POUR VOTRE ATTENTION