Université Badji-Mokhtar- Annaba Faculté de Médecine

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1 Université Badji-Mokhtar- Annaba Faculté de Médecine
METABOLISME DES triglycérides Lipolyse + lipogenèse Dr A GOURI,

2 I. LES VOIES METABOLIQUES
LIPOGENESE = VOIE DE MISE EN RESERVE Ensemble des voies métaboliques synthétisant les TG de réserve principalement du tissu adipeux (foie) à partir de nutriments cellulaires. LIPOLYSE = SOURCE D’ENERGIE= VOIE D’UTILISATION DES RESERVES Ensemble des voies métaboliques énergétiques permettant la production d’ ATP grâce à l’oxydation des graisses.

3 II. Quand a lieu le métabolisme?
Etat nutritionnel : - Période post-prandiale = lipogenèse - Période post-absorptive (jeûne)= lipolyse Etat énergétique: Exercice musculaire = lipolyse La balance lipolyse – lipogenèse sous contrôle hormonal complexe

4 1. LIPOLYSE INTRODUCTION - TG sont des esters d’AG et de glycérol
- Important = à la fois forme de : Apport alimentaire (90%) Transport (Lipoprotéines) Stockage intracellulaire (10% poids) D’Acides Gras CH2-O-CO-R1  Groupement acyle │ CH- O-CO- R2 CH2-O-CO-R3  Squelette glycérol liaison ester

5 1. LIPOLYSE 1. Lieu du métabolisme:
Intestin: production de TG exogènes Foie: production de TG endogènes Tissu adipeux: stockage et distribution Muscles- myocarde: consommation

6 Sites de Métabolisme Intestin Muscles Tissu adipeux Foie Myocarde

7 2. Métabolisme Intestinal des TG
Période post-prandiale = apport de lipides aux tissus TG Alimentaires 2 AG + 2-monoglycéride Entérocyte 2 AG +2 CoA AcylCoA Vx lymphatiques Chylomicron 2-monoglycéride TG Apoprot Glucides alimentaires en excès en période post-prandiale synthèse de TG (lipogenèse hep) à partir de Glycérol-P produit par les glucides. TG exportés dans le sang sous forme de VLDL.

8 3. Métabolisme dans le tissu adipeux
TG -CHYLm (INTESTIN) -VLDL (FOIE) AG Période post-prandiale Foie glycérol Estérification des AG AG Glycérol-P Glucose TG Période post- absorptive lipolyse ADIPOCYTE glycérol Foie AG-ALB Tissus consommateurs = OXYDATION  ENERGIE Muscles Myocarde

9 4. CATABOLISME DES TRIGLYCERIDES
Les étapes H2C-O- CO-R1 R2-CO- O-CH H2C-O- CO-R3 1: triglycéride lipase 2: diglycéride lipase 3: monoglycéride lipase 1 2 TG 1,2 diglycéride 2, monoglycéride H2O H2O R1-COOH H2O R3-COOH 3 R2-COOH AG 3 AG1 AG2 glycérol

10 3 TYPES D’ENZYMES Les Enzymes : 3 types d’enzymes - Mêmes substrats
TRIGLYCERIDE LIPASE CELLULAIRE LIPASE PANCREATIQUE LIPOPROTEINE LIPASE (LPL) TG tissu adipeux TG hep =lipop résiduelles (Après la LPL) LHS = lipase Hormonosensible Hydrolyse complète TG alimentaire Extracellulaire Sels biliaires + Colipase Hydrolyse incomplète: AG et 2-monoglycéride TG circulants chylm + VLDL Endothélium vasculaire Extracellulaire Activée par l’Insuline AG et glycérol Les Enzymes : 3 types d’enzymes - Mêmes substrats - Mêmes produits - Spécificités et localisations différentes

11 Libération des acides gras à partir de la lipolyse adipocytaire
dépend de la LHS (lipase hormonosensible): AG liés à l’albumine au niveau du sang  tissus consommateurs β OXYDATION Le glycérol issu de l’hydrolyse des triglycérides peut être réutilisé comme précurseur de la synthèse des lipides ou du glucose (néoglucogenèse) ou suivre la voie de la glycolyse (lipogénèse) (Glycolyse / néoglucogenèse)

12 1.5. REGULATION La lipolyse est fonction de l’activité de la LHS (Hormonosensible) : 2 formes : - F.phosphorylée active - F. non phosphorylée inactive 1. Situation post-absorptive, de jeûne, exercice prolongé: Insuline  et  adrénaline (tissu adipeux):  AMPc qui active une protéine kinase A Phosphorylation sur sérine de la LHS et la périlipine Activation et migration de la LHS vers la membrane des gouttelettes de TG Hydrolyse. 2. Situation post-prandiale: l’insuline  inactive la protéine kinase A + déphosphoryle la LHS = Inhibe la lipolyse

13 REGULATION DE LA LHS DANS ADIPOCYTE
Adrénaline Période de jeûne… Récepteurs Insuline Période PP Adénylate cyclase + perilipine phosphodiestérase ATP AMPc AMP Gouttelette de TG + P P LHS P LHS Protéine Kinase A P LHS rétro-inhibée par les AG - Dans le foie c’est le glucagon qui + la lipolyse AG Glycérol REGULATION DE LA LHS DANS ADIPOCYTE

14 2. LA LIPOGENESE 1. Synthèse des triglycérides:
1.1. Substrats: AG et Glycérol activés 1. acides gras S/F activée :acylcoA Acyl + SH.CoA AcylcoA (R-COO~S.CoA) AcylcoA synthétase pyrophosphatase 2Pi ATP AMP + PP Réaction irréversible Consommation de 2 liaisons riches en énergie

15 2. glycérol S/deux formes activées: 2- monoglycéride intestinal
acylcoA SH.Coa acylcoA SH.Coa CH2OH l R-CO-O-CH triglycéride= Triacy-glycérol 1,2 diglycéride (DAG) acyltransférase acyltransférase 2-monoglycéride acylcoA synthétase + acyltransférases = triglycéride synthétase = Complexe multienzymatique

16 glycérol-3phosphate: tissu adipeux et foie
ADP ATP NADH,H+ NAD+ CH2OH l CHOH Glycérol + (Glycolyse) CH2OH l CO O l ll CH2-O- P-O- O- PDHA +++ CH2OH l CHOH O l ll CH2-O- P-O- O- Glycérol 3 P G- 3- P Déshydogénase Glyérol Kinase foie SH.CoA AcylcoA Phosphatidate= 1,2 diacylglycérol-P AG2 insaturé Intermédiaire commun Synthèse TG et GPL glyPAcyl transférases 2 1 Lysophosphatidate AG1 saturé

17 - Le glycérol d’origine lipidique est utilisé pour la néoglucogenèse.
H2O Pi Phosphatidate H2C-O-CO-R1 l R2-CO-O-CH O l ll CH2-O-P-O- O- 1,2,diacyl glycérol phosphatase acylCoA SH.CoA 3 Diglycéride acyl transférase 4 Triacyl glycérol Complexe multienzymatique Triglycéride synthétase (liée à la mb du réticulum Endoplasmique) 1 2 3 4 - Seul le glycérol d’origine glucidique est utilisé pour la synthèse des TG. - Le glycérol d’origine lipidique est utilisé pour la néoglucogenèse. - la synthèse dans la cellule adipeuse dépend de la disponibilité en AG et de la glycolyse source de glycérol-3P.

18 2 . Régulation de la synthèse des triglycérides :
(dans la cellule adipeuse) dépend : Disponibilité des substrats de la TGS Lipidique (AG= chylom, VLDL) Glucidique (glucose  glycérol-3P, ATP) Contrôle hormonal= Insuline (PPP) =H. lipogène Entrée du glucose (GLUT 4)  glycolyse  glycérol-3P + la synthèse de la LPL  apport en AG Stimule la Triglycéride synthétase (TGS) Stimule la phosphatase  - Inhibition LHS (déphosphorylation) - Inhibition Lipolyse

19 Université Badji-Mokhtar- Annaba Faculté de Médecine 2 ème Année Médecine Biochimie Métabolique
Les corps cétoniques Dr A GOURI,

20 Acétoacétate : CH3-CO-CH2-COOH βhydroxybutyrate: CH3-CHOH-CH2-COOH
LES CORPS CETONIQUES Molécules diffusibles (sang et tissus périphériques), hydrosolubles, qui peuvent être oxydés Peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique = utilisés comme substrats énergétiques pour le cerveau. Substrats énergétiques pour d’autres tissus(non Glu-dép) Rôle majeur dans les adaptations au jeûne long. Au nombre de 3 dérivent de l’acétylCoA: Acétoacétate : CH3-CO-CH2-COOH βhydroxybutyrate: CH3-CHOH-CH2-COOH Acétone :CH3-CO-CH3

21 1. Quels sont les tissus utilisateurs
Glucose AG C.C Cerveau GR Intestin Foie Myocarde Muscles Rétine Médullaire rénale Cortex rénal

22 Acides aminés cétoformateurs
MÈTABOLISME DES CORPS CÈTONIQUES CÈTOGENÈSE CÈTOLYSE Mitochondrie Corps cétoniques Corps cétoniques Acétyl-CoA Acétyl-CoA Acides gras Acides aminés cétoformateurs

23 2. La cétogenèse Exclusivement hépatique et mitochondriale
Très active: en période de jeûne au cours du diabète sucré décompensé Voie métabolique permettant la transformation des acétylCoA excédentaires en Corps cétoniques.

24 Réactions de la cétogenèse
CH3-CO-SCoA β-cétoacylCoA thiolase SHCoA CH3-CO-CH2-CO-S.CoA βcétoacylcoA H2O SHCoA HMGCoA Synthétase CH3-CO-SCoA OH l COOH-CH2-C-CH2-CO.SCoA CH3 βHMGCoA ( β Hydroxy- β Methyl Glutaryl CoA) Métabolisme du cholestérol

25 Diffusent dans les tissus extrahépatiques
βHMGCoA HMGCoA lyase acétylCoA Acétoacétate CH3-CO-CH2-COOH Décarboxylation spontanée ou Enzymatique (acétoacétate décarboxylase) 1 NADH,H+ NAD+ βOHbutyrate déshydrogénase Acétone CH3-CO-CH3 3 βhydroxybutyrate CH3-CHOH-CH2-COOH CO2 2 Très volatile éliminé par voie pulmonaire odeur de l’haleine = indice de cétose Passent dans le sang et Diffusent dans les tissus extrahépatiques Excrétés par les reins (cétonurie) 1 et 2

26 3. La cétolyse Utilisation des Corps Cétoniques par les tissus extrahépatiques où le cycle de Krebs est très actif. (mitochondrie) Foie: C.Cétoniques sang - Acétoacétate - β-hydroxybutyrate (acides) acétone Poumon Utilisation grâce à la thiophorase (céto-acyl-coA-transférase) Par les tissus (cœur, cerveau, muscles, reins…) après période d’adaptation Urines

27 LES REACTIONS DE LA CETOLYSE
βhydroxybutyrate NAD+ NADH,H+ βhydroxybutyrate déshydrogénase (βHBDH) 1 acétoacétate SucinylCoA Succinate SH.CoA + ATP AMP + PPi acétoacétylcoA synthétase (thiokinase) cétoacylCoA transférase (thiophorase) 2a 2b acétoacétylcoA SH.CoA AcétylcoA 3 β cétothiolase 2a 2b Absentes du foie Cycle de Krebs acétylcoA

28 Bilan de la cétolyse Pour 1 βhydroxybutyrate réoxydé: 1 ATP consommé
1 NADH,H+ et 2 acétylcoA formés  3 ATP + 24 ATP= 27 Au total = 26 ATP (27 -1) Conditions normales :production et utilisation de CC faibles (jeûne très court) Conditions anormales : production et utilisation augmentées (jeûne prolongé et diabète sucré ID  épargne du glucose pour les tissus Gluco-dépendants = BUT DE LA REGULATION

29 4. Régulation du métabolisme des corps cétoniques
La cétogenèse dépend de la disponibilité mitochondriale en : AcétylcoA Oxaloacétate Régulée par le rapport INS/ GLU: la  INS/GLU en absence de glucose cellulaire  facteurs cétogènes: lipolyse adipocytaire s’active  apport d’AG au foie   ACC - et malonylcoA   CPTI +  β oxydation s’active  acétylcoA   HMGCoA synthétase +  cétogenèse s’active = utisation de cc par les tissus extrahep NADH,H+  stimule oxaloacétate  malate (néoglucogenèse)