REACTIONS D’HYPERSENSIBILITE AUX MEMBRANES DE DIALYSE

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1 REACTIONS D’HYPERSENSIBILITE AUX MEMBRANES DE DIALYSE
J.Potier Cherbourg SNO - CONCARNEAU Le 04 Avril 2014

2 Cas n°1 Femme 57ans; 57Kg; BMI 18.4 GNC IgA
Bronchite chronique post tabagique avec emphysème Ins Cardiaque: FE35% avec hypokinésie apicale et antéro-septale; HVG 300g/m² Traitement Kardegic + Clopidogrel Mimpara + Renvela + Cacit Tahor + Inexium Spiriva + Miflasone + Ventoline DP le 10/11/95; TR le 06/12/97 puis DP le 10/11/98 Transfert HD le 17/02/11 pour péritonites à répétition puis …sclérosante!

3 Cas n°1 – suite - Pneumothorax lors de pose de jugulaire en vue d’HD En réa pour aspiration et état général précaire Tableau de dénutrition++ Alb 12.7g/L; PreAlb. 100mg/L; Hb 7.5g% 1e HD le 21/02/11 en réa avec FX80 (Helixone Fresenius) sur 5008 et traitement d’eau mobile (simple osmose mais contrôles ET et Bactério OK) Nouvelles séances les 21 et 22/02 avec FX80 A chaque séance: malaise et désaturation Puis essai avec EVODIAL 2.2 (AN69ST+héparine; HOSPAL) Arrêt de la séance après 30’ pour intolérance majeure respiratoire Transfert en unité d’HD le 25/02 Séance HDF PreD 80mL/min de Qs avec EVODIAL Arrêt pour Ins Respiratoire majeure survenant après 10min (Bronchospasme, Désaturation…puis diarrhée) difficilement récupéré avec SalbutamolIV après BD inhalés. Reprise l’apès midi en HD après prise de 50mg d’ATARAX et sur ELISIO21H (PS NIPRO) Dialyses sur ELISIO21H jusqu’au 31/03 (19 séances au total en HD puis HDFPreD) A chaque séance, intervention médicale pour épisodes de bronchospasme survenant vers 1e heure, devenant inquiétants fin mars Le 31/03, HD avec BK3.1U (PMMA)  DISPARITION DES SYMPTOMES -Héparinisation avec Lovenox et essai infructueux d’Héparine Standard

4 Cas n°1 – suite 3- Pendant 3 mois RAS puis après enquête de cas similaires, décision de reprise d’HELIXONE (FX1000) en HDFPreD après rinçage de membrane avec 5Litres 2 Néphros + Chariot d’urgence  après 20min Toux bronchospasme Sat 96->82% Géne épigastrique puis nausées Aucun autre symptôme  Arrêt dialyse; O² et disparition rapide des signes Rebranchée sur BK3.1U sans problème. Exploration Lors d’une réaction d’intolérance le 11/03 (ELISIO et HD) Prélévement (KIT allergie des urgences) Histamine non élevée Tryptase en faveur de dégranulation mastocytaire minime IgE Normales (y compris spécifiques ETO et Latex) EPILOGUE Toujours sous BK (2.1F vs 2.1U) en HD (HDF incompatible) Toujours aussi mal dialysée avec record du service pour b2M = 54mg/L Mais en vie grâce à ce dialyseur… A fait croisière en Méditerranée l’été dernier en emportant ses dialyseurs…et évitant les récifs!

5 Cas n°2: Thrombopénie prédominante
RENAK CTA2000+HDQ CORDIAX100+HDQ NEPHRAL500 EVODIAL2.2 CORDIAX100 EVODIAL2.2 ELISIO21H GREFFE FX1000 45ans, LED, terrain asthmatique Séances souvent accompagnées de gêne respiratoire et désaturation…

6 EPIDEMIOLOGIE Fréquence sous estimée -RH non déclarées
-RH non diagnostiquées 1er cas à l’ETO en 1975 USA 1982 à 1984 - 0.3 / 1000pts / an si dialyseurs en plaques - 3.3 / 1000pts / an si dialyseurs en fibres France ‘Enquête afssaps’ -35 cas (seulement) entre 2009 et2011….. tous les dialyseurs incriminés mais surtout AN69 puis PS…

7 ENQUETE SNO Dialyseurs incriminés
7 entités (Quimper, StMalo CH et AUB, St Brieuc, Cherbourg, Caen, Avranches) Dialyseurs incriminés Chez 9 patients/852 (1.2%) FX80/FX100/FX1000 PS 5 FX CorDiax 3 ELISIO 1 avec Pemphigoide EVODIAL/NEPHRAL AN69 4 1 pour post op (sous Elisio) FDX PEPA 1 TS Tous Eosino Angio œdème IEC Dialyseurs ou Procédures « salvateurs » BK -BG PMMA 6 RENAK CTA CTA 1 Corticoïdes Arrêt Urokinase

8 Les éléments de contact avec le sang
Empotage Polyurethane =Polymère d’Isocyanates Polycarbonate Polymère de BPA + Transparent Fibres Membrane ±PVP ± relargable ±BPA (PS) ± relargable Polypropylène BPA – Opaque Recyclable Coque Povidone Iodée = PVP Polystirène BPA – Tête PolyVinylPyrrolidone Lignes  Vérifier absence de Phtalates

9 Membranes Cellulosiques
Cuprophane Di Acétate Tri Acétate Hemophan OH OH OH OH 100% Diethylamine-ether Acétate Acétate <1% 30% 100%

10 Membranes Synthétiques
Membrane interne 0.5µ Structure 35 à 45µ Pores larges Homogènes >20µ Membranes Synthétiques Symétriques PAN PMMA EVAL PS Fresenius Helixone Fresenius APS (Asahi) ToraySulfone AlfaPS (Braun) Polyphenylène (Bellco) Polynephron(NIPRO) Diapes(Membrana) Arylane (Hospal) Polyamix(Gambro) Purema(Membrana) PEPA Polysulfone Asymétriques PolyEtherSulfone PVP-FLX PVP+ Pores StFDX Pores+FDY Hydrophobes Les membranes synthétiques sont hydrophobes (sauf EVAL) avant ajout Substance Hydrophile BPA+ BPA- AN69 Hospal +Sulfonates + PEI AN69ST +Methylacrylate PAN Asahi +PVP +Polyarylate BK U/P/F BG U Ads.+++ E- Conv.+++ Ads.++E- (Si PVP-)

11 Quelques définitions Allergie: réaction anormale et excessive du système immunitaire au contact d’antigène (= allergène) L’anaphylaxie est une allergie sévère et rapide ou Hypersensibilité de type I Apparition rapide dans les minutes après contact -Prurit; urticaire -œdème de Quincke (spasme laryngé), -Désaturation O², crise d’asthme (spasme bronchique), -Signes digestifs (douleurs abdominales, nausée, vomissement, diarrhée), -Malaise: pâleur, sensation de mort imminente, chute de tension -Perte de connaissance voire coma. -L’issue peut être fatale. Arrêt cardio respiratoire

12 Type I

13 REACTIONS ANAPHYLACTIQUES
En Dialyse ETO Formol Latex Héparine Fer (Dextran ++) Chlorhexidine Bétadine (PVP) La réaction survient par la reconnaissance d’un allergène par des anticorps IgE. Entraîne l’activation des Basophiles et Mastocytes (Récepteurs pour IgE) Et la libération de médiateurs vaso actifs acariens les poussières ou des moisissures des pollens (principalement de graminées, d‘arbresou d'hherbicides). alimentaire (trophoallergènes) : (ovoprotéines, lactoprotéines ou protéines de poisson. D'autres allergènes peuvent aussi être injectés : c'est le cas pour des piqûres ou morsures d'insectes. médicaments

14 REACTIONS ANAPHYLACTOIDES
First Use Syndrome Cuprophane C3a C5a Endotoxines Acétate Réactions d’hypersensibilité non allergiques par libération de médiateurs -Soit par les Baso/Mastocytes mais non IgE dépendant (C3a & C5a) -Soit par mécanismes différents mais avec symptômes identiques -Bradykinine avec AN69 Actuellement, les mécanismes non allergiques sont prédominants en dialyse.

15 LA VOIE COMPLEMENTAIRE ALTERNE
C3 Convertase C5 Convertase C5 C3bBb C3b-C3bBb Ba D C5a C3bB C3a C3b B C5b H C6 C7 I C8 C9 iC3b C5b-9 TTC Intensité d’activation dépendante aussi de l’impact de membrane -sur facteurs activateurs B & D -sur facteurs inhibiteurs H ou I

16 ETO PVP? Isocyanates? Autres? (Membrane?) IgE

17 L’ACTIVATION DE LA PHASE CONTACT DE LA COAGULATION
PolyEthyleneImine AN69 PreKallikreine PreKallikreine SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE SYSTEME KALLIKREINE-KININE Facteur XIIa Kininogène Angiotensinogène Kallikreine IEC X Bradykinine Angiotensine I VASODILATATION Etc… APP ENZYME DE CONVERSION VASODILATATION Angiotensine II Peptides Inactifs Génétique+++ VASOCONSTRICTION

18 REACTIONS ANAPHYLACTOIDES (RA) AVEC AN69
L’ACTIVATION DE LA PHASE CONTACT DE LA COAGULATION REACTIONS ANAPHYLACTOIDES (RA) AVEC AN69 Observation 1er semestre 1993 30 centres Grand Ouest 1536 patients séances 33 RA chez 21 patients  1.3% - dont 8 sévères chez 5 patients Incidence pour 1000 séances avec membranes cellulosiques - 4.2 pour 1000 séances avec membranes synthétiques Risque de RA x 10 à 20 avec membranes synthéhiques vs Cellulosiques x3 à 4 si IEC P Simon, J Potier et HE Thebaud. Néphrologie 1996

19 IgE AN69 ETO PVP? Isocyanates? Autres? (Membrane?) TAT
Prothrombine F1+2 PF4 βTG Elastase MPO ROS ETO PVP? Isocyanates? Autres? (Membrane?) IgE IL-1 TNFa

20 DIAGNOSTIC DE LA REACTION ANAPHYLACTOIDE
DIRECT PN Mono C3a C5a C3a C5a C3 C5b C3b MAC = ANAPHYLATOXINES C5 B+D+ H- Dosage du Complément En pratique pas réalisable Taux dépendant de multiples facteurs -Intensité de production -Adsorption de facteurs inhibiteurs (Facteur H) ou activateurs (B, D) -Passage trans membranaire des fractions du Complément -Liaison sur récepteurs Des Monocytes et PN

21 DIAGNOSTIC DE LA REACTION ANAPHYLACTOIDE
INDIRECT (Polyamix GAMBRO) (PS NIPRO) (PS FRESENIUS) Séquestration pulmonaire des Leucocytes (Craddock) -par production de facteurs d’adhésion avec endothélium (CD11b/CD18; selectines…)

22 DIAGNOSTIC DE LA REACTION D’HYPERSENSIBILTE
DOSAGE DES EFFECTEURS Kit d’urgence des réactions anaphylactiques/anaphylactoides Histamine Dans les 15 minutes Tryptase Après 30 minutes et jusqu’à 3 heures Mais attention, augmentation aussi si IRC …

23 DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE DES REACTION ANAPHYLACTIQUES
 ALLERGOLOGUE Avant tout pour les réactions de type 1 médiées par IgE Pas avant 6 semaines après la RA Dosage -IgE Totale -IgE spécifiques (ETO; Latex, Phtalates, Chlorhexidine…) Tests cutanés: Prick test -Lecture rapide par mesure de la zône réactionnelle -test avec Histamine -test avec excipients -tests avec allergène reconstitué  Difficile Eventuellement IDR Tests in vitro de dégranulation des Basophiles Dégranulation > 30% en présence de l’allergène Tests in vitro de libération de l’histamine par les Basophiles + si allergène entraîne > 5% de l’histamine naturellement produite Hyperéosinophilie rare actuellement

24 CONDUITE A TENIR EN URGENCE Arrêter la dialyse Si signes sévères
Ne pas restituer si arrêt pour sévérité de RA Prélever sang NFS Plaquettes Iono Ca Kit « allergie »  Histaminémie à ¼ d’heure  Tryptase seulement après ½ heure et jusqu’à 3 heures Chariot d’urgence à proximité

25 CONDUITE A TENIR EN URGENCE Selon l’intensité des symptômes
-Bronchospasme ± Désaturation  O2  Ventoline  Corticoïdes IV -Hypotension  Remplissage -Dans tous les cas  Anti histaminiques  Corticoides -Etat de Choc Adrénaline Ampoule 1mL de 0.25mg Adrénaline SC si IV après dilution avec 1,5mL de sérum Phy par bolus de 1mL soit 0.1mg Adrénaline  renouveler

26 CONDUITE A TENIR Pour les futures séances Souvent stressant……
-Rien a priori n’empêche la survenue d’une nouvelle réaction ! - quelque soit la modification de prescription -Malgré enquête minutieuse, étiologie souvent négative  Présomptions plus que Certitudes -Période d’ « anergie » de quelques semaines possible!

27 CONDUITE A TENIR Pour les futures séances  Enquête Policière
-Antécédents personnels d’atopie / Allergie -Contrôle de la qualité du dialysat et du liquide de substitution si HDFol -Soustraire le générateur en attendant les résultats -Bactériologiques -Endotoxiniques -Revoir procédures de rinçage du dialyseur et CEC -Rinçage pour éliminer résidus hypothétiques (surtout si Gamma) -Recherche minutieuse de causes évidentes « heureusement » devenues rares - Membrane Cellulosique ????? - Stérilisation ETO -dialyseur -mais aussi cathéter (temporaire surtout) -aiguilles & lignes - Phtalates dans lignes

28 CONDUITE A TENIR Avant les futures séances
Noter de façon minutieuse tous les paramètres de la séance -Dialyseur -membrane -Nature chimique PS PES PMMA PEPA AN69… -PVP présent? (Cf tableau) -stérilisation: -Coque et têtes: -Liquide de rinçage Sérum Phy? ou On Line? Quel Volume: -Dialysat -Composition Bicar HCl Citrate Présence d’acétate? mmoL/L -Anticoagulation -Avec: -Dose -Perfusion de Fer? -Si Oui Lequel? (Dextran surtout+++) -Perfusion d’autres solutés? Clinomel…. -Gants Latex? -Liste des traitements: -IEC (BK) -AINS (Leucotriènes) -BB (Bronchospasme) -Antiseptiques pour abord vasculaire: Chlorhexidine? Betadine? Anesthésique local (Emla)? -Nature du verrou des cathéters: -Taurine? Citrate? Héparine? Avec Antibiotique?

29 FOCUS SUR LE PVP…et le BPA
Fabricant Distributeur Membrane Chimie Coque Bisphénol A PVP NIPRO CTA Polypropylene - TORAY MEDITOR BG-U & BK-F PMMA Polystyrene HOSPAL NEPHRAL/EVODIAL AN69 Polycarbonate + KURARAY NEPHROTEC EVAL NIKKISO THERADIAL FLX PEPA(PES+Par) N¨PRO PUREFLUX PES BELLCO OLPUR REVACLEAR MEMBRANA PHYLTHER HF BAXTER XENIUM ULTRA POLYFLUX H FRESENIUS FX & Cordiax PS ELISIO TS-UL / SL B BRAUN XEVONTA KAWASUMI RENAK PS FDX- FDY 210GW

30 Relargage du PVP selon membranes
SHEAR STRESS Evaluation de PVP sur membrane avant et après -shear Stress croissant -Filtration et Rétrofiltration Méthode: ATR-FTIR (Attenuated Total Refractance- Fourrier Transform Infrared Spectroscopy Filtration R Filtration PS relargue toujours moins que PEPA, surtout en fonction du shear stress Masato Matsuda et al.Effects of fluid flow on elution of hydrophilic modifier from dialysis membranes surfaces? J Artif Organs 2008;11:

31 Réaction liée à bradykinine
PROPOSITION D’ALGORITHME DECISIONNEL Membrane / Dialyseur incriminé Si Membrane sans PVP AN69 PAN Membrane dérivée de PS, PES, PEPA Probabilité de Réaction liée à bradykinine Si Membrane avec PVP PS; PES; PEPA Evoquer rôle de PVP Arrêt IEC Membrane sans PVP -Adsorbantes PMMA AN69 -ou EVAL -ou Triacétate Membrane avec moindre Relargage du PVP

32 PROPOSITION D’ALGORITHME DECISIONNEL
Si ECHEC Dialyse sans Héparine -HDFol Pre 80mL/min -Dialysat Citrate Si ECHEC Suppression IEC -Activation Phase Contact possible avec toutes membranes -Génétique++++ (déficits enzymes de la voie catabolique de Bradykinine) Aminopeptidase P +++ Si ECHEC Traitement « anti allergique » de fond? Cf observation St Brieuc  Cortancyl >= 10mg/j

33 CONCLUSION L’interaction de la membrane avec le sang active les éléments cellulaires et les facteurs de la coagulation, à l’origine de réactions biologiques parfois délétères Outre l’atténuation de cette Bio Réaction avec les membranes récentes, il faut aussi tenir compte de la limitation des phénomènes induits par les effecteurs du fait -de leur adsorption -et leur élimination par convection Un terrain prédisposé (atopie) favorise les RH Fréquence sous estimée par la non prise en cause de symptômes mineurs

34 CONCLUSION L’étiologie des RH a changé dans le temps en fonction des modifications chimiques des membranes et de leur stérilisation - First Used Syndrome avec Cellulosiques - ETO avant stérilisations Gamma, Beta ou Chaleur / Vapeur - RH avec AN69 révélées par les IEC avant PEI  mais existent encore (génétique…) - RH épisodiques aux membranes récentes PS et PES dont on n’a pas la certitude de l’étiologie précise.  PVP ??? Heureusement, l’offre du marché des membranes est grande et permet dans (presque?) tous les cas de trouver le dialyseur de substitution  la membrane de recours la plus fréquente étant le PMMA probablement parce que PVP- (BPA-) et peu électro négative