L’équipe de rédaction Charlotte Charpentier François Raffi CHU Nantes

L’équipe de rédaction Charlotte Charpentier François Raffi CHU Nantes
CHU Bichat François Raffi CHU Nantes Jacques Reynes CHU Montpellier Bruno Hoen CHU de la Guadeloupe Gilles Peytavin CHU Bichat

Mentions légales Ce diaporama a été réalisé sous la seule responsabilité des rédacteurs-auteurs et reflète le plus fidèlement possible le contenu des présentations de la CROI (13 au 16 février Seattle)

Sommaire I. Virologie-Immunologie I.1 Résistance 1 à 11 I.2
Immunologie – Réservoir - Cure 12 à 41 II. Pharmacologie 42 à 54 III. Traitements antirétroviraux III.1. Stratégies thérapeutiques 55 à 87 III.2. Nouveaux ARV 88 à 122 IV. Grossesse - Enfant 123 à 134 V. Comorbidités V.1. Comorbidités infectieuses 135 à 164 V.2. Autres comorbidités 165 à 214 VI. Infection VHC 215 à 231 VII. Prévention – PrEP/IST 232 à 242

XIVème CROI – LES POINTS MARQUANTS DE L’EDITION 2017
Voir Dias CC GP JR BH FR Bictégravir, phase 2 102 à 107 ++ + +++ Inhibiteur de capside, nouvelle classe Les long-acting 114 à 122 DOR non inférieur à DRV/r 56 à 63 DTG + RPV (SWORD) en switch 77 à 81 DTG mono is bad + sélection mutations R 72 à IDM et exposition à DRV/r 172 à 175 Fiebig I : c’est déjà trop tard ! 21 à 25 Cobi et rito : pas toujours le même effet d’interaction 48-49 Nouvelles combinaisons anti-BK 147 à 152 Cryptococcose méningée : dose unique forte d’Ambisome® en traitement d’attaque 156 à 158 - Maladie des petits vaisseaux cérébraux 184 à 187 IRIS : rôle des INI ? Bénéfice de la corticothérapie 140 à 144 Doxycycline en prévention des IST 233 à 238 Grossesse et ARV (EVG/c, RPV) : adaptation des doses ? 124 à 127 Agoniste TLR7, l’histoire continue 36 à 38 Stéatose hépatique et NASH, vers une épidémie annoncée ? 191 à 193 L’équipe du Meilleur de…. CC (Charlotte Charpentier), GP (Gilles Peytavin), Jacques Reynes (JR), Bruno Hoen (BH) et François Raffi (FR)

I. Virologie-Immunologie
1 I. Virologie-Immunologie I. 1. Résistance

Prévalence de la résistance chez les patients par année
2 Prévalence de la résistance chez les patients traités : évolution entre 2000 et 2015 Analyse de la prévalence de la résistance dans une cohorte de patients suivis en Caroline du Nord (Etats-Unis) sur la période Année médiane de début des ARV : 2001 (IQR = ) Prévalence de la résistance chez les patients par année n génotypes 1 264 1 244 1 281 1 334 1 404 1 503 1 640 1 656 60 50 40 30 20 10 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 INTI INNTI IP INI % 60 50 40 30 20 10 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 1 264 1 244 1 281 1 334 1 404 1 503 1 640 1 656 Au moins 1 classe Au moins 2 classes Au moins 3 classes % INTI, INNTI et résistance > 2 classes :  entre 2000 et 2005 puis  significative (p < 0,05) IP et résistance > 3 classes : stable entre 2000 et 2005 puis  significative (p < 0,01) INI :  entre 2009 et 2015 (p < 0,01) Davy T, CROI 2017, Abs. 483

3 Essai ANRS TASP : analyse de la résistance transmise et de la réponse virologique à TDF/FTC/EFV (1) Essai d’intervention « Test and Treat » en zone rurale d’Afrique du Sud : région du KwaZulu-Natal, prévalence VIH estimée = 29 % Pendant 4 ans ( ), test VIH réalisé à domicile tous les 6 mois, randomisation par unité géographique en 2 bras : Intervention : ARV chez tous VIH+, quel que soit le taux de lymphocytes CD4 Témoin : ARV selon recommandations Afrique du Sud (CD4 ≤ 350/mm3, stade OMS 3 ou 4, puis, à partir de janvier 2015 : CD4 ≤ 500/mm3) participants, âge médian = 30 ans, 37 % d’hommes, prévalence VIH = 31 %, 34 % sous ARV au début de l’étude Echec de cette stratégie du « Test and Treat » sur l’incidence de l’infection VIH (2,27 versus 2,13/100 années-personne) [Iwuji C, IAS 2016, Abs. FRAC0105LB] Objectifs de l’étude virologique de l’essai ANRS TASP Déterminer la prévalence de la transmission de résistance chez les patients récemment infectés et chez les patients chroniquement infectés Evaluer l’impact de la transmission de résistance sur la réponse virologique à la 1ère ligne de traitement TDF/FTC/EFV Derache A, CROI 2017, Abs. 43

Résistance à au moins 1 ARV Infections chroniques
4 Essai ANRS TASP : analyse de la résistance transmise et de la réponse virologique à TDF/FTC/EFV (2) Analyse de séquences de TI et de protéase 1 060 issues de patients chroniquement infectés 88 issues de patients récemment infectés (au cours de l’essai) 189 extraites à partir de buvards Séquençage haut débit (limite de détection des virus minoritaires = 2 %) Prévalence de la transmission de résistance dans l’essai ANRS TASP Résistance à au moins 1 ARV % 8 2 4 6 ATV DRV LPV ABC ZDV FTC 3TC TDF EFV ETR NVP RPV Haut niveau de résistance Résistance intermédiaire Faible niveau de résistance % Tous patients Infections récentes Infections chroniques Identification des mutations de résistance transmises selon la liste OMS 2009. Interprétation de la résistance avec l’algorithme de Stanford. 2 % 20 % 2 % 20 % 2 % 20 % Prévalence de la transmission de résistance : environ 9 % Pas de différence significative entre les patients récemment infectés et ceux chroniquement infectés Séquençage haut débit : détection 2 fois plus élevée de variants résistants 1 seule mutation dans 78 % des cas Majorité de mutations K103N Derache A, CROI 2017, Abs. 43

Mois depuis l’initiation des ARV
5 Essai ANRS TASP : analyse de la résistance transmise et de la réponse virologique à TDF/FTC/EFV (3) Etude de la réponse à la 1ère ligne de traitement (TDF/FTC/EFV) 920 patients ont initié ARV et 837 étaient analysables 138 patients (16,5 %) avaient un virus porteur d’au moins 1 mutation Temps médian pour obtenir CV < 50 c/ml = 3,61 mois (IQR = 3,19 - 3,71) Temps médian sous ARV = 1,36 ans (IQR = 0,91 - 2,13) Probabilité cumulée d’une suppression virologique à M12 : 94,5 % (IC 95 % : 92,7 - 96,0) Facteurs associés à la suppression virologique chez les patients avec un virus porteur de mutation de résistance CV < 50 c/ml % 3 6 9 12 15 18 20 40 60 80 100 Pas de mutation Présence d’au moins 1 mutation Mois depuis l’initiation des ARV HR (IC 95 % ; p) CV < c/ml 1 c/ml < CV < c/ml 0,73 (0,61 - 0,88 ; p < 0,0001) CV > c/ml 0,48 (0,39 - 0,59 ; p < 0,0001) Observance < 95 % Observance > 95 % 1,29 (1,04 - 1,60 ; p = 0,017) Conclusion : pas d’impact à court terme de la transmission de résistance sur la réponse virologique à une 1ère ligne de traitement à base d’EFV Derache A, CROI 2017, Abs. 43

6 Sélection des mutations L74F/V75I à l’échec d’un traitement à base de RAL Patient en échec d’une 1ère ligne de traitement ARV à base de RAL Suivi longitudinal de la CV et des CD4 Sensibilité phénotypique aux INI (FC) 106 105 104 103 102 10 5 6 9 12 2 2016 400 200 600 100 700 500 300 1 2015 2014 7 8 11 3 4 RAL TDF/FTC DRV CV (c/ml) CD4 (/mm3) IN : L74F V75I IN: L74V-V75I I60M-V72I IN : WT RAL EVG DTG CAB L74F 1,5 2,3 0,4 0,7 V75I 1,2 0,5 L74F-V75I 4,5 8,1 0,3 1,0 I60M 0,8 V72I 1,3 I60M-L74F-V75I 3,7 12 V72I-L74F-V75I 11 17 I60M-V72I-L74F-V75I 3,9 15 Patient suivi au Japon. FC = Fold Change par rapport au virus sauvage. FC à l’arrêt de RAL : RAL = 30, EVG = 67 et DTG = 0,7 Compensation de la capacité réplicative virale avec la mutation I60M  niveau de résistance à DTG et CAB quand L74F-V75I sont ajoutées à une mutation majeure de résistance, en particulier au profil G140S-Q148H Une analyse structurale a montré que les mutations L74F-V75I pouvaient impacter la position de coordination des ions Mg2+ dans le site actif de l’intégrase Hachiya A, CROI 2017, Abs. 496

Séquence de la région 3’PPT
7 Un niveau de résistance élevé à DTG associé à des mutations en dehors de l’intégrase (1) Objectif : culture in vitro sous pression de sélection à des concentrations très élevées de DTG ( 500 nM) afin de sélectionner un virus résistant à DTG Résultats Détection d’un virus résistant entre M2 et M3 de culture Séquençage intégrase : aucune mutation sélectionnée Séquençage nef : mutations dans la région 3’PPT  Description du profil : 5’AAAAGAAAAG(G9069C)(G9070A)G(G9072T)(G9073délétion) Séquence de la région 3’PPT Position 9053 // 9068 9069 9070 9071 9072 9073 Séquence référence C G Séquence virus muté T A - PPT : PolyPurineTract. Malet I, CROI 2017, Abs. 499

% par rapport au virus sauvage
8 Un niveau de résistance élevé à DTG associé à des mutations en dehors de l’intégrase (2) Caractérisation phénotypique du virus résistant à DTG % par rapport au virus sauvage 0,01 0,1 1 10 100 1 000 50 Virus mutations 3’PPT Virus sauvage DTG (nM) Virus hautement résistant à DTG mais aussi à RAL et EVG Faible capacité réplicative (≅10 %) Capacité in vitro de réinfecter des nouvelles cellules lymphoïdes MT4 Analyse de séquences issues de patients 39 patients avec CV détectable sous un traitement à base d’INI 4 séquences avec des mutations dans la région 3’PPT mais différentes de celles décrites dans le virus sélectionné in vitro (aucune mutation dans le motif « gggggg » de la région 3’PPT) Malet I, CROI 2017, Abs. 499

9 Analyse de la résistance chez les macaques traités par CAB LA pendant une primo-infection (1) Objectif : modéliser chez le macaque le risque d’émergence de résistance associé à l’initiation de CAB LA au cours d’une infection VIH récente non diagnostiquée Méthode 6 Rhésus macaques Infection par voie IV du virus RT-SHIV avec l’intégrase du SIVmac239 1ère injection de CAB LA après confirmation infection et avant séroconversion 3 injections mensuelles de CAB LA par voie IM à la dose de 50 mg/kg RT-SHIV : virus SIV recombinant avec la TI du VIH-1. ELISA+ ARN RT-SHIV+ Injections CAB LA Infection RT-SHIV M1 M2 Radzio J, CROI 2017, Abs. 84

10 Analyse de la résistance chez les macaques traités par CAB LA pendant une primo-infection (2) Activité antivirale et concentrations plasmatiques de CAB Demi-vie CAB LA = 10,7 jours 108 106 104 102 101 103 105 107 4 8 12 16 20 24 28 32 Semaines 0,001 0,01 0,1 1 10 CAB (μg/ml) ARN SHIV (c/ml) Excrétion virale et concentrations de CAB dans les fluides rectaux Excrétion virale et concentrations de CAB dans les fluides vaginaux 4 x CI90 ajustée par fixation protéique plasmatique 108 106 104 102 103 105 107 4 8 12 16 20 24 28 0,001 0,01 0,1 1 10 ARN SHIV (c/ml) 101 32 CAB (μg/ml) 108 106 104 102 103 105 107 4 8 12 16 20 24 28 Semaines 0,001 0,01 0,1 1 10 101 32 CAB (μg/ml) ARN SHIV (c/ml) Radzio J, CROI 2017, Abs. 84

Analyse de la résistance par séquençage de l’intégrase
11 Analyse de la résistance chez les macaques traités par CAB LA pendant une primo-infection (3) Analyse de la résistance par séquençage de l’intégrase Macaque # Mutations intégrase 1er jour de détection des mutations Compartiment 10D181 E92Q-Q124R-G140R 81 Sang, rectum, vagin 35451 E92G 143 Sang CH54 G118R-A122T 57 Sang, rectum 01D520 Aucune - 33996 A122T 162 CJ92 I72T-S135A 32 E92Q : SIV (EVG : FC ≅ 4 ; CAB : FC = 2-4) ; VIH-1 (RAL : FC > 5 ; DTG : FC > 30) E92G : SIV (non décrit) ; VIH-1 (EVG : FC ≅10) G118R : SIV (DTG : FC = 11; RAL : FC = 3 ; EVG : FC = 10) ; VIH-1 (DTG, RAL et EVG : FC = 5-20) Références pour les analyses phénotypiques : Andrews HIV R4P 2016 ; Hassounah J virol 2014 ; Hassounah J Virol 2015. En raison de la très grande similarité structurale entre CAB et DTG, ces résultats pourraient nous permettre d’imaginer certains profils d’émergence de résistance à DTG. Conclusions Sélection fréquente de résistance Présence de virus résistants dans les compartiments (rectum, vagin)  risque de transmission de résistance Tests phénotypiques en cours Radzio J, CROI 2017, Abs. 84

I. Virologie-Immunologie I. 2. Immunologie – Réservoir - Cure
12 I. Virologie-Immunologie I. 2. Immunologie – Réservoir - Cure

13 Identification de corrélats immuns de la protection contre l’acquisition du VIH (1) Objectif : identifier un corrélat de susceptibilité à l’infection VIH à partir du statut inflammatoire basal d’un individu Patients : phase 2b d’un essai vaccinal HVTN 505 HSH circoncis, relations anales non protégées avec > 1 partenaire(s) 3 visites : M0, M7 (1er temps après vaccination) et M12 (6 mois après vaccination) 72 individus infectés sur participants Etude cas-témoins : 39 infectés et 44 non infectés (appariement sur âge, ethnicité et facteurs de risque) Marqueurs inflammatoires plasmatiques Pas de différence entre les sujets infectés et ceux non infectés Analyse phénotypique de l’expression de 16 marqueurs à la surface des PBMC par cytométrie de flux Fréquence plus élevée de cellules mémoires activées chez les sujets qui vont s’infecter par rapport aux témoins La sous-population des cellules CD4-HLA-DR+ est significativement plus élevée en analyse multivariée chez les sujets infectés Candidat vaccin prophylactique. Makamdop KN, CROI 2017, Abs. 60

Prédiction aux différents temps
14 Identification de corrélats immuns de la protection contre l’acquisition du VIH (2) Construction d’un modèle de prédiction de l’acquisition du VIH : modèle basé sur la fréquence des sous-populations cellulaires à M0 et M7 pour distinguer efficacement les cas infectés VIH des sujets témoins qui ne se sont pas infectés Prédiction aux différents temps -4 -2 2 4 -2,5 2,5 5 Placebo Vaccin Traitement Non Oui Cas VIH Log-odds Témoins prédits Cas prédits M0 M7 M12 67 % 70 % 60 % Précision Analyse transcriptomique des cellules dendritiques dérivées des monocytes Inflammation plus élevée chez les sujets qui vont acquérir le VIH par la suite La voie de signalisation IFN-γ prédit l’acquisition du VIH 87 % de précision du modèle prédictif Conclusion : des analyses intégratives combinant des données transcriptomiques, phénotypiques et plasmatiques permettront de construire un modèle prédictif avec une précision plus élevée Makamdop KN, CROI 2017, Abs. 60

15 Activation immune : les jeux sont faits avant le début du traitement ARV (1) Objectif : évaluer chez des patients contrôlés de manière prolongée sous ARV l’ADN VIH et l’ARN associés aux cellules, les marqueurs inflammatoires et l’activation immune avec évaluation : Avant le début du traitement ARV Et sous ARV à 1 an, 4 ans et ans Population : 101 patients, CV médiane pré-ARV : 4,6 log10 c/ml, CD4 médians pré-ARV : 290/mm3, durée médiane sous ARV : 7 ans Résultats Corrélation élevée entre CV pré-traitement ARV et biomarqueurs (CD14s, CD163s, activation CD4, activation CD8) Sous ARV : Diminution puis stabilisation du taux d’ARN associé aux cellules Baisse de l’ADN VIH d’environ 5 % par an Les niveaux d’ARNcell et d’ADN ne sont pas corrélés aux niveaux d’inflammation ou d’activation immune, mais à ceux avant ARV Conclusion : les conséquences virologiques et immunologiques de l’infection avant l’initiation du traitement ARV persistent de manière prolongée malgré une suppression virologique au long terme : les « jeux sont faits » avant traitement Gandhi RT, CROI 2017, Abs. 280

ADN VIH pré-ARV (log10 copies/106 CD4+)
16 Activation immune : les jeux sont faits avant le début du traitement ARV (2) 1 an sous ARV 4 ans sous ARV ans sous ARV (log10 copies/106 CD4+) ADN VIH sous ARV 2 4 6 r = 0,81 ; p < 0,001 r = 0,61 ; p < 0,001 r = 0,65 ; p < 0,001 ADN VIH pré-ARV (log10 copies/106 CD4+) Corrélation avec valeur pré-ARV (Spearman) 1 an ARV 4 ans ARV 6-15 ans ARV ADN VIH 0,81 (p < 0,001) 0,61 (p < 0,001) 0,65 (p < 0,001) ARN associé aux cellules 0,50 (p < 0,001) 0,45 (p < 0,001) 0,34 (p = 0,017) IL-6 0,51 (p < 0,001) 0,41 (p < 0,001) 0,39 (p = 0,001) CRPus 0,33 (p < 0,001) 0,48 (p < 0,001) 0,30 (p = 0,015) CD14s / CD163s p < 0,001 CD4+CD38+HLADR+ 0,23 (p = 0,024) 0,18 (p = 0,17) CD8+CD38+HLADR+ 0,11 (p = 0,29) 0,14 (p = 0,27) Gandhi RT, CROI 2017, Abs. 280

Durée sous ARV (années)
17 Le titre d’anticorps anti-gp41 est le reflet de la réplication virale résiduelle sous ARV Etude transversale 812 patients (cohortes ANRS APROCO, COPANA, étude MONOI) Sous ARV, avec CV < 50 c/ml > 12 mois ADN VIH (médiane [IQR]) : 2,6 [2,2-3,1] log10 c/106 PBMC Le titre d’Ac anti-gp41 est fortement corrélé à Temps avec CV < 50 c/ml sous ARV : plus le contrôle virologique est prolongé, moindre est la réponse humorale anti-VIH ADN VIH sang Conclusion : la mesure du titre d’Ac anti-gp41 pourrait constituer un marqueur complémentaire de l’efficacité du contrôle virologique sous ARV 5 10 15 20 1 2 3 4 Durée sous ARV (années) Anti-gp41 EIA (DO) r = 0,40 p < 0,0001 1 2 3 4 5 Anti-gp41 EIA (DO) r = 0,35 p < 0,0001 ADN VIH (log10 c/106 PBMC) Delagreverie HM, CROI 2017, Abs. 278

18 Pas d’évidence de réplication résiduelle après 7 ans de suppression virologique chez les enfants traités dans les 1ers mois de vie Objectif : évaluer la diversité génétique à J0 des ARV et après 8 ans de suppression virologique chez les enfants infectés par voie materno-fœtale Patients et méthodes Enfants inclus dans l’étude CHER traités par ZDV/3TC + LPV/r ou EFV Début des ARV à l’âge de 2,5 mois en médiane (IQR = 2,0 - 6,8) 8 enfants ont une CV < 50 c/ml pendant les 8 ans de suivi et 2 ont des CV > 50 c/ml Séquençage génome unique de la région protéase-TI sur : (i) ARN pré-thérapeutique, (ii) ADN après 3 mois d’ARV ; et (iii) ADN après 8 ans d’ARV Diversité génétique 60 20 50 40 30 10 80 100 120 Age (mois) CV > 50 c/ml Toutes les CV < 50 c/ml % Stabilité de la diversité génétique entre les 2 temps à 8 ans d’intervalle chez les enfants ayant toujours eu une CV < 50 c/ml  significative de la diversité génétique sur cette période chez les 2 enfants avec CV > 50 c/ml Dans sa présentation Katusiime MGK a fait référence aux travaux de Lorenzo-Redondo et al. publiés dans Nature en 2016 qui concluaient à l’existence d’une virémie persistante au niveau des ganglions puis, à un transfert des cellules infectées vers le plasma. Les résultats présentés ici sont discordants avec cette publication, cependant il est difficile de comparer des enfants infectés par voie materno-fœtale et des adultes chroniquement infectés sur le plan de la physiopathologie de l’infection. De plus, les méthodes d’obtention de séquences (séquençage génome unique versus séquençage haut débit) ainsi que la méthode d’analyse des séquences (arbre phylogénétique obtenu par une méthode de distance génétique versus par une méthode intégrant un taux d’évolution) sont différentes entre les 2 études ce qui rend difficile leur comparaison. Conclusion : la stabilité de la diversité génétique est un argument contre l’existence d’une réplication résiduelle persistante, soulignant la nécessité de développer des stratégies ciblant la lyse des cellules infectées plutôt que l’intensification thérapeutique Katusiime MGK, CROI 2017, Abs. 120

19 Rôle du microbiote intestinal dans l’activation immunitaire chez les patients VIH Evaluation du microbiote intestinal (ARN 16s) 92 VIH+ (75 ♂ + 17 ♀) : 41 non traités 51 contrôlés sous ARV 53 VIH- (38 ♂ + 15 ♀) Souris gnotobiotiques colonisées par selles de sujets VIH+ et VIH- Résultats L’infection VIH est associée à une signature microbiotique particulière (richesse en Prevotella et pauvreté en Bacteroides), non réversible malgré le traitement ARV Les bactéries des selles de sujets VIH+ induisent un niveau d’activation cellulaire T in vitro (PBMC) et in vivo (souris) plus élevé que celles des selles de sujets VIH- L’activation immune induite par les bactéries isolées des selles de sujets VIH+ concerne essentiellement l’IFN-γ et les monocytes VIH+ VIH- Prevotella Bacteroides ARN 16S Souris gnotobiotique Lamina propria iléon Ganglions mésentériques Souris gnotobiotiques = souris germ-free colonisées par un microbiotique fécal humain, permettant l’obtention et l’étude de souris « à flore humaine ». Neff CP, CROI 2017, Abs. 208

20 Diminution paradoxale des lymphocytes CD4 sous traitement ARV : une nouvelle entité, rare et de mécanisme inconnu Description de 5 patients avec chute importante des CD4 sous ARV 1 2 3 4 5 Age / Sexe 49 / F 18 / M 13 / M 27 / M 40 / F Sous-type VIH B-C C AE D Pays Zambie Congo Israël Mois sous ARV 6 120 87 24 10 Traitement ARV TDF/FTC/EFV ZDV/3TC/NFV ABC/3TC/ATV/r TDF/FTC/ATV/r ZDV/3TC/LPV/r d4T/3TC/LPV/r ABC/3TC/LPV/r ABC/EFV/RAL/ATV/r TDF/FTC/RPV TDF/FTC/DRV/r TDF/FTC/LPV/r CD4 avant ARV 102 315 179 764 33 CD4 sous ARV 23 74 9 48 Absence de maladie lymphoproliférative Pas d’hyperactivation immune ni de taux élevés de cytokines inflammatoires Augmentation du taux de l’IL-7 Présence d’un profil transcriptionnel distinct caractérisé par une expression altérée des gènes impliqués dans l’activation et la prolifération des cellules T, dans l’activation et l’inflammation myéloïde, dans le cycle cellulaire, l’autophagie et la signalisation cytokinique La présence d’auto-Ac anti-lymphocyte pourrait être impliquée dans certains cas Lisco A, CROI 2017, Abs. 226

21 Rebond virologique après arrêt des ARV chez des patients traités en primo-infection très récente (1) Hypothèse : l’initiation très précoce des ARV, au stade Fiebig 1 (CV +, Ag p24 -) pourrait permettre de retarder le rebond virologique suite à l’arrêt du traitement et possiblement induire un statut de contrôleur post-traitement Objectif : déterminer le délai du rebond virologique après l’arrêt des ARV chez des patients traités en primo-infection très récente Arrêt des ARV pendant au moins 24 semaines chez des patients traités pendant plus de 96 semaines et avec une durée CV < 50 c/ml > 48 semaines ; suivi de CV tous les 3 à 7 jours Caractéristiques des patients à l’arrêt des ARV 8 patients Thaïlandais diagnostiqués au stade Fiebig 1 (6 CRF01_AE) Age médian : 29 ans (IQR = ) Traités en médiane depuis 2,8 ans (IQR = 2,5 - 5,5) Médiane ADN VIH = 1 c/106 CD4 (IQR = 0 - 8) Médiane CD4 = 577/mm3 (IQR = ) Colby D, CROI 2017, Abs. 124

CV après arrêt des ARV (c/ml) ADN VIH (c/106 cellules CD4)
22 Rebond virologique après arrêt des ARV chez des patients traités en primo-infection très récente (2) CV après arrêt des ARV (c/ml) ADN VIH (c/106 cellules CD4) Primo Infection < 1 an avant arrêt des ARV Arrêt des ARV Reprise > 6 mois après reprise Semaines après arrêt des ARV 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 10 000 1 000 100 600 400 200 Pt 8 Pt 6 Pt 2 Pt 4 Pt 3 Pt 5 Pt 1 Pt 7 Caractéristiques au rebond virologique Valeur CV à la 1ère détection, c/ml 122 (extrêmes = ) Zénith de CV au rebond, c/ml 5 169 (extrêmes = ) Délai entre 1ère CV détectable et reprise des ARV, j 4 (extrêmes = ) Délai entre reprise des ARV et CV < 50 c/ml, j 17 (extrêmes = ) Colby D, CROI 2017, Abs. 124

Jours après arrêt des ARV
23 Rebond virologique après arrêt des ARV chez des patients traités en primo-infection très récente (3) Comparaison du délai du rebond virologique après arrêt des ARV entre des patients traités en primo-infection et des patients traités en infection chronique 6 14 18 26 30 22 10 2 CV Chronique : 5 à 29 jours (médiane = 14 jours) ; n = 14 Fiebig III-IV : 14 à 77 jours (médiane = 22 jours) ; n = 14 Fiebig I : 13 à 48 jours (médiane = 26 jours) ; n = 8 Jours après arrêt des ARV Chronique vs Fiebig I : p = 0,02 Chronique vs Fiebig III/IV : p = 0,003 Fiebig I vs Fiebig III/IV : p = 0,80 Arrêt ARV Références pour les cohortes américaines de patients chroniquement infectés : Rothenberg, Schacker, 2015 ; et pour les cohortes thaïlandaises traitées en Fiebig III/IV : Kroon, de Souza, IAS 2016. Conclusions Rebond virologique chez tous les patients, plus tardif chez ceux traités en primo-infection, sans différence entre les Fiebig I et III/IV Les ARV seuls, même initiés très précocement, ne sont pas suffisants pour induire une rémission Colby D, CROI 2017, Abs. 124

24 Identification de marqueurs de la réponse immunitaire innée prédictifs du rebond virologique (1) Objectif : identifier des marqueurs de la réponse immune innée détectables avant la virémie pour anticiper le rebond virologique dans les stratégies d’interruption de traitement ARV Rôle majeur des cellules dendritiques plasmacytoïdes (CDp) dans la réponse immune cellules cibles VIH cellules productrices majeures de la réponse IFN de type I  inhibition de la réplication virale et activation des cellules du système immunitaire inné et adaptatif Analyse à partir des patients inclus dans les essais d’interruption de traitement ARV dans les cohortes Thaïlandaises traités en primo infection très récente (Fiebig I, essai RV411, n = 8) traités en primo infection à des stades plus tardifs (Fiebig III/IV, essai Search019, n =14) Mitchell J, CROI 2017, Abs. 125

25 Identification de marqueurs de la réponse immunitaire innée prédictifs du rebond virologique (2) Expression des marqueurs d’activation sur les cellules dendritiques plasmacytoïdes (CDp) PD-L1 CD69 600 400 200 Arrêt des ARV Dernière CV < 50 c/ml avant rebond p = 0,008 IMF 600 400 -200 -400 200 Arrêt des ARV Dernière CV < 50 c/ml avant rebond IMF p = 0,001  du pourcentage des CDp dans le sang avant le rebond virologique  de l’expression des marqueurs d’activation PD-L1 et CD69 sur les CDp avant le rebond virologique Surexpression dans les CDp des gènes impliqués dans la circulation et l’activation cellulaire Conclusion : les cellules dendritiques plasmacytoïdes (CDp) sont un marqueur de la réplication virale avant que la CV ne soit détectable dans le sang IMF = intensité moyenne de fluorescence. Mitchell J, CROI 2017, Abs. 125

Pharmacologie séminale des INTI et perspectives d’éradication (1)
26 Pharmacologie séminale des INTI et perspectives d’éradication (1) Etude PK plasmatique et séminale : des INTI et dérivés phosphorylés et nucléotides endogènes Méthode : 24 hommes dont 8 VIH+ et 8 VIH- recevant TDF (300 mg qd) et 8 VIH+ recevant TAF (10 ou 25 mg qd), en association avec FTC (200 mg qd). Prélèvements à 6 reprises sur 48h (sang et sperme) Analyse dans les PBMC et cellules mononuclées séminales (SMC) des concentrations de TFV-DP, FTC-TP (dérivés phosphorylés), dATP et dCTP (nucléotides endogènes) Analyse dans le plasma sanguin et liquide séminal de TFV, TAF et FTC Méthode LC-MS/MS et calcul par méthode non compartimentale des paramètres PK Concentrations intracellulaires des dérivés phosphorylés actifs et nucléotides endogènes TFV-DP PBMC Css,moy (fmol/106 cellules) TFV-DP SMC dATP PBMC dATP-DP SMC VIH+ TAF (n = 8) 935 ( ) 35 ( ) 144 ( ) 43 ( ) VIH+ TDF (n = 8) 174 ( ) 21 (5,7 - 88) 128 ( ) 33 (7,2 - 61) VIH- TDF (n = 8) 119 ( ) (4,2 - 91) 115 ( ) 65 (3,5 - 94) Médiane (IQR) ; Css, moy : concentrations moyennes sur l’intervalle de temps à l’état d’équilibre Dumond JB, CROI 2017, Abs. 406

Pharmacologie séminale des INTI et perspectives d’éradication (2)
27 Pharmacologie séminale des INTI et perspectives d’éradication (2) Concentrations de TFV (ng/ml) dans le plasma et liquide séminal Rapports des concentrations de TFV Séminal/plasma 2 4 6 8 10 8,64 1,65 1,09 VIH+ TAF TDF VIH- TFV plasma (TAF/FTC) TFV plasma (TDF/FTC) TFV séminal (TDF/FTC) TFV séminal (TAF/FTC) 3 6 9 12 15 18 21 24 10 100 Heures Conclusion : les fortes concentrations séminales de TFV après administration de TAF étaient inattendues et pourraient s’expliquer par : La présence de cathepsine A dans le tractus génital masculin L’affinité du TAF pour certains transporteurs favorisant une distribution différente du TAF vs TFV Comme pour 3TC, les concentrations de FTC-TP sont plus faibles dans les cellules mononuclées séminales que dans les PBMC malgré de fortes concentrations séminales de FTC Les auteurs posent la question de savoir si la diminution de la phosphorylation des INTI dans les cellules mononuclées séminales ne pourrait pas compromettre la capacité à stopper l’infection virale dans le tractus génital masculin Dumond JB, CROI 2017, Abs. 406

28 Concentrations des IP et INI dans les tissus lymphoïdes et gastro-intestinaux (1) Rationnel Persistance de cellules infectées VIH+ dans les tissus lymphoïdes malgré des traitements ARV efficaces (Yukl SA, JID 2013) La persistance virale pourrait être expliquée par une distribution limitée des ARV dans les tissus lymphoïdes (Lorenzo-Redondo R, Nature 2016 ; Martinez-Picado J, Curr Opin HIV AIDS 2016 ; Fletcher C, PNAS, 2014) Méthode Sélection de patients VIH+ avec CV < 40 c/ml depuis > 12 mois et recevant un traitement ARV avec RAL ou DRV/r ou ATV/r Prélèvements tissulaires (GALT, ganglion lymphatique inguinal) et plasmatiques en double, analysés par LC-MS/MS après homogénéisation (LDD plasma RAL < 5 ng/ml ; ATV et DRV 50 ng/ml et LDD biopsie tissulaire < 57 ng/g) Développement d’un modèle compartimental PK plasma/tissulaire (NONMEM) Caractéristiques des 19 patients : 2 femmes ; 44 ans ; nadir CD4 : 304/mm3 CD4 récents : 642/mm3 ; CV pré-ARV : 5,3 log10 c/ml ; 4 initiations ARV récentes (6 mois) ; durée d’ARV : 4,4 ans ; traitement ARV : 8 RAL, 4 DRV/r (800/100 mg qd) et 7 ATV Lee S, CROI 2017, Abs. 407

Rapports des concentrations tissu/plasma de RAL, DRV et ATV
29 Concentrations des IP et INI dans les tissus lymphoïdes et gastro-intestinaux (2) Rapports des concentrations tissu/plasma de RAL, DRV et ATV Conclusions L’ordre de préséance des rapports de distribution tissulaire des concentrations d’ARV s’établit iléon > rectum > ganglion lymphatique Les concentrations de RAL dans les ganglions lymphatiques étaient significativement plus basses que dans le GALT Ces résultats sur les concentrations tissulaires des ARV ont des implications potentielles dans les stratégies d’éradication Iléon 0,1 Rectum Ganglion lymphatique 1 10 100 RAL DRV ATV Tissus RAL DRV ATV n Rapport tissu/plasma Iléon 4 8,13 (2, ,2) 2,09 (1,40 - 2,78) 33,7 (24,8 - 42,5) Rectum 16 1,52 (0, ,4) 8 3,30 (1, ,9) 14 2,85 (1, ,9) Ganglion lymphatique 0,17 (0,14 - 0,25) 2 0,30 (0,26 - 0,35) - Lee S, CROI 2017, Abs. 407

30 Pas d’association entre virémie résiduelle et sous exposition systémique des ARV (1) Rationnel Si la relation entre exposition systémique cumulée des ARV (mesures capillaires) et suppression virologique (ARN VIH plasma < 40 c/ml) est bien connue, la persistance d’une réplication virale dans les compartiments s’explique par une distribution insuffisante des ARV Les données concernant exposition systémique cumulée des ARV (mesures capillaires) et réplication virale dans les réservoirs sont limitées Méthode Essai ACTG A5321 : à l’inclusion, tous les patients avec CV < 40 c/ml Mesures des concentrations d’ARV dans les cheveux par LC-MS/MS Mesures de CV plasmatique ultrasensible (LDD < 0,4 c/ml) Résultats (médiane, extrêmes) : 110 patients 48 ans ( ) ; femmes : 24 % CV indétectable depuis 7 ans (4 - 16), CV plasma ultrasensible > 0,4 c/ml : 48 % CD4 pré-ARV : 250/mm3 ( ) ; CD4 à l’inclusion : 661/mm3 ( ) Concentrations dans les cheveux correspondant à l’exposition de 4 à 7 doses/semaines Gandhi M, CROI 2017, Abs. 277

31 Pas d’association entre virémie résiduelle et sous exposition systémique des ARV (2) Concentrations médianes (extrêmes) des ARV dans les cheveux (ng/mg) Absence de corrélation entre les concentrations mesurées dans les cheveux d’ARV et la CV ultrasensible ARV mesurés dans les cheveux Coefficient de corrélation entre l’exposition dans les cheveux et la CV ultrasensible (valeur de p) n FTC/TFV (moyenne) 0,03 (0,75) 108 FTC -0,04 (0,71) TFV 0,09 (0,35) EFV -0,02 (0,94) 30 RAL 0,22 (0,43) 15 ATV -0,34 (0,33) 10 DRV 0,11 (0,73) 12 FTC TFV EFV ATV DRV NVP RAL 0,001 0,01 0,1 1 10 0,5 (0-3,2) 0,04 (0-3) 5,5 (1,8-33,5) 2,8 (1,1-7,3) 3,2 (1,7-8,5) 21,3 0,7 (0,2-1,6) Conclusions Pas de corrélation entre les concentrations dans les cheveux d’ARV mesurées et la CV ultrasensible Importante variabilité des expositions systémiques cumulées d’ARV (reflet des concentrations dans les cheveux) dans cette population virologiquement bien contrôlée Gandhi M, CROI 2017, Abs. 277

Distribution de l’ADN VIH-2 dans les sous-populations cellulaires CD4+
32 Distribution de l’ADN VIH-2 dans les sous-populations cellulaires CD4+ Objectif : étudier la distribution de l’ADN VIH-2 dans les différentes sous-populations cellulaires CD4+ 14 patients naïfs d’ARV inclus dans la cohorte ANRS CO5 VIH-2 (12 non progresseurs à long terme et 2 progresseurs) ADN VIH-2 dans les différentes sous-populations cellulaires CD4+ (log10 c/106 cellules) Contribution des différentes sous-populations cellulaires CD4+ au réservoir VIH-2 TN TCM TTM TEM 20 40 60 80 100 % 1 2 3 4 TN TCM TTM TEM CD4 mémoires CD4 activées Monocytes TN : cellules T Naïves ; TCM : cellules T Centrales Mémoires ; TTM : cellules T Transitionnelles Mémoires ; TEM : cellules T Effectrices Mémoires. Conclusions Faible réservoir cellulaire, quantifiable chez 5/14 patients Majoritairement dans les cellules T Transitionnelles Mémoires Protection des cellules T Centrales Mémoires à ½ vie longue, facteur pouvant participer à la moindre pathogénicité du VIH-2 Samri A, CROI 2017, Abs. 290

33 Pas de modification du réservoir cellulaire VIH suite à une chimiothérapie à haute dose pour lymphome (1) Objectif : décrire l’impact d’une chimiothérapie à haute dose (CHD) suivie d'une greffe de cellules souches autologues (GCSA) sur la taille du réservoir 13 patients sous ARV depuis 7,6 ans en médiane (IQR = 1,4 - 13,4), 9 CV < 50 c/ml Lymphomes non hodgkiniens (n = 8), lymphome de hodgkin (n = 5) ADN VIH (log10 c/106 PBMC) 1 -18 -12 -6 6 12 18 2,88 (2,44 - 3,20) 2,85 (2,56 - 3,52) 2,65 (2,26 - 3,00) 2,56 (2,09 - 2,73) 2 3 4 n = 85 échantillons Médiane (IQR) Mois GCSA Pas de changement significatif du niveau d’ADN VIH dans les PBMC Delagrèverie H, CROI 2017, Abs. 323

Analyse longitudinale de la diversité virale
34 Pas de modification du réservoir cellulaire VIH suite à une chimiothérapie à haute dose pour lymphome (2) Analyse longitudinale de la diversité virale Jours 5 10 15 -300 -200 -100 100 200 GCSA %  de la diversité virale pendant la chimiothérapie standard précédant la CHD chez 5/6 patients  de la diversité virale rapidement après CHD/GCSA Conclusions La CHD ne modifie pas la taille du réservoir cellulaire ni sa composition Rôle prépondérant de la prolifération homéostatique à partir des cellules T transplantées infectées autologues et/ou réservoirs tissulaires persistants par rapport à la différenciation de cellules T naïves des cellules souches transplantées Delagrèverie H, CROI 2017, Abs. 323

CV VIH (c/ml) et ADN VIH (c/106 cellules)
35 Traitement ARV « immédiat » chez les nouveau-nés infectés : cinétique de l’ADN VIH Objectif : décrire la cinétique de l’ADN VIH chez les enfants ayant reçu un traitement ARV immédiat 11 enfants, Afrique du Sud, ayant initié les ARV en médiane à 3 jours de vie (extrêmes = 0 - 8), ZDV + 3TC + NVP Résultats 1ère phase très rapide au cours des 2 premières semaines :  de -2,3 log10 c/mois en médiane (extrêmes = - 2,1 à - 2,7) 2nde phase plus lente :  de -0,15 log10 c/mois en médiane (extrêmes = - 0,13 à - 0,20) CV VIH (c/ml) et ADN VIH (c/106 cellules) -1 -2 -3 2 4 6 8 10 12 ADN VIH ARN VIH ARN < 100 c/ml Limite de détection = 100 c/ml Patient 10 Patient 11 Patient 2 Patient 7 Patient 9 Mois après début ARV Conclusions Chez le nouveau-né, grande proportion de cellules à ½ vie courte infectées qui disparaissent rapidement Le traitement « immédiat » apparaît comme une bonne stratégie pour réduire le réservoir cellulaire Veldsman KA, CROI 2017, Abs. 28

Mécanismes d’action de l’agoniste du TLR7, GS-9620
36 Agonistes du TLR7 : stimulation de l’immunité anti-VIH par une réponse IFN de type I produite par les CDp Le GS-9620 (vesatolimod) et son analogue GS-986 sont des agonistes puissants et sélectifs du TLR7 : stimulation de l’immunité anti-VIH par la production d’IFN de type I par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (CDp) Chez le singe : induction de blips, rémission prolongée après arrêt des ARV chez 2/9 singes Mécanismes d’action de l’agoniste du TLR7, GS-9620  CD69 sur les cellules T GS-9620 CDp Cytokines IFN de type I  CD8 spécifiques anti-VIH polyfonctionnels  induction caspase médiée par les CD8 dans les cellules cibles  production virale à partir de cellules de patients traités avec CV < 50 c/ml  clairance des cellules infectées médiée par les Ac Etude de phase 1b en cours chez des patients traités avec CV < 50 c/ml pour évaluer la tolérance du GS-9620 et l’impact sur le réservoir cellulaire Irrinki A, CROI 2017, Abs. 118

37 Agonistes du TLR7 : effets sur le réservoir cellulaire chez le singe (1) Etude du GS-9620 et de son analogue, GS-986, chez 9 singes Rémission (absence de rebond de l’ARN SIV plasma) chez 2/9 plus d’1 an après l’arrêt des ARV Modification de l’ADN SIV dans les différentes sous-populations cellulaires CD4 (c/106 CD4 mémoires) A B 1 2 3 4 5 Naïves TCM TTM TEM p = 0,027 p = 0,054 p = 0,008 p = 0,004 PBMC Contrôle GS-986 (0,1 mg/kg) GS-9620 (0,05 mg/kg) GS-9620 (0,15 mg/kg) A : Pré-GS-9620 B : Post-GS-9620 1 2 3 4 A B Naïves TCM TTM p = 0,425 p = 0,129 p = 0,020 Ganglions lymphatiques 5 Mémoires p = 0,004 GALT Les TCM sont les sous-populations cellulaires CD4 les plus contributrices au réservoir dans l’infection VIH-1 et ont une durée de demi vie longue. Il s’agit de la suite de l’étude présentée à la CROI 2016 : Whitney JB, CROI 2016 Abs. 95LB.  ADN SIV chez 67 à 100 % des singes, en particulier dans les TTM  également de l’ADN SIV dans les TCM, uniquement chez les 2 singes en rémission Lim SY, CROI 2017, Abs. 338LB

Essai de ré-infection (ARN SIV, log10 c/ml)
38 Agonistes du TLR7 : effets sur le réservoir cellulaire chez le singe (2) Essai de ré-infection (ARN SIV, log10 c/ml) 7 14 21 28 1 3 5 9 GS-986 (0,10 mg/kg) Singe 1 en rémission GS-9620 (0,15 mg/kg) Singe 2 en rémission Jours après ré-infection Pré-GS-9620 sous ARV Post-GS-9620 après arrêt des ARV Essai d’infection de nouveaux singes naïfs par perfusion de PBMC ou de cellules ganglionnaires issues des 2 singes en rémission efficace pour les virus pré-cures de GS-9620 échec pour les virus post-cures de GS-9620 Conclusions : les cures de GS-9620 chez le singe ont montré rémission prolongée > 12 mois après l’arrêt des ARV chez 2/9 singes  importante du réservoir cellulaire cellules circulantes sanguines et cellules ganglionnaires non infectieuses Lim SY, CROI 2017, Abs. 338LB

Agoniste de la protéine kinase C pour réactiver le provirus latent
39 Agoniste de la protéine kinase C pour réactiver le provirus latent GSK445A Etude pré clinique et dans modèle singe d’un agoniste de la protéine kinase C ayant une activité de réactivation de la latence par la voie NF-κB Le GSK445A est un dérivé ingénol avec une CI50 = 1 nM Ex vivo :  de l’ARN gag associé aux cellules à partir des PBMC issues de patients avec CV < 50 c/ml Etude pré-clinique dans le modèle singe (n = 4 rhésus macaque) Doses de 5 à 30 μg/kg par perfusion IV de 2 à 30 minutes Problèmes de tolérance (de type somnolence) pour les doses > 20 μg/kg Analyse des différents marqueurs de l’activité du GSK445A  nombre de lymphocytes CD3+ et des polynucléaires neutrophiles  expression de CD69 (marqueur activation cellulaire) à la surface des CD4  IL-6 plasmatique Propriétés PK Effet dose-réponse Bonne diffusion tissulaire (1h après la perfusion) Conclusion : résultats de tolérance (à dose < 20 μg/kg) et d’activité PK favorables à la poursuite du développement de cette molécule O N H HO OH Brehm J, CROI 2017, Abs. 123

Inhibiteur de HDAC + vaccin thérapeutique : contrôle virologique après arrêt des ARV ? (1)
40 Rappel essai BCN01 (Mothe B, CROI 2016, Abs 320) : essai de vaccin thérapeutique ayant montré sa capacité à réorienter les cellules T vers des régions hautement conservées du VIH chez des patients traités précocement, mais sans impact sur la taille du réservoir cellulaire Essai BCN02 : association de ce vaccin thérapeutique à un agent révertant de la latence, la romidepsine (inhibiteur de HDAC) Objectif : étudier l’impact de cette stratégie, inhibiteur HDAC + vaccin thérapeutique, sur le rebond virologique, à l’arrêt des ARV Patients 15 patients traités en médiane depuis 3,2 ans (IQR = 3,0 - 3,8) CV < 50 c/ml 3 cures de romidepsine (5 mg/m2/sem.) voie IV encadrées par 2 injections du vaccin par voie IM (MVA.HIVconsv, dose 2x108 ufp) HDAC : histone désacétylase ; ufp : unité formant plaque. Le MVA.HIVconsv a été construit en assemblant les 14 régions les plus conservées du protéome VIH-1 dans une protéine chimérique. Ce gène a été inséré dans un vecteur vaccinal de type virus modifié de la vaccine Ankara (MVA). Mothe B, CROI 2017, Abs. 119LB

Suivi de la CV chez les 5 patients avec rebond modéré (c/ml)
Inhibiteur de HDAC + vaccin thérapeutique : contrôle virologique après arrêt des ARV ? (2) 41 Arrêt des ARV chez 13 patients rebond virologique au niveau de la CV pré-thérapeutique chez 8 patients rebond avec des CV transitoires < c/ml chez 5 patients 1er vaccin thérapeutique rapportant un contrôle virologique après arrêt des ARV chez une proportion non négligeable de patients, avec un recul faible (12 à 24 semaines) La stratégie de réorienter les lymphocytes cytotoxiques vers les régions conservées du VIH dans un contexte de réservoir cellulaire limité semble intéressante à explorer Suivi de la CV chez les 5 patients avec rebond modéré (c/ml) 4 8 12 16 20 24 Semaines 2 000 200 Arrêt des ARV 106 104 102 100 Mothe B, CROI 2017, Abs. 119LB

42 II. Pharmacologie

Profils PK plasmatiques de DTG (ng/ml)
43 Exposition plasmatique majorée de DRV/r mais pas de ATV/r, EFV ni DTG chez le sujet âgé Etude suédoise1, 99 patients VIH+ > 65 ans vs < 49 ans (97 témoins) recevant DRV/r, ATV/r ou EFV Résultats :  48 % des concentrations plasmatiques de DRV vs témoins (p = 0,047) Pas de différence pour ATV ni EFV Commentaires : chez le sujet > 65 ans : Plus de co-médications (p < 0,0001) Plus d’interactions médicamenteuses potentielles (p < 0,0001) Plus d’EI avec DRV/r qu’avec EFV ou ATV/r (p = 0,012) Etude anglaise2, 35 patients VIH+ > 60 ans vs < 50 ans (16 témoins de l’essai SPRING-1) recevant ABC/3TC/DTG qd Résultats : Cmin et ASC0-∞ de DTG comparables sauf  Cmax (p = 0,0046) Conclusion : chez le sujet > 60 ans : Pas de modification de l’exposition plasmatique de DTG chez le sujet âgé, exceptée  Cmax reflétant une modification de l’absorption intestinale Bonne tolérance Profils PK plasmatiques de DTG (ng/ml) Concentrations plasmatiques de DRV (log ng/ml) 2,0 Heures 2,5 3,0 3,5 4,0 10 20 30 40 > 65 ans < 49 ans 750 Heures 4 8 12 16 20 24 > 60 ans < 50 ans 1 750 2 750 3 750 4 750 Malgré le faible effectif et le manque de précisions de l’étude suédoise (dose de DRV/r non mentionnée, appariement éventuel des groupes de patients inconnu, nature des groupes comparatifs recevant EFV ou ATV, etc), celle-ci révèle la problématique de la prise en charge des patients âgés. Les deux études présentées mériteraient probablement une confirmation par des effectifs plus importants. (1) Ahlgren E, CROI 2017, Abs. 431 (2) Elliot E, CROI 2017, Abs. 432

44 Majoration de la biodisponibilité orale de DTG après écrasement des comprimés (1) Rationnel : intérêt évident pour les troubles de la déglutition et les gros comprimés et sur la variabilité PK consécutive En l’absence d’information, l’écrasement de Triumeq® (ABC/3TC/DTG) est déconseillé dans les mentions légales Objectifs : PK plasma d’ABC, 3TC et DTG après écrasement des comprimés et interactions avec la nutrition entérale Méthode : étude PK ouverte, en 3 périodes, randomisée, en dose unique, croisée chez 22 sujets sains 3 Périodes séparées de 7 jours de wash-out : A- Référence : ABC/3TC/DTG à jeun B- Ecrasement ABC/3TC/DTG à jeun C- Ecrasement ABC/3TC/DTG à jeun + alimentation entérale (250 ml Nutrison®) Profils PK plasma sur 48h Bioéquivalence satisfaite pour Cmax et ASC0-∞ si IC 90 % est dans l’intervalle % Evaluation de la tolérance Profils PK plasma DTG (mg/l) + écrasement Roskam-Kwint M, CROI 2017, Abs. 429 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 A B C 1 2 3 5 6 Heures

Paramètres PK plasma d’ABC, 3TC et DTG + écrasement
45 Majoration de la biodisponibilité orale de DTG après écrasement des comprimés (2) Paramètres PK plasma d’ABC, 3TC et DTG + écrasement Paramètres PK A B C B vs A RMG (IC 90 %) C vs A RMG (IC 90 %) DTG ASC0-∞ (mg/l.h) 69,50 (22) 87,49 (15) 82,38 (15) 125,8 ( ) 118,4 ( ) Cmax (mg/l) 3,81 (24) 4,94 (18) 4,65 (15) 129,5 ( ) 121,7 ( ) Tmax (h) 2,27 (1,00 - 4,02) 2,00 (0,50 - 3,00) 2,50 (1,50 - 4,02) T1/2 (h) 13,65 (13) 13,63 (20) 13,24 (14) ABC 14,40 (30) 14,31 (30) 13,55 (25) 99,4 ( ) 94,1 ( ) 4,88 (30) 4,95 (31) 4,06 (22) 101,3 ( ) 83,0 ( ) 1,00 (0,50 - 2,50) 1,00 (0,50 - 2,00) 1,58 (0,50 - 2,50) 3,87 (21) 4,33 (26) 4,05 (22) 3TC 14,20 (26) 14,23 (21) 14,30 (21) 10,2 ( ) 100,6 ( ) 2,31 (31) 2,28 (23) 2,47 (21) 98,6 ( ) 106,7 ( ) 2,00 (1,00 - 3,00) 1,50 (1,00 - 4,00) 2,00 (1,50 - 3,00) 13,88 (35) 13,15 (32) 12,27 (27) Conclusion : ABC/3TC/DTG peut être écrasé Meilleure exposition plasmatique de DTG après écrasement vs écrasement + alimentation entérale vs comprimés à jeun probablement en raison d’une amélioration de l’absorption intestinale Les différences concernant ABC et 3TC ne sont pas considérées comme significatives Aucun EI sévère rapporté, mais 77 % des sujets sains ont présenté un ou plusieurs EI probablement liés au traitement de l’essai : maux de tête (27 %), nausées (18 %), fatigue (18 %) et vertiges et troubles GI (14 %) Roskam-Kwint M, CROI 2017, Abs. 429

Effet du sorbitol sur la pharmacocinétique du 3TC chez l’adulte (1)
46 Effet du sorbitol sur la pharmacocinétique du 3TC chez l’adulte (1) Rationnel Plusieurs sous-études PK plasmatiques pédiatriques (ARROW, IMPAACT P1056 et P1069) ont montré une baisse de la biodisponibilité relative de 3TC avec la formulation liquide (29 à 44 %) (Kasirye P, Clin Pharmacol Ther ; Vanprapar N, Pediatr Infect Dis J ; Chokephaibulkit K, Antiviral Ther. 2011) En revanche, les études de bioéquivalence (réalisées chez l’adulte) n’ont pas montré de différence entre 3TC comprimé ou gélule et solution Dans les études pédiatriques précitées, 3TC solution était associé à un ou plusieurs co-médications contenant du sorbitol comme Ziagen®, Viramune® ou cotrimoxazole Hypothèse mécanistique : interaction entre 3TC et sorbitol à l’origine de la baisse de biodisponibilité orale du 3TC Etude NCT : monocentrique, ouverte, randomisée, croisée en 4 groupes de 16 sujets adultes recevant chacun des 4 traitements : Groupes de traitements Doses et rationnel A : 3TC seul Epivir® 300 mg (dose adulte qd) B : 3TC + faible dose de sorbitol Epivir® 300 mg + sorbitol 3,2 g (mime la quantité de sorbitol dans la dose adulte de Viramune® suspension) C : 3TC + dose moyenne de sorbitol Epivir® 300 mg + sorbitol 10,2 g (mime la quantité de sorbitol dans la dose adulte de Ziagen® solution) D : 3TC + forte dose de sorbitol Epivir® 300 mg + sorbitol 13,4 g (mime la quantité de sorbitol dans la dose adulte de la combinaison Viramune® suspension + Ziagen® solution) Le sorbitol est un sucre non absorbé habituellement utilisé pour édulcorer les formulations liquides et a déjà été impliqué dans de nombreuses interactions via une augmentation de la pression osmotique intestinale engendrant un transit intestinal accéléré et une diminution de la biodisponibilité de certains composés comme ranitidine ou cimétidine. La formulation orale solution d’Epivir® 10 mg/ml était utilisée à raison de 30 ml soit 300 mg. Le sorbitol était préparé à partir d’une solution aqueuse à 70 % w/w USP (Geritrex). Adkinson KK, CROI 2017, Abs. 428

Effet du sorbitol sur la pharmacocinétique du 3TC chez l’adulte (2)
47 Effet du sorbitol sur la pharmacocinétique du 3TC chez l’adulte (2) Résultats Baisse de la biodisponibilité orale de 3TC dépendante des quantités de sorbitol 3,2 g, 10,2 g ou 13,4 g : Cmax  28%, 52% et 55% ASC0-24h  20%, 39% et 44% Effet plus prononcé du sorbitol sur Cmax suggérant une atteinte de l’absorption intestinale Conclusion : compte-tenu de l’interaction décrite entre 3TC solution orale et les spécialités contenant du sorbitol, une moindre efficacité virologique est attendue 12 24 36 48 1 2 3 4 A : 3TC seul B : 3TC + 3,2 g de sorbitol C : 3TC + 10,2 g de sorbitol D : 3TC + 13,4 g de sorbitol Heures Mean + SD 3TC concentration, µg/ml Traitement n Cmax, µg/ml Tmax, h AUC(0-24) µg.h/ml AUC(0-∞) µg.h/ml A 3TC seul 16 3,34 (34,9) 0,75 (0,50 - 1,50) 12,4 (23,6) 13,2 (22,3) B 3TC + 3,2 g de sorbitol 2,42 (32,7) 1,00 (0,50 - 1,50) 9,96 (22,6) 11,3 (21,2) C 3TC + 10,2 g de sorbitol 1,60 (27,2) 1,00 (0,50 - 2,50) 7,54 (23,7) 8,93 (22,1) D 3TC + 13,4 g de sorbitol 1,52 (30,9) 1,26 (0,50 - 3,00) 6,91 (28,9) 8,60 (24,1) Adkinson KK, CROI 2017, Abs. 428

Interaction PK entre cobicistat ou ritonavir et DTG (1)
48 Interaction PK entre cobicistat ou ritonavir et DTG (1) Rationnel La conception structurale du cobicistat avait comme exigence initiale une sélectivité plus grande comme inhibiteur (et donc moindre comme inducteur) du CYP3A4 en comparaison du RTV Cependant, les profils respectifs d’interaction du RTV et du Cobi se distinguent mal Objectif : étude des différences entre RTV et cobicistat à travers l’interaction entre DRV/r (800/100 mg qd) + DTG (50 mg qd) puis switch vers DRV/c (800/150 mg qd) + DTG (50 mg qd) chez des patients VIH+ Méthode : mesures des concentrations plasmatiques minimales de DRV et DTG à l’état d’équilibre par HPLC-UV (LDD < 150 et 50 ng/ml) chez 12 patients consécutifs (vie réelle) Caractéristiques des 12 patients (moyennes) Hommes : 80 %, 54 ans CD4/mm3 : 650 ; CV < 37 c/ml : 100 % Fonctions hépatique et rénale normales Gervasoni C, CROI 2017, Abs. 410

Interaction PK entre cobicistat ou ritonavir et DTG (2)
49 Interaction PK entre cobicistat ou ritonavir et DTG (2) Distribution des Cmin de DRV et DTG + RTV ou Cobi (n = 12) Valeurs individuelles appariées et moyennes (+ ET) DRV (ng/ml) RTV Cobi 800 1 600 2 400 3 200 4 000 500 1 000 1 500 2 000 2 500 DTG (ng/ml) p = 0,767 p < 0,001 Cmin (ng/ml) DRV/r DRV/c DRV DTG * * p < 0,001 Conclusions Cobi et RTV sont des inhibiteurs comparables du CYP3A4 et du métabolisme de DRV Cobi majore les concentrations plasmatiques minimales de DTG en présence de DRV probablement en raison d’une induction moindre du CYP3A4 comparée au RTV Ni RTV ni Cobi ne modifient la créatininémie Gervasoni C, CROI 2017, Abs. 410

Concentrations plasmatiques de DTG et événements indésirables du SNC
50 Concentrations plasmatiques de DTG et événements indésirables du SNC Comparaison des Cmin DTG selon les EI SNC Objectifs : rechercher une association entre Cmin plasma de DTG et événements indésirables du SNC Méthode : mesure des Cmin plasma de DTG par LC-MS 162 patients (Japon) répartis en 2 groupes comparables, dont 41 avec EI du SNC Caractéristiques des 41 patients : 42 ans, 95 % hommes, 65 kg, 10 % ATCD psychiatriques, 32 % naïfs d’ARV, 501 CD4/mm3, 95 % CV < 50 c/ml, sous DTG depuis 88 jours, 5 % avec prise le soir, ARV associés : 61 % TDF, 32 % ABC, 2 % IP, 5 % INNTI associés, Conclusions Cmin DTG > chez patients avec des EI du SNC (médiane 1,34 vs 1,03 mg/l ; p = 0,003) Corrélation positive entre Cmin DTG et fréquence des EI SNC Pas d’EI SNC (n = 121) EI SNC (n = 41) 1 2 3 4 p = 0,0033 Association entre Cmin DTG et EI SNC < 25 % tile (< 0,75 µg/ml) 20 40 60 80 25-49 % tile (0,75-1,07 µg/ml) 50-75 % tile (1,08-1,47 µg/ml) > 75 % tile (> 1,47 µg/ml) Pas d’EI SNC EI SNC % p = 0,002 100 Parmi les 41 patients présentant des EI SNC, ceux-ci se répartissaient en vertiges : 34 %, maux de tête : 27 %, insomnies : 27 %, agitation : 10 % et anxiété : 7 %. Aucune différence significative entre nature des symptômes centraux et Cmin de DTG Yagura H, CROI 2017, Abs. 426

Concentrations de TFV-DP dans DBS comme marqueur d’observance (1)
51 Concentrations de TFV-DP dans DBS comme marqueur d’observance (1) Rappels La T1/2 de TFV-DP a été estimée à 17 jours dans les hématies à partir d’une étude dans les Dried Blood Spots (DBS) chez 17 hommes VIH- recevant 30 jours de FTC/TDF suivi de 30 jours de wash-out Estimation de l’observance au traitement basée sur une relation de l’exposition globulaire de TFV-DP proportionnelle à la dose de TDF administrée et fixée à > 700 fmol/punch (correspondant à l’absence d’infection VIH dans une population de HSH) (Grant RM et al, Lancet Infect Dis 2014 ; Hosek S et al, JAIDS 2016 ; Liu AY et al, JAMA Intern Med 2015) TFV-DP (fmol/punch) Interprétation de l’observance > 1 250 7 doses/semaine 4 - 6 doses/semaine 2 - 3 doses/semaine < 350 < 2 doses/semaine Objectifs Définir la relation de proportionnalité entre dose de TDF et concentration de TFV-DP dans les DBS pour 33 %, 67 % et 100 % de la dose administrée dans une stratégie d’observance surveillée (DOT) Evaluer le précédent modèle PK d’estimation de l’observance par la mesure de TFV-DP dans les DBS Anderson P, CROI 2017, Abs. 419

52 Concentrations de TFV-DP dans DBS comme marqueur d’observance (2) Méthode Inclusion de sujets VIH- à faible risque d’infection par VIH et avec ClCréatinine > 60 ml/min (Denver et San Francisco) Prises directement surveillées par une personne ou par vidéo surveillance (DOT) Mesures des concentrations de TFV-DP dans les DBS (Dried Blood Spots) par LC-MS/MS Schéma de l’étude Dose initiale sous observance surveillée (DOT) Après switch : sous observance surveillée (DOT) 67 % 100 % 33 % n = 8 Temps (Semaines) VIH- randomisation n = 48 DBS 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 26 28 30 32 34 36 Pas d’ARV (washout) 3 schémas de doses : 33 %, 67 % et 100 % de la dose quotidienne administrée répartis en « intermittence » (alternance de jours) ou « vacances » (administration quotidienne pdt des semaines suivie de semaines sans traitement) Anderson P, CROI 2017, Abs. 419

53 Concentrations de TFV-DP dans DBS comme marqueur d’observance (3) Résultats (médianes, extrêmes) : 48 participants (23 hommes), Cl créatinine 98 ml/min, 77 kg, Ht = 43 % Doses prescrites administrées à 99,7 % (91, ) Relation de proportionnalité entre dose et les concentrations de TFV-DP (pente, IC 90 %) a bien été vérifiée aussi bien par bras de randomisation 1,01 (0,92 - 1,1) tout comme sous traitement 1,04 (0,97 - 1,11) Les femmes présentaient des concentrations de TFV-DP 20,7 % (6 - 37,5) > à celles des hommes Les cut-offs précédemment définis pour 2, 4 et 7 doses/semaine de 350, 700 et fmoles/punch sont confirmés avec 347, 714 et fmoles/punch Les cut-offs extrêmes prédits sont de : 327 et 396 fmoles/punch pour San Francisco et Denver 638 et fmoles/punch pour les participants noirs 792 et fmoles/punch pour les femmes Toutes les valeurs ne s’écartaient pas plus de 18,1 % de celles du modèle PK initial Anderson P, CROI 2017, Abs. 419

54 Concentrations de TFV-DP dans DBS comme marqueur d’observance (4) Concentration de TFV-DP (fmol/punch) Conclusions Relation de proportionnalité entre dose de TDF et concentrations de TFV-DP dans les DBS vérifiée Les femmes présentaient des concentrations de TFV-DP > à celles des hommes mais restaient dans les valeurs du précédent modèle Variations de concentrations de TFV-DP observées selon l’origine ethnique et l’altitude Les concentrations de TFV-DP dans les DBS donnent une bonne estimation de la répétition des doses et les cut-offs définis dans le précédent modèle PK sont cohérents pour interpréter l’observance au traitement Toutes les données 1ère DOT et washout 5 10 15 20 500 1 000 1 500 2 000 2 500 100 % 67 % 33 % LDD = 25 Toutes les données 2ème DOT 500 1 000 1 500 2 000 2 500 5 10 15 20 100 % 67 % 33 % Semaines de traitement LDD = 25 Anderson P, CROI 2017, Abs. 419

III. Traitements antirétroviraux III. 1. Stratégies thérapeutiques
55 III. Traitements antirétroviraux III. 1. Stratégies thérapeutiques

Essai DRIVE : DOR versus DRV/r (+ 2 INTI) en 1ère ligne (1)
56 Essai DRIVE : DOR versus DRV/r (+ 2 INTI) en 1ère ligne (1) Essai de phase 3, randomisé (1:1), en double aveugle, double placebo Critère principal CV < 50 c/ml S0 DOR 100 mg qd + placebo DRV/r INTI sélectionnés par investigateur DRV/r 800/100 mg qd + placebo DOR INTI sélectionnés par investigateur S96 S48 Adultes VIH+ ≥ 18 ans Naïfs d’ARV CV ≥ c/ml DFG (CG) ≥ 50 ml/min Pas de mutation de résistance à DOR, DRV/r, INTI n = 340 Randomisation 1 : 1 Randomisation stratifiée sur la CV (≤ ou > c/ml) et l’INTI (ABC/3TC ou TDF/FTC) Objectif : non-infériorité de DOR comparé à DRV/r : % CV < 50 c/ml à S48, en intention de traiter, non compléteur = échec (borne inférieure de l’IC 95 % de la différence = -10 %, puissance : 90 %). Si non-infériorité, évaluation de la supériorité Molina JM, CROI 2017, Abs. 45LB

57 Essai DRIVE : DOR versus DRV/r (+ 2 INTI) en 1ère ligne (2) Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients DOR INTI (n = 383) DRV/r 800/ INTI Femmes, % 17 15 Age moyen, ans 34,8 35,7 SIDA, % 9 10 Sous-type B, % 69 71 CV (log10 c/ml), moyenne (DS) 4,4 (0,7) CV > c/ml, % CV > c/ml, % 22 4 19 3 CD4/mm3, moyenne 433 412 CD4 < 200/mm3, % 11 INTI utilisés : TDF/FTC / ABC/3TC, % 87 / 13 88 / 13 Interruption avant S48, n (%) 56 (15 %) 71 (19 %) Manque d’efficacité, n 12 14 Evénement indésirable, n Décès, n 1 Perdu de vue / retrait consentement, n 17 / 10 19 / 13 Non-observance / autre, n 7 / 5 4 / 9 Molina JM, CROI 2017, Abs. 45LB

58 Essai DRIVE : DOR versus DRV/r (+ 2 INTI) en 1ère ligne (3) Critère principal de jugement : CV < 50 c/ml à S48 (analyse ITT, snapshot) 84 11 5 80 13 7 20 40 60 100 Succès Echec virologique Pas de donnée DOR + 2 INTI (n = 383) DRV/r + 2 INTI (n = 383) % DRV/r DOR ‒10 % +10 % 9,4 -1,6 3,9 Différence (IC 95 %) Gain de CD4 à S48 (ITT, NC = E) DOR : + 193/mm3 DRV/r : + 186/mm3 Molina JM, CROI 2017, Abs. 45LB

59 Essai DRIVE : DOR versus DRV/r (+ 2 INTI) en 1ère ligne (4) CV < 50 c/ml, ITT, NC = E 81,0 76,4 88,9 89,1 20 40 60 80 100 > 5 log10 c/ml 71 79 72 323 INTI associés 82,9 72,1 ≤ 200/mm3 41 61 CD4 à l’inclusion 88,2 86,2 364 355 Ensemble des patients % CV à l’inclusion 90,2 88,7 ≤ 5 log10 c/ml 285 282 TDF/FTC ABC/3TC 89,6 83,7 48 43 > 200/mm3 88,0 86,5 316 312 294 DOR + 2 INTI DRV/r + 2 INTI n = Molina JM, CROI 2017, Abs. 45LB

60 Essai DRIVE : DOR versus DRV/r (+ 2 INTI) en 1ère ligne (5) Echecs virologiques Définition Rebond : CV confirmée ≥ 50 c/ml après obtention CV < 50 c/ml Non réponse : CV ≥ 200 c/ml à S24 ou S36 OU CV confirmée ≥ 50 c/ml à S48 Test de résistance (génotype et phénotype) réalisé sur l’échantillon de confirmation de l’échec si CV > 400 c/ml DOR INTI (n = 383) DRV/r 800/ INTI Echec, n 19 (5,0 %) 24 (6,3 %) Non réponse / Rebond 2 17 5 19 Génotype réalisé avec succès, n Résistance majeure DOR Résistance majeure IP Résistance majeure INTI 7 8 Phénotype réalisé avec succès Résistance phénotypique à 1 ARV 6 Molina JM, CROI 2017, Abs. 45LB

61 Essai DRIVE : DOR versus DRV/r (+ 2 INTI) en 1ère ligne (6) Emergence de résistance lors des arrêts de traitement DOR INTI (n = 383) * DRV/r 800/ INTI (n = 383) Arrêt sans critère d’échec virologique défini au protocole, n (%) 40 (10,4 %) 53 (13,9 %) Génotype réalisé avec succès, n Résistance majeure DOR Résistance majeure IP Résistance majeure INTI 2 * 1 3 Phénotype réalisé avec succès, n Résistance phénotypique à 1 ARV 2 * 1 arrêt pour non observance à S24, avec développement de résistance à DOR (V106I + H221Y ; > 90 fold change CI50) et FTC (M184V) 1 arrêt pour rash à S2, avec augmentation CI50 DOR x 2,8 fois vs WT (seuil de sensibilité = 2,5), mais pas de mutation au génotype Molina JM, CROI 2017, Abs. 45LB

62 Essai DRIVE : DOR versus DRV/r (+ 2 INTI) en 1ère ligne (7) Evénements indésirables (EI) DOR INTI (n = 383) DRV/r 800/ INTI Evénement indésirable lié au traitement 30,5 % 32,1 % Arrêt pour événement indésirable Lié au traitement 1,6 % (n = 6 *) 1,0 % (n = 4) 3,1 % (n = 12 **) 2,1 % (n = 8) Arrêt pour événement indésirable grave 0,3 % (n = 1) 0,5 % (n = 2) EI chez ≥ 10 % dans un des groupes Diarrhée Nausées Rhino-pharyngite Céphalées 14,1 % 10,7 % 7,8 % 13,8 % 22,5 % 12,0 % 10,2 % EI d’intérêt particulier Eruption cutanée Neuropsychiatriques 7 % 11 % 8 % 13 % * Décès = 1, éruption cutanée = 2, nausées = 2, douleur abdominale = 1, atteinte rénale = 1 ** Douleurs abdominales = 2, diarrhée = 1, nausées = 1, flatulence = 1, hernie hiatale = 1, élévation ALAT et ASAT = 2, hépatite B ou C = 2, œdème périphérique = 1, fièvre = 1, éruption cutanée = 1, tuberculoses = 2 Molina JM, CROI 2017, Abs. 45LB

63 Essai DRIVE : DOR versus DRV/r (+ 2 INTI) en 1ère ligne (8) Lipides à jeun, modification à S48 (g/l) p < 0,0001 LDL-C Non HDL-C Cholestérol total Triglycérides HDL-C 0,0 1,0 - 1,0 - 0,5 0,5 1,5 2,5 2,0 - 0,31 - 0,14 - 0,53 - 0,45 0,99 1,38 1,8 2,2 0,39 0,42 DOR DRV/r Molina JM, CROI 2017, Abs. 45LB

Essais GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 : E/C/F/TAF qd vs E/C/F/TDF qd à S144 (1)
64 Schéma Randomisation* 1 : 1 Double aveugle Adultes Naïfs d’ARV CV > c/ml Tous CD4 DFGe ≥ 50 ml/min * Randomisation stratifiée sur CV (< ou > c/ml), CD4 à l’inclusion, et région géographique n = 867 n = 866 S96 S48 S144 J0 E/C/F/TAF qd + E/C/F/TDF placebo E/C/F/TDF qd + E/C/F/TAF placebo Objectif Non infériorité de E/C/F/TAF à S48 : % CV < 50 c/ml en intention de traiter, analyse snapshot (borne inférieure de l’IC 95 % de la différence = - 12 %) Tolérance : créatinine sérique, protéinurie, DMO hanche et rachis Critères de jugement secondaires à S96 et S144 Arribas JR, CROI 2017, Abs. 453

Caractéristiques à l’inclusion et antécédents médicaux
Essais GS-US et GS-US : E/C/F/TAF qd vs E/C/F/TDF qd à S144 (2) 65 Caractéristiques à l’inclusion et antécédents médicaux E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Age médian, années 33 35 Femmes, % 15 CV, log10 c/ml, médiane 4,58 CV > c/ml, % 23 CD4/mm3, médiane 404 406 CD4 < 200/mm3, % 13 14 DFGe (Cockroft-Gault), ml/min, médiane 117 114 Diabète, % 3 5 Hypertension, % 17 Maladie cardiovasculaire, % 1 Hyperlipidémie, % 11 12 Arribas JR, CROI 2017, Abs. 453

Efficacité virologique à S144 (CV < 50 c/ml)
Essais GS-US et GS-US : E/C/F/TAF qd vs E/C/F/TDF qd à S144 (3) 66 Efficacité virologique à S144 (CV < 50 c/ml) Succès virologique Echec virologique Pas de donnée virologique 100 80 60 40 20 92 90 5 4 6 E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) 87 85 9 11 16 84 % S48 S96 S144 Différence à S144 : 4,2 % (IC 95 % : 0,6 – 7,8) ; p = 0,02 Données de résistance à S144 E/C/F/TAF E/C/F/TDF Echec virologique avec résistance 12 (1,4 %) Résistance à INTI + EVG 8 7 Résistance à INTI seulement / à EVG seulement 4 / 0 4 / 1 Arribas JR, CROI 2017, Abs. 453

67 Evénements indésirables rénaux conduisant à l’arrêt du traitement E/C/F/TAF E/C/F/TDF Total 12 (p < 0,001) Tubulopathie proximale 4 Elévation créatinine / baisse DFGe 3 Insuffisance rénale 2 Néphropathie 1 Protéinurie Spasme vésical Evénements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement à S144 1,3 % pour E/C/F/TAF vs 3,3 % pour E/C/F/TDF (p = 0,01) Evénements biologiques grade 3-4 Pas de différence entre les 2 groupes à S144, sauf pour Élévation LDL-cholestérol : 11,0 % pour E/C/F/TAF vs 4,8 % pour E/C/F/TDF Elévation cholestérol : 4,7 % vs 2,8 % Elévation lipase : 5,0 % vs 8,0 % Elévation amylase : 2,6 % vs 5,0 % Arribas JR, CROI 2017, Abs. 453

68 Protéinurie tubulaire : % médian de modification (IQR) DMO : % moyen de modification (IC 95 %) E/C/F/TAF E/C/F/TDF -20 20 40 120 80 -40 19,8 -3,6 16,1 -9,1 -10,5 25,2 51,2 9,5 73,8 14,3 34,8 111,0 23,3 -31,7 33,9 53,8 -32,0 -25,7 UPCR RBP:Cr β2M:Cr 848 803 789 761 737 722 681 855 812 800 769 746 728 687 866 819 801 768 751 740 699 48 96 144 Semaines -4 -2 2 -2,9 -0,7 -0,6 -0,8 -3,3 -3,4 -2,8 -1,3 -1,0 -0,9 -3,0 845 850 795 790 744 745 702 686 Rachis Hanche 836 848 791 784 735 742 690 683 797 816 789 815 Δ 2,6 Δ 2,0 48 96 144 Semaines Arribas JR, CROI 2017, Abs. 453

69 Sélection d’une mutation dans l’intégrase sous une 1ère ligne à base de DTG : 1er cas Homme de 45 ans, diagnostic VIH avec pneumocystose inaugurale : CD4 = 78/mm3, CV = c/ml Génotype TI = WT ; protéase : E35D-L63P-A71T-V77I ; génotype intégrase non réalisé Initiation des ARV : TDF/FTC + DTG à l’hôpital Suivi longitudinal de la CV et des CD4 Séquençage haut débit de l’intégrase (acides aminés 142 à 165) Ajout DRV/r TI : M184V IN : G163E 1 2 3 107 106 105 104 103 102 101 20 40 60 80 100 Jours CV (c/ml) 400 200 600 800 1 000 CD4 (/mm3) Temps 1 Temps 2 Temps 3 Wild-type Q148K I151V-G163E Mutation silencieuse I151V G163E I151M Y143L-N144Q-P145S S147N I162M Patient suivi à Los Angeles, Californie, Etats-Unis. Le séquençage haut débit de l’autre région de l’intégrase, contenant notamment les acides aminés , est en cours d’analyse. Sélection de la mutation M184V dans la TI Sélection des mutations I151V et G163E dans l’intégrase au temps 2 Sélection des virus Q148K :  de 0,002 % à 20,9 % entre les temps 2 et 3 (< 10 jours) 1ère description de sélection de résistance à l’échec sous une trithérapie à base de DTG chez un patient naïf Fulcher JA, CROI 2017, Abs. 500LB

70 Essai ANRS 159 : TDF/FTC + RAL chez les patients infectés par VIH-2 (1) Essai ouvert, non comparatif 30 patients VIH-2 (VIH-1-), naïfs d’ARV CDC groupe B ou C ou CD4 < 500/mm3 ou  CD4 > 50/mm3/an au cours des 3 dernières années ou CV VIH-2 ≥ 100 c/ml Caractéristiques Femmes : 20 (67 %) Nés en Afrique : 26 (87 %) Stade B ou C : 4 Nadir CD4 (médiane) : 351/mm3 CV VIH-2 ≥ 40 c/ml : 20 (67 %) Critère jugement (S48) : échec défini par Gain CD4 < 100/mm3 ou CV ≥ 40 c/ml au delà de S24 ou arrêt RAL ou événement CDC B ou C Matheron S, CROI 2017, Abs. 448

71 Essai ANRS 159 : TDF/FTC + RAL chez les patients infectés par VIH-2 (2) Echec selon la définition du protocole, à S48 : 18/30 (60 %) Gain CD4 < 100/mm3, n = 15 CV ≥ 40 c/ml, n = 1 Arrêt avant S48, n = 2 CV < 5 c/ml : 8 % à J0 vs 87 % à S48 ADN VIH-2 indétectable ou non quantifiable = 68 % à J0 vs 89 % à S48 1 échec virologique à S18 CV VIH-2 : 3,3 log10 c/ml pas de mutation RT mutations intégrases = Y143C, T97A, E92Q 4 EIG, aucun lié au traitement CD4/mm3, médiane (IQR) Semaines -4 4 8 12 18 24 36 48 200 400 600 436 521 Gain médian CD4/mm3 : + 87 (IQR : + 38 à + 213) (n = 28) + 115 si CV inclusion < 40 c/ml + 70 si CV inclusion > 40 c/ml Matheron S, CROI 2017, Abs. 448

Essai DOMONO : échec de la monothérapie de maintenance par DTG (1)
72 Essai DOMONO : échec de la monothérapie de maintenance par DTG (1) Essai néerlandais randomisé, multicentrique, en ouvert, de non infériorité Monothérapie immédiate DTG 50 mg qd cART poursuivi Randomisation Patients VIH+ (n = 104) sous cART CV < 50 c/ml > 24 semaines Zénith CV < c/ml Nadir CD4 > 200/mm3 Sans échec, ni résistance Observance estimée > 95 % J0 S24 S48 Monothérapie différée DTG 50 mg qd n = 53 n = 51 Groupe « témoin » cART (même critères d’inclusion et d’exclusion) n = 152 S72 Critère principal : % de patients avec CV < 200 c/ml à S24, analyse per protocole (exclusion des patients ayant arrêté pour événements indésirables) Caractéristiques à J0 : Hommes : 91 % ; HSH : 79 % Nadir CD4/mm3, médiane (IQR) : 345 ( ) Durée médiane traitement ARV : 40 mois ; TDF : 86 % Wijting I, CROI 2017, Abs. 451LB

73 Essai DOMONO : échec de la monothérapie de maintenance par DTG (2) Critère principal (S24) CV < 200 c/ml Monothérapie d’emblée vs poursuite cART Critère secondaire (S24) CV < 200 c/ml Monothérapie d’emblée et différée vs groupe témoin cART 20 40 60 80 100 98 50* 53 % n = 20 40 60 80 100 92 98 % 96** 152 n = Monothérapie DTG Poursuite cART Groupe témoin cART * 1/51 a arrêté la monothérapie à S12 pour troubles du sommeil ** 7/53 patients du bras initial « poursuite de cART » n’ont pas switché pour diverses raisons Interruption prématurée de l’essai en raison de la survenue de 8 échecs virologiques (CV > 200 c/ml confirmée), alors que 77 des 96 patients en monothérapie de DTG avaient atteint S48 Wijting I, CROI 2017, Abs. 451LB

74 Essai DOMONO : échec de la monothérapie de maintenance par DTG (3) 8 échecs virologiques (CV > 200 c/ml confirmée) sous monothérapie DTG Echec Moment de l’échec dans DOMONO Zénith CV (c/ml) Nadir CD4 (/mm3) ARV avant DOMONO Durée ARV avant DOMONO (ans) CV à l’échec DOMONO Concentration plasmatique DTG à l’échec (mg/ml [T]) Séquençage intégrase 1 S4 18 500 290 TDF/FTC/RPV 4 A 71 600 1,29 (+14h) 0 mutation 2 S12 7 420 220 TDF/FTC/EFV 4 A + 10 M 678 2,00 (+19h) 3 S30 17 500 280 4 A + 4 M 3 510 2,59 (+16h) 4 99 270 330 2 A 1 570 2,96 (+22h) S230R 5 S36 56 300 210 TDF/FTC/DTG 6 A + 1 M 1 440 1,00 (+24h) 6 S48 67 000 230 5 A + 9 M 4 990 1,44 (+24h) 7 S60 34 600 240 TDF/FTC/NVP 14 A + 1 M 3 470 0,70 (+13h) R263K 8 S72 20 100 380 4 180 2,15 (+9h) N155H A : ans ; M : mois Wijting I, CROI 2017, Abs. 451LB

Echec de la monothérapie de DTG : émergence de résistance (1)
75 Echec de la monothérapie de DTG : émergence de résistance (1) 122 patients avec CV < 50 c/ml initiant une monothérapie de DTG issus de 3 cohortes observationnelles (Barcelone, Montréal, Munich) Prévalence de l’échec virologique = 9 % (IC 95 % : ) Parmi les 11 patients avec un échec virologique : Sélection de mutations dans l’intégrase chez 9/11 (82 %) 2/9 avec CV > 50 c/ml à J0 de la monothérapie de DTG (86 c/ml et 249 c/ml) Chez les 2 autres patients, pas de mutation INI (CV au génotype : 71 et 355 c/ml) Caractéristiques à J0 de la monothérapie de DTG des patients en échec (n = 11) Valeur Hommes, n (%) 8 (73) Age, ans, médiane (IQR) 50 ( ) Durée ARV, ans, médiane (IQR) 7 (5 - 10) Durée avec CV < 50 c/ml, ans, médiane (IQR) 5 (4 - 8) Nombre d’échecs antérieurs, médiane (IQR) 3 (0 - 5) Traitements antérieurs à base d’INI, n (%) 6 (55) Pré-exposition aux INI : 3 RAL dont 1 avec une faible virémie sans mutation 2 EVG 1 RAL et EVG Blanco JL, CROI 2017, Abs. 42

Echec de la monothérapie de DTG : émergence de résistance (2)
76 Echec de la monothérapie de DTG : émergence de résistance (2) Médiane de la CV à l’échec = 190 c/ml (IQR = ) Délai échec = 20 semaines (IQR = ) Observance > 95 % chez 7/11 (64 %) Analyses génotypiques de l’intégrase (technique Sanger et séquençage haut débit) Patient # INI antérieur Mutations intégrase 1er point échec Mutations intégrase aux points suivants 1 - N155H E138K-Q148R 2 RAL G118R 3 E138K-Q148K G140A/S 4 E92Q-N155H Y143C-G163R (8 %) 5 EVG T97A-N155H 6 Q148H-N155H E138K (6 %)-G140S 7 G140S-Q148R E138K 8 G140S-Q148H 9 10 RAL, EVG WT 11 WT = wild-type. Ces données montrent que l’antériorité par un traitement à base d’INI (ce qui est le cas chez 6/11 patients), semble être une première voie vers la résistance. De plus, une exploration PK complémentaire serait plus informative que les seules données d’observance. Conclusion : la monothérapie de DTG est associée à un taux d’échec de 9 % avec sélection de mutations de résistance impactant l’ensemble des molécules de la classe des INI dans plus de 80 % des cas Blanco JL, CROI 2017, Abs. 42

Essais SWORD-1 et SWORD-2 : DTG + RPV en switch – Résultats à S48 (1)
77 Essais SWORD-1 et SWORD-2 : DTG + RPV en switch – Résultats à S48 (1) 2 essais parallèles de phase 3, randomisés (1:1), sans insu Critère principal CV < 50 c/ml S0 DTG + RPV Poursuite ARV en cours S148 S48 Adultes VIH+ ≥ 18 ans Sous 1ère ou 2ème ligne ARV sans antécédent d’échec virologique Sous ARV stable ≥ 6 mois CV < 50 c/ml > 12 mois Ag HBs négatif n = 513 n = 511 Randomisation * 1 : 1 * Randomisation stratifiée sur l’âge et le 3ème agent en cours (INNTI, IP/r ou INI) F/TAF (Descovy®) a reçu une opinion positive au niveau européen le 26 février 2016. La durée médiane de TDF/FTC à l’inclusion était de 6 ans. La randomisation portait sur la combinaison F/TAF versus F/TDF, le 3e agent étant maintenu inchangé. Objectif : non-infériorité de DTG + RPV comparée à la poursuite de la trithérapie en cours : % CV < 50 c/ml à S48, en intention de traiter, algorithme snapshot (borne inférieure de l’IC 95 % de la différence = - 8 % pour les 2 études combinées, - 10% pour chacune des 2 études) Llibre JM, CROI 2017, Abs. 44LB

78 Essais SWORD-1 et SWORD-2 : DTG + RPV en switch – Résultats à S48 (2) Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients DTG + RPV (n = 513) Poursuite ARV (n = 511) Femmes, % 23 21 Age moyen, ans 43 Non caucasien, % 18 CD4/mm3, médiane 611 638 3ème agent, % INNTI IP/r INI 54 26 20 Sous TDF à l’inclusion, % 73 70 Durée médiane traitement ARV à J0, mois 51 53 Interruption avant S48, n (%) 29 (6 %) 34 (7 %) Manque d’efficacité, n 3 Evénement indésirable, n 17 Décès, n Perdu de vue / retrait consentement, n 2 / 5 3 / 14 Déviation du protocole / autre, n 1 / 1 7 / 4 Llibre JM, CROI 2017, Abs. 44LB

79 Essais SWORD-1 et SWORD-2 : DTG + RPV en switch – Résultats à S48 (3) Critère principal de jugement : CV < 50 c/ml à S48 (analyse ITT, snapshot) 95 < 1 5 1 4 20 40 60 80 100 Succès Echec virologique Pas de donnée DTG + RPV (n = 513) Poursuite ARV (n = 511) % Poursuite ARV DTG + RPV ‒ 8 % + 8 % 2,5 -3,0 - 0,2 Différence ajustée (IC 95 %) Différence ajustée (IC 95 %) DTG + RPV vs poursuite ARV en cours SWORD-1 (508 patients) : - 0,6 (- 4,3 à + 3,0) SWORD-2 (516 patients) : + 0,2 (- 3,9 à + 4,2) Llibre JM, CROI 2017, Abs. 44LB

80 Essais SWORD-1 et SWORD-2 : DTG + RPV en switch – Résultats à S48 (4) Echecs virologiques, n DTG + RPV (n = 513) Poursuite ARV (n = 511) Echec confirmé (CV ≥ 50 c/ml, confirmée ≥ 200 c/ml) 2 Emergence résistance 1 * * Cas échec avec émergence de résistance Femme, 41 ans Zénith CV > 2 millions c/ml 1ère ligne : TDF/FTC/EFV Switch pour DTG + RPV Episode de non-observance documenté juste avant la visite S36 A S36 : au génotype, mutation K101K/E (fold change RPV = 1,2) ; phénotype : sensible à RPV Poursuite DTG + RPV : CV < 50 c/ml à S45 CV (c/ml) au cours du suivi J1 S8 S4 S12 S36 S24 S39 S45 Pre- inclusion Llibre JM, CROI 2017, Abs. 44LB

81 Essais SWORD-1 et SWORD-2 : DTG + RPV en switch – Résultats à S48 (5) Evénements indésirables, % DTG + RPV (n = 513) Poursuite ARV (n = 511) Au moins 1 événement indésirable 77 71 Evénement indésirable chez ≥ 5 % des patients dans 1 groupe Rhinopharyngite Céphalées Infection des voies aériennes supérieures Diarrhée Douleurs dorsales 10 5 7 6 Evénement indésirable grave 4 Evénement indésirable lié au traitement Grade 1-2 Grade 3-4 17 2 < 1 EI conduisant à l’arrêt du traitement Pour EI du SNC 4 * * n = 21 patients : anxiété, (n = 4), dépression (n = 3), insomnie (n = 2), idées suicidaires (n = 1), attaque de panique (n = 1), céphalées (n = 1), tremblements (n = 1), trouble de l’humeur (n = 1), distension abdominale (n = 2), dyspepsie (n = 2), ulcère gastrique (n = 1), hémorragie digestive (n = 1), pancréatite aiguë (n = 1), hépatite médicamenteuse (n = 1), pneumonie aiguë à éosinophile (n = 1), Hodgkin (n = 1), lymphome (n = 1), Kaposi (n = 1) Llibre JM, CROI 2017, Abs. 44LB

Essai LAMIDOL (ANS 167) : DTG + 3TC en switch (1)
82 Essai LAMIDOL (ANS 167) : DTG + 3TC en switch (1) Essai ouvert, non comparatif Critères d’inclusion : Trithérapie ARV sans antécédent d’échec (1ère / 2ème / 3ème ligne avec au plus 1 changement pour intolérance) CV < 50 c/ml > 2 ans Nadir CD4 > 200/mm3 Ag HBs négatif 1ère phase : remplacement du 3ème agent par DTG 50 mg/j (avec poursuite INTI) pendant 8 semaines Puis 2ème phase de DTG + 3TC pendant 48 semaines Critère de jugement principal = succès à S48. Echec si : CV confirmée > 50 c/ml Interruption ARV Perdu de vue ou décès 1ère phase : parmi les 110 patients inclus, 6 arrêts (3 pour EI, 3 pour CV > 50 c/ml) Caractéristiques à l’inclusion dans la 2ème phase (n = 104) Age médian 45 ans Homme 86 % Durée infection VIH, médiane 6,3 ans Durée trithérapie actuelle à l’inclusion, médiane 4,0 ans 3ème agent, n INNTI IP INI (RAL / EVG/c / DTG) 58 24 22 (8 / 7 / 7) Nadir CD4/mm3, médiane 399 CD4/mm3 à l’inclusion, médiane 742 Joly V, CROI 2017, Abs. 458

83 Essai LAMIDOL (ANS 167) : DTG + 3TC en switch (2) Résultats préliminaires (S40 de la 2ème phase) Echec de la stratégie à S40 : 3/104 patients 1 perdu de vue à S32 1 échec virologique à S4, confirmé à S8, mis sous ABC/3TC/DTG à S8, puis RAL + ETR à S32 (cas 1, tableau) 1 rebond à 59 c/ml à S32, avec passage à TDF/FTC + DTG à S40 malgré contrôle CV < 50 c/ml (cas 2, tableau) Echec Historique traitement ARV Visite CV (c/ml) Concentration DTG / 3TC (ng/ml) Génotype 1 TDF/FTC + RAL puis ABC/3TC + RAL S4 S8 S16 S24 S32 S40 S48 84 77 38 56 52 100 99 S4 (H12) : 2 401 / 299 Non amplifiable 2 TDF/FTC/RPV puis TDF/FTC/EFV 59 < 50 55 S32 : 908 / 130 ARN : L74L/V ADN : M230I + V106I 2 patients avec blips : 51 c/ml à S24 (< 50 c/ml de S28 à S48) 67 c/ml à S40 (< 50 c/ml à S43) puis 130 c/ml à S48 (< 50 c/ml à S52) Joly V, CROI 2017, Abs. 458

84 Essai LAMIDOL (ANS 167) : DTG + 3TC en switch (3) Evénements indésirables graves Nature EIG n Lié au traitement Interruption du traitement 1ère phase 8 semaines (remplacement du 3ème agent par DTG) Idées suicidaires 1 OUI 2ème phase 40 semaines (DTG + 3TC) CPK grade 4 Dépression grade 4 Hospitalisation ALAT grade 4 (infection VHC aiguë) 2 3 OUI 1/2 NON NON NON NON NON NON Analyse finale prévue après la visite S48 du dernier patient (mars 2017) Joly V, CROI 2017, Abs. 458

Critère principal WAVES *
85 E/C/F/TAF chez les femmes en succès virologique du groupe ATV/r de l’essai WAVES (1) Randomisation 1 : 1 Double-aveugle Femmes Naïves d’ARV CV > 500 c/ml Tous CD4 Pas de résistance à FTC, TDF et ATV DFGe > 70 ml/min n = 286 n = 289 CV < 50 c/ml DFGe ≥ 50 ml/min S48 Critère principal WAVES * Extension en ouvert n = 212 3 : 1 En ouvert E/C/F/TDF E/C/F/TAF ATV/r + FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF Objectif : comparaison de la tolérance et de l’efficacité du switch pour E/C/F/TAF ou de la poursuite de ATV/r + FTC/TDF chez les femmes ayant obtenu une CV < 50 c/ml après 48 semaines de ATV/r + FTC/TDF Hodder S, CROI 2017, Abs. 443 ; * Squires K, Lancet HIV 2016;3(9):e410-e420

86 E/C/F/TAF chez les femmes en succès virologique du groupe ATV/r de l’essai WAVES (2) Caractéristiques à l’inclusion dans l’essai de relais E/C/F/TAF (n = 159) ATV + r + FTC/TDF (n = 53) Age médian, années 36 Blanche / noire / asiatique, % 41 / 43 / 8 30 / 60 / 6 CD4/mm3, médiane 580 687 AgHBs + / sérologie VHC +, % 3 / 9 0 / 8 CV < 50 c/ml (ITT, snapshot) 25 50 100 75 94 87 Différence ajustée (IC 95 %) = 7,5 % (-1,2 ; 19,4) 2 4 Succès virologique Echec virologique % 9 Pas de donnée virologique Hodder S, CROI 2017, Abs. 443

87 E/C/F/TAF chez les femmes en succès virologique du groupe ATV/r de l’essai WAVES (3) Tolérance Evénement indésirable conduisant à l’arrêt 1 sous E/C/F/TAF : état confusionnel 1 sous ATV/r + FTC/TDF : hépatite Anomalies biologiques grade moins fréquentes sous E/C/F/TAF (liées à hyperbilirubinémie sous ATV/r) Modification des lipides Modifications significativement plus importantes sous E/C/F/TAF de cholestérol total, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol Pas de différence d’évolution du rapport cholestérol total/HDL-cholestérol entre les 2 groupes Amélioration significative (p < 0,001) dans le groupe E/C/F/TAF vs ATV/r + FTC/TDF de la densité minérale osseuse du rachis de la protéinurie tubulaire (RBP / créatininurie, b2microglobuline / créatininurie) Hodder S, CROI 2017, Abs. 443

III. Traitements antirétroviraux
88 III. Traitements antirétroviraux III. 2. Nouveaux ARV

MK-8591 (EFdA), nouvel INTI : diffusion dans les compartiments (1)
89 MK-8591 (EFdA), nouvel INTI : diffusion dans les compartiments (1) Etude PK d’EFdA chez l’animal Dans le plasma et métabolite TP dans les PBMC Chez le rat Wistar et le Rhesus Macaques Prélèvements sanguins et tissulaires après sacrifice Après gavage oral de 14C-EFdA (50 mg/kg) (rats du) et 3,9 mg/kg (singes à J1 et J8) Résultats Rats : l’imagerie révèle une distribution rapide dans le sang et les tissus lymphoïdes Singes : à J7 et J14, les concentrations de EFdA-TP dans les tissus rectal et vaginal sont identiques Conclusions Expositions rectale et vaginale chez le singe suggèrent une diffusion comparable à celles de TFV-DP chez l’homme Compte tenu des activités respectives sur VIH-1 (EFdA IC50 = 0,2 nM et TFV IC50 = 73 nM) et de la persistance dans les tissus lymphoïdes d’EFdA, son intérêt en prophylaxie de l’infection VIH est à considérer Profils PK plasma (μM) (Rhesus) 0,0001 Jours 0,001 0,01 0,1 1 10 3 6 9 12 15 18 21 n = 6 Concentrations de dérivés TP (pmol/106 Cellules) 1 7 8 14 21 5 10 15 20 25 n = 6 Jours Grobler J, CROI 2017, Abs. 435

MK-8591 (EFdA), nouvel INTI : diffusion dans les compartiments (2)
90 MK-8591 (EFdA), nouvel INTI : diffusion dans les compartiments (2) Concentrations tissulaires d’EFdA chez le Rhesus à J1 et J7 (3,9 mg/kg) Concentrations EFdA et dérivés phosphorylés (mmol/g) dans le tissu vaginal (3 femelles) 0,001 0,01 0,1 1 7 14 21 n = 3 < LDD EFdA EFdA-DP EFdA-TP Concentrations EFdA et dérivés phosphorylés (mmol/g) dans le tissu rectal (3 mâles et 3 femelles) 0,001 0,01 0,1 1 7 14 21 Jours n = 6 < LDD EFdA EFdA-DP EFdA-TP Grobler J, CROI 2017, Abs. 435

GS-9131 : nouvel INTI actif sur des virus résistants (1)
Le GS-9131 est un analogue nucléotidique phosphorylé, prodrogue du GS-9148 Faible cytotoxicité et index de sélectivité élevé Métabolisme intra-cellulaire du GS-9131 O P HN N NH2 OH HO GS-9131 (prodrogue du GS-9148) CI50 = 0,29-48 nM dans les PBMC CI50 = 10,6 nM dans les cellules MT-2 GS-9148 (parent) GS-9148-diphosphate (métabolite actif) terminateur de chaîne Kinases cellulaires Cathepsine A Cellule Plasma Activité in vitro sur les différents sous-types du VIH-1 groupe M, VIH-1 groupe O, VIH-1 groupe N et VIH-2 White KL, CROI 2017, Abs. 436

92 GS-9131 : nouvel INTI actif sur des virus résistants (2) Sélection de résistance in vitro avec GS-9131 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 10 20 40 80 160 320 640 1 280 2 560 K70K/N, T165T/I K70E/N, D123N, T165I K70E, D123N, T165I Jours GS-9148, µM VIH-1 IIIB VIH-1 LAI K70E, L74I, Q151L, L187F/M S68N/S, L74I, Q151L S68N, Q151L WT S68N/S, Q151L/Q GS-9148, µM Sensibilité phénotypique à GS-9131 (FC) Mutations INTI GS-9148 TFV K70E 1,1 K70N 1,0 0,6 K70E + T165I + D123N 3,3 2,3 Q151L 15 0,2 Q151L + K70E + L74I + L187F > 39 0,3 Q151L + K70E + L74I + L187M > 52 0,5 En orange : résistance intermédiaire ; en rouge : résistance. La présence de la mutation Q151L entraîne une diminution importante de la capacité réplicative virale. Mutation très peu fréquente dans les bases de données. White KL, CROI 2017, Abs. 436

93 GS-9131 : nouvel INTI actif sur des virus résistants (3) Sensibilité phénotypique à GS-9131 de virus porteurs de mutations de résistance aux INTI (FC) Mutations INTI GS-9148 TFV K65R 0,66 1,98 M184V 0,43 0,47 K70E + M184V 0,31 0,58 6 TAM 1,65 4,20 Q151M seule 0,89 0,78 Q151M + mutations du complexe Q151M 3,79 1,53 Insertion TAM 1,39 5,70 Conclusions Nouvel INTI avec une faible CI50 Actif sur des virus résistants à TDF et ABC Synergie en association aux autres INTI ou aux autres classes ARV Les études in vitro montrent que plusieurs mutations sont nécessaires pour atteindre un niveau de résistance élevé Molécule candidate pour 1 prise/jour en association avec d’autres ARV En orange : résistance intermédiaire ; en rouge : résistance. White KL, CROI 2017, Abs. 436

Doravirine : pharmacocinétique chez l’insuffisant rénal sévère
94 Doravirine : pharmacocinétique chez l’insuffisant rénal sévère Etude PK : plasmatique, ouverte chez 8 insuffisants rénaux sévères (IRS) (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2 selon MDRD) âgés de 18 à 75 ans comparés à 8 sujets sains après une dose unique de DOR de 100 mg par voie orale et à jeun Résultats : les Cmin et ASC0-∞ de DOR sont majorées de 38 % et 43 % et les T1/2 et CL/F sont diminuées chez les IRS Conclusion : IRS présentent une modification modeste PK plasma de DOR et sans conséquence clinique. La dose de 100 mg de DOR est globalement bien tolérée aussi bien chez les sujets sains que les IRS Profils (nM) et paramètres PK plasma de DOR chez les insuffisants rénaux et sujets sains Paramètres PK Insuffisance rénale sévère (n = 8) Fonction normale Insuffisance rénale sévère/ Fonction rénale normale Moy Geo (IC 95 %) RMG (IC 95 %) rMSE AUC0-∞ (µM.h)) 64,5 (47,4-87,8) 45,1 (33,2-61,4) 1,43 (1,00-2,04) 0,398 Cmax (nM) 1 580 ( ) 1 900 ( ) 0,83 (0,61-1,15) 0,354 C24 (nM) 943 ( ) 684 ( ) 1,38 (0,99-1,92) 0,367 Tmax (h) 2,00 (0,50-4,00) 1,50 (0,50-6,00) T1/2 (h) 25,02 (36,4) 16,69 (26,1) CL/F (l/h) 3,53 (63,9) 5,38 (32,8) 10 Insuffisance rénale sévère Temps (heures) Fonction rénale normale 100 1 000 10 000 16 32 48 64 80 96 Ankrom W, CROI 2017, Abs. 430

Doravirine : interaction PK avec RTV (1)
95 Doravirine : interaction PK avec RTV (1) Rappels DOR (MK-1439) est métabolisée par CYP3A4 mais est aussi substrat des P-gP RTV est inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2D6 des P-gP mais aussi inducteur des glucuronyltransférases (UGT), CYP3A, CYP1A2 et CYP2C9 Méthode Etude PK et tolérance ouverte (MK ) chez des sujets sains, en 2 périodes : P1 : DOR (50 mg du) puis washout de 7 jours P2 : RTV 100 mg bid pendant 20 j et addition le matin de J14 de DOR (50 mg du) Etude PK plasma intensive de DOR à J1 de P1 et J14 de P2 Paramètres PK habituels et rapport des moyennes géométriques (RMG) Paramètres PK (médiane, extrêmes) DOR seule [n = 8] (IC 95 %) DOR + RTV RMG (IC 90 %) ASC0-∞ (μM.h) 20,8 (17,5 - 24,6) 73,5 (62,0 - 87,1) 3,54 (3,04 - 4,11) Cmax (nM) 963 ( ) 1 260 ( ) 1,31 (1,17 - 1,46) C24h (nM) 322 ( ) 935 ( ) 2,91 (2,33 - 3,62) Tmax (h) 3,50 (2,00 - 5,00) 5,00 (1, ,00) T1/2 (h)* 13,97 (10,59) 35,16 (12,27) * Moyenne géométrique et coefficient de variation % Khalilieh S, CROI 2017, Abs. 412

Doravirine : interaction PK avec RTV (2)
96 Doravirine : interaction PK avec RTV (2) Rapport des moyennes géométriques (RMG) des paramètres PK DOR + RTV/DOR 1 2 4 8 0,5 Rapports individuels RMG (IC 90 %) 4,11 3,54 3,04 3,62 2,91 2,33 1,46 1,31 1,17 ASC0-∞ C24 Cmax Paramètres PK Tolérance 22 EI rapportés dans cette étude, généralement légers sauf des maux de tête modérés mais considérés comme non reliés au traitement Au total, 5 sujets ont rapporté 11 EI considérés comme reliés le plus souvent au RTV Aucun EI sévère Conclusions RTV (100 mg bid) en doses répétées majore les ASC0-∞, Cmax et C24h de DOR x 3,5, x 1,3 et x 2,9 vs DOR du (50 mg) seule Le mécanisme semble être une inhibition du CYP3A4 avec majoration de t1/2 x 2,5 Malgré l’inhibition possible de la P-gP intestinale par RTV, l’absorption de DOR ne semble pas impactée Khalilieh S, CROI 2017, Abs. 412

Patients avec CV à J0 > 105 c/ml
97 Elsulfavirine, nouvel INNTI, vs EFV, en association avec TDF/FTC : phase 2b, résultats à S48 (1) Elsulfavirine/Elpida® (VM 1500, prodrogue de VM 1500 A) (Viriom) nouvel INNTI ayant comme particularité une demi-vie d’environ 8 jours Essai randomisé, double aveugle, double placebo, elsulfavirine 20 mg qd vs EFV 600 mg qd (+ TDF/FTC) chez 120 patients naïfs d’ARV (médiane CV 4,7 - 4,8 log10 c/ml) Au total 55/60 (91,7 %) dans le bras elsulfavirine et 47/60 (78,3 %) dans le bras EFV ont terminé le traitement 20 Tous patients 40 60 80 % 81 73,7 77,8 68,2 55 47 18 22 Patients avec CV à J0 > 105 c/ml 100 Elsufavirine 20 mg qd + TDF/FTC EFV 600 mg qd + TDF/FTC CV < 50 c/ml à S48 (analyse ITTm) Courbes de décroissance de la CV superposables Aucun échec virologique (défini comme CV > 400 c/ml confirmée) Murphy R, CROI 2017, Abs. 452LB

98 Elsulfavirine, nouvel INNTI, vs EFV, en association avec TDF/FTC : phase 2b, résultats à S48 (2) Gain CD4 (elsulfavirine vs EFV) : vs CD4/mm3 Evénements indésirables ayant une fréquence différente entre les 2 bras (%) Elsulfavirine 20 mg (n = 60) EFV 600 mg (n = 58) Arrêts pour EI 1,7 12,1 Rêves anormaux 3,3 17,2 Insomnie 8,6 Dépression Eruption cutanée 22,4 Conclusions Equivalence sur le plan virologique et immunologique Meilleure tolérance de l’elsulfavirine Discussion, pour le développement ultérieur, d’un espacement des prises Murphy R, CROI 2017, Abs. 452LB

Coefficient d’extraction hépatique (%)
99 GS-PI1 : nouvel IP oral, non boosté, qd avec barrière génétique élevée (1) Cahier des charges de GS-PI1 Faible métabolisme hépatique permettant une longue demi-vie d’élimination et une monoprise quotidienne sans nécessité d’un boost (RTV ou cobicistat) Haute barrière génétique à la résistance O N H CF3 F3C F Clairances et coefficients d’extraction hépatiques prédits respectifs comparés de GS-PI1, ATV et DRV inter-espèces Espèces GS-PI1 DRV ATV Clairance (l/h/kg) Rat 0,10 2,80 3,70 Chien 0,45 1,20 1,40 Homme 0,05 1,07 Coefficient d’extraction hépatique (%) 4 92 83 GS-PI1 EC50 6,8 nM CL prédite chez l’homme 0,05 L/h/kg Link JO, CROI 2017, Abs. 433

Profils PK plasma (nM) comparés de GS-PI1, ATV et DRV chez le chien
100 GS-PI1 : nouvel IP oral, non boosté, qd avec barrière génétique élevée (2) Profils PK plasma (nM) comparés de GS-PI1, ATV et DRV chez le chien 0,1 4 8 12 16 20 24 1 10 100 1 000 10 000 Heures GS-PI1 DRV ATV Paramètres PK GS-PI1 DRV ATV CL, l/h/kg 0,47 2,7 1 Vss, l/kg 6,3 0,87 0,9 % F 18 38 48 t1/2, h 13,8 0,37 1,3 Conclusions Faible métabolisme hépatique permettant une longue demi-vie d’élimination et une monoprise quotidienne sans boost chez le chien Faibles clairance et coefficient d’extraction hépatiques en faveur d’une stabilité métabolique et d’un moindre potentiel d’interactions médicamenteuses Link JO, CROI 2017, Abs. 433

101 GS-PI1 : nouvel IP oral, non boosté, qd avec barrière génétique élevée (3) Sensibilité phénotypique à GS-PI1 de virus porteurs de mutations de résistance aux IP (FC) 20 40 60 80 100 L10I G48V G73S V82A M46L I54V V32I M46I I47V I54M V82T L90M D30N L33F N88D I54L V82F L76V I84V L10F L89V L10V I50V I50L GS-PI1 DRV ATV 20 40 60 80 100 8 16 24 32 GS-PI1 : 4x CI95 GS-PI1 : CI95 (11,4 nM) GS-PI1 : 2x CI95 GS-PI1 : 8x CI95 GS-PI1 : 12x CI95 Jours Test de culture virale (%) Aucune production virale quand la concentration de GS-PI1 est > CI95 Prédiction d’une haute barrière génétique à la résistance in vivo Tous les virus testés phénotypiquement sont issus d’isolats cliniques. Link JO, CROI 2017, Abs. 433

Bictégravir : pharmacologie clinique (1)
102 Bictégravir : pharmacologie clinique (1) Bictégravir (BIC, GS-9883) est un nouvel inhibiteur d’intégrase (INI) administré en monoprise quotidienne, non boosté et conçu pour être efficace sur des souches de VIH-1 portant les substitutions G140S/Q148R Objectifs : PK et interactions médicamenteuses Méthode : études en dose unique ou répétée (pendant 14 jours), randomisées, en double aveugle contre placebo de 5, 25, 50, 100, 300 et 600 mg qd chez des sujets sains Résultats PK En dose unique, l’exposition plasmatique de BIC est proportionnelle à la dose entre 25 et 100 mg qd En doses répétées, l’accumulation (à l’état d’équilibre) est de x 1,6 pour une t1/2 = 18h et une élimination fécale à 60 % + 5,5 % et urinaire à 35 % + 5,0% (pour un métabolisme via CYP3A4 et UGT1A1) Etude d’interactions avec : Inhibiteurs du CYP3A4 (voriconazole et DRV/c), les ASC0-24h du BIC  % Inhibiteurs du CYP3A4 et UGT1A1 (ATV et ATV/c), les ASC0-24h du BIC  x 4 Inducteurs du CYP3A4 et UGT1A1 et P-gP (RFP), les ASC0-24h du BIC  75 % Inducteurs du CYP3A4 et P-gP (RFB), les ASC0-24h du BIC  38 % Bonne tolérance, quelle que soit la dose administrée H F N O OH Zhang H, CROI 2017, Abs. 40

103 Bictégravir : pharmacologie clinique (2) Résultats des études d’interactions (n = 15 sujets sains par étude) Co-médications étudiées Dose de BIC RMG (IC 90 %)* ASC0-24h Cmax Cmin ATV (400 mg qd) 75 mg du (repas) 415 ( ) 128 ( ) ND ATV/c (300/150 mg qd) 406 ( ) 131 ( ) Voriconazole (300 mg bid) 75 mg du (à jeun) 161 ( ) 109 ( ) DRV/c (800/150 mg qd) 75 mg dr (repas) 174 ( ) 152 ( ) 211 ( ) Rifabutine (300 mg qd) 75 mg dr (à jeun) 62 ( ) 80 ( ) 44 ( ) Rifampicine (600 mg qd) 25 ( ) 72 ( ) *RMG : rapports des moyennes géométriques du : dose unique dr : doses répétées ND : non disponible Zhang H, CROI 2017, Abs. 40

104 Bictégravir : pharmacologie clinique (3) Résultats des études d’interactions avec BIC (Δ ASC BIC, %) -50 -100 100 200 400 BIC victime  %  310 %  38 %  75 % Inhibiteurs du CYP3A4 (voriconazole et DRV/c) et UGT1A1 (ATV et ATV/c) Inducteurs et P-gP (RFP) et P-gP (RFB) Metformine victime  39 % Inhibiteur d’OCT2 et MATE1 (metformine)  52 % Chélation 2h après cations divalents (antiacides)* (Δ ASC BIC %) Aucune interaction avec midazolam, norgestimate, ethinyloestradiol, lédipasvir, sofosbuvir *Administration de BIC à jeun 2h avant les cations divalents (antiacides), l’exposition plasmatique de BIC diminue de 13 % Zhang H, CROI 2017, Abs. 40

Co-formulation de BIC + F/TAF en Single Tablet Regimen (STR)
105 Bictégravir : pharmacologie clinique (4) Co-formulation de BIC + F/TAF en Single Tablet Regimen (STR) Profils PK Plasma ng/ml (moyenne + ET) Etude d’interaction Biodisponibilité relative Effet de l’alimentation Heures BIC seul BIC/F/TAF STR BIC seul 100 mg BIC seul100 mg + F/TAF 200/25 mg BIC/F/TAF STR 50/200/25 mg BIC seul 75 mg ↑ 24 % ↑ 84 % Conclusions Absence d’interaction entre BIC et F/TAF Développement de la formulation STR : Amélioration de la biodisponibilité et réduction de l’effet de l’alimentation par rapport au BIC seul (formulation de la phase 2) BIC/F/TAF (50/200/25 mg) STR, formulation de la phase 3, avec ou sans alimentation Zhang H, CROI 2017, Abs. 40

106 Bictégravir (BIC) versus DTG (+ FTC/TAF) en 1ère ligne - Résultats à S48 de la phase 2 (1) Essai randomisé 2:1, en double aveugle, double placebo, Etats-Unis (22 centres) BIC 75 mg + DTG placebo qd + FTC/TAF qd Patients naïfs d’ARV CV > c/ml CD4 > 200/mm3 VHB et VHC négatifs DFGe > 70 ml/min Stratification (CV et c/ml) J0 S24 n = 33 n = 65 S48 DTG 50 mg + BIC placebo qd + FTC/TAF qd Critère principal (S24) : % de patients avec CV < 50 c/ml (Snapshot) Caractéristiques à l’inclusion : Age médian : 31 ans Femmes : 4 % Blancs : 57 % CV médiane : 4,5 log10 c/ml (CV > c/ml : 17 %), CD4 médiane : 444/mm3 Sax PE, CROI 2017, Abs. 41 ; Lancet HIV 2017

CV < 50 c/ml, ITT snapshot
107 Bictégravir (BIC) versus DTG (+ FTC/TAF) en 1ère ligne - Résultats à S48 de la phase 2 (2) CV < 50 c/ml, ITT snapshot CV < 50 c/ml ; différence, % (IC 95 %) -12 % 12 % S24 S48 En faveur de DTG + FTC/TAF BIC + FTC/TAF BIC + FTC/TAF (n = 65) DTG + FTC/TAF (n = 33) Succès virologique Echec virologique Pas de donnée S24 S48 Pas de résistance détectée Gain CD4/mm3 à S48 : vs (p = 0,16) Tolérances clinique et biologique bonnes Evolution médiane DFGe à S48 : - 7,0 vs - 11,3 ml/min Sax PE, CROI 2017, Abs. 41 ; Lancet HIV 2017

108 Inhibiteur de capside à longue durée d’action : évaluation pré-clinique (1) F N O CI H N S GS-CA1 GS-CA1 : 1ère molécule de la classe des inhibiteurs de capside conduisant à un assemblage aberrant du core viral Activité in vitro CI50 très faible = 140 pM Actif sur des virus résistants aux INTI, INNTI, IP et INI Actif sur différents sous-types du VIH-1 groupe M Mécanisme d’action multiple Inhibition de plusieurs étapes du cycle de réplication virale Forte conservation du site de fixation du GS-CA1 Assemblage de la capside Noyau Transcription Inverse Translocation Nucléaire Désassemblage de la capside Gag-Pol Cellule Cible Complexe de pré-intégration Intégration Maturation Gag GS-CA1 Cellule productrice Tse WC, CROI 2017, Abs. 38

Concentrations plasmatiques de GS-CA1 (nM)
109 Inhibiteur de capside à longue durée d’action : évaluation pré-clinique (2) Sélection de résistance in vitro à GS-CA1 : uniquement dans le site de fixation de l’inhibiteur Etude PK chez le rat (dose unique par voie sous-cutanée) Potentiel pour une dose mensuelle chez l’homme Position L56I M66I Q67H N74D A105E FC du GS-CA1 (par rapport virus sauvage) 666 > 2 270 7,7 18 15 Infectivité (par rapport virus sauvage) 9 % 6 % 95 % 48 % 10 % 1 10 100 1 000 2 3 4 5 6 7 8 9 Semaines 9 x CI95 CI95 ajustée par fixation protéique plasmatique (11 nM) Concentrations plasmatiques de GS-CA1 (nM) FC = fold change. Tse WC, CROI 2017, Abs. 38

Schéma de l'étude et critères de jugement
110 Ibalizumab (IBA) chez des patients en échec virologique avec un VIH multirésistant : essai pilote (1) Schéma de l'étude et critères de jugement J0 - J7 : Période de référence J7 : IBA mg IV dose de charge J14 : Ajout traitement ARV optimisé J21 : IBA 800 mg IV dose d'entretien IBA 800 mg IV toutes les 2 sem. jusqu’à S24 De J0 à J7 les patients continuent leur traitement ARV en cours Critère de jugement principal % avec  CV > 0,5 log10 c/ml Critères de jugement secondaires Tolérance, CV, CD4 Principaux critères d'inclusion > 6 mois de traitement ARV, non modifié depuis > 8 sem. et CV > c/ml Résistance documentée à ≥ 3 classes d'ARV Sensibilité conservée à ≥ 1 ARV Principales caractéristiques des patients à l'inclusion (n = 40) Age moyen : 51 ans, sous ARV depuis en moyenne 21 ans CV moyenne : 5 log10 c/ml, 18 % des patients avec CV > 5 log10 c/ml Chez 43 % des patients, nécessité d'utiliser un ARV en développement (fostemsavir) car aucun autre ARV actif disponible Ibalizumab (IBA) est un anticorps monoclonal de type IgG4 humanisé à longue durée d'action qui bloque l'entrée du VIH dans les cellules CD4. Lewis S, CROI 2017, Abs. 449LB

111 Ibalizumab (IBA) chez des patients en échec virologique avec un VIH multirésistant : essai pilote (2) Efficacité virologique à J14 (J7 post-dose de charge d'IBA)  CV > 0,5 log10 c/ml : 83 %  CV > 1 log10 c/ml : 60 % Moyenne de réduction de la CV : 1,1 log10 c/ml Efficacité virologique à S24 Moyenne de réduction de la CV : 1,6 log10 c/ml  CV > 1 log10 c/ml : 55 %  CV > 2 log10 c/ml : 48 % CV < 50 c/ml : 43 % Evénements indésirables 17 événements indésirables graves chez 9 patients, 1 lié au traitement (IRIS) Pas d'apparition d'anticorps anti-IBA Conclusion Ce nouveau médicament pourrait constituer une option pour le traitement de sauvetage de patients en échec thérapeutique avec VIH multi-résistant Lewis S, CROI 2017, Abs. 449LB

112 Anticorps UB-421 en monothérapie de substitution d’une multithérapie antirétrovirale : phase 2 (1) UB-421 (United Biopharma) est un anticorps monoclonal humanisé, qui cible le domaine 1 des récepteurs CD4, bloquant l’attache du VIH-1 et l’entrée dans les cellules Des essais antérieurs de phase 1 et 2a ont démontré chez des patients asiatiques naïfs une baisse de la CV en administration unique ou répétée de 1,6 à 2,45 log10 c/ml Ibalizumab UB-421 Pro 140 Albuvirtide Enfuvirtide CCR5 Co-recepteur Cellule humaine gp120 VRC01 3BNC PGT121 CD4 Essai de phase 2 évaluant, pendant une interruption transitoire de 8 ou 16 semaines du traitement antirétroviral combiné, l’administration en perfusion de : UB mg/kg/semaines pendant 8 semaines : cohorte 1 (n = 14) UB mg/kg/2 semaines pendant 16 semaines : cohorte 2 (n = 15) Wang CY, CROI 2017, Abs. 450LB

113 Anticorps UB-421 en monothérapie de substitution d’une multithérapie antirétrovirale : phase 2 (2) 29 patients asiatiques (Taiwan) traités : 1 perdu de vue, 1 arrêt pour éruption de grade 2 27 patients n’ont pas présenté de rebond virologique sous UB-421 (7 blips isolés) 22 ont repris le traitement ARV antérieur, avec CV < 50 c/ml à 8 semaines de la reprise de ce traitement 5 n’ont pas repris immédiatement leur traitement antérieur et ont présenté un rebond virologique détecté 35 à 62 jours après la dernière dose de UB-421 Autres résultats : Stabilité des CD4 Elévation des CD8 Baisse des CD4 T régulateurs (% CD25+FoxP3+) Baisse de l’ADN proviral VIH d’un facteur 2,24 (p = 0,014) Tolérance acceptable (14 éruptions de grade 1 ou 2, 3 éosinophilies) Absence de détection d’anticorps anti-UB-421 Wang CY, CROI 2017, Abs. 450LB

Traitements ARV à libération prolongée (1)
114 Traitements ARV à libération prolongée (1) Intérêts  nombre de prises des ARV ( demi-vie d’élimination)  doses administrées (progrès galéniques  biodisponibilité) Reformulation des « vieux » ARV (TDF, LPV, RTV, EFV) (Kraft JC, AIDS 2017) Prévention des difficultés d’observance Possibilité de DOT  diffusion dans les réservoirs / sanctuaires / compartiments Utilisation chez les patients « psychologiquement fatigués » de leur traitement Eviter les stigmates extérieurs liés aux prises du traitement Les ARV à libération prolongée en développement Phase 3 Cabotégravir (nanoparticules) Rilpivirine (nanoparticules) Phase 2 Ibazulimab (CROI 2017, Abs 449LB) PRO-140 (CROI 2017, Abs 437) Anticorps neutralisants (VRC01, VRC01-LS, 3BNC117, , etc.) Albuvirtide Phase 1 EFdA (MK-8591) (CROI 2017, Abs 435, 440, 503) Preclinique : GS-CA1 (inhibiteur de capside) (CROI 2017, Abs 38) Flexner CW, CROI 2017, Abs. 147

Traitements ARV à libération prolongée (2)
115 Traitements ARV à libération prolongée (2) Nouvelles pro-drogues Greffage chimique d’un tétradécanoate : M3TC (Guo D, JAIDS 2016) Association DTG et inhibiteur de kinase-3 (URMC-099) (Gnanadhas DP, J Clin Invest 2017) Systèmes d’implants TAF (Gunawardana M, AAC 2015), EFdA (Friedman E, CROI 2016, Abs. 437LB) Avantages : Extractibles Vitesse de libération plus prédictible des ARV qu’avec les nanoparticules PK indépendante du site d’implantation Stabilité in situ plusieurs années (inertie, SC ou IM, dégradables ou non) Inconvénients : Injection nécessite un personnel spécialisé Extraction nécessite chirurgie AMM obligée à la fois pour l’ARV et le dispositif implantable Difficulté d’accès au marché des génériques Technologie des traitements à libération prolongée encore limitée A l’adulte (inaccessible aux enfants en termes de volumes administrés, galéniques, etc.) Aux pays les plus riches Flexner CW, CROI 2017, Abs. 147

116 Réduction des doses orales d’EFV et LPV grâce aux nano-formulations solides (1) Rappels : des études précliniques et simulations PK ont montré la possibilité de réduire les doses d’EFV et LPV en utilisant la technologie de nano-formulations solides par voie orale (Giardello M, Nature Comm 2016 ; McDonald TO, Adv Healthcare Mater. 2014) Principe de production des nano-formulations solides par congélation/séchage Dissolution de l’ARV dans une émulsion de chloroforme dans l’eau stabilisant des polymères et surfactants dans la phase aqueuse continue Congélation rapide qui engendre la formation de cristaux et la séparation de l’ARV des stabilisants solubles en milieu aqueux entre les phases Séchage génère une émulsion de nano-ARV dans une matrice hydrophile poreuse formée par les stabilisants poreux Addition d’eau favorise la dissolution des stabilisants aqueux solubles et la dispersion des particules amorphes de nano-ARV Owen A, CROI 2017, Abs. 39

Résultats des simulations PK (versus ARV princeps respectifs)
117 Réduction des doses orales d’EFV et LPV grâce aux nano-formulations solides (2) Objectif de l’étude : tester la bioéquivalence de nouvelles nano-formulations solides par voie orale de doses réduites de moitié d’EFV et LPV chez des volontaires sains Méthode Nano-EFV (50 mg qd) pdt 21 jours (n = 4) Nano-LPV (400 et 200 mg bid) (boosté par 100 mg de RTV) pdt 7 jours (n = 5) Mesures PK plasma intensives après la 1ère et la dernière dose et des Cmin régulières et modélisation PK population (NONMEM) Résultats des simulations PK (versus ARV princeps respectifs) EFV Nano-EFV (300 mg qd) Sustiva® (600 mg qd) RMG (IC 90 %) ASC0-24h (mg.h/l) 51,6 58,6 0,88 (0,86 - 0,90) C12h (mg/l) 2,0 2,5 0,81 (0,78 - 0,83) C24h (mg/l) 1,9 1,4 1,32 (1,26 - 1,37) Cmax (mg/l) 3,0 3,4 0,89 (0,87 - 0,91) LPV Nano-LPV* (200 mg bid) Kaletra® (400/100 mg bid) ASC0-12h (mg.h/l) 72,4 79,1 0,92 (0,89 - 0,94) 4,2 4,0 1,04 (0,99 - 1,08) 10,7 10,0 1,07 (1,05 - 1,10) Référence de l’étude : EudraCT n° * Boosté par 100 mg de RTV ; ** RMG : rapports des moyennes géométriques Owen A, CROI 2017, Abs. 39

118 Réduction des doses orales d’EFV et LPV grâce aux nano-formulations solides (3) Résultats des simulations des profils PK plasma de LPV et EFV (mg/l) (versus ARV princeps respectifs) 0,0001 12 24 36 48 60 0,001 0,01 0,1 1 10 Kaletra® (400/100 mg bid) Nano-LPV (200/100 mg bid) LPV Heures 12 24 36 48 60 0,5 1,5 2,5 3 3,5 Nano-EFV (300 mg qd) Sustiva® (600 mg qd) EFV Heures 1 2 Conclusions Bonne tolérance des nano-formulations solides testées Amélioration de la biodisponibilité par voie orale d’ARV liposolubles Réduction des doses orales de moitié administrées pour une même exposition plasmatique (bioéquivalence PK) Favorable à un usage pédiatrique en raison de l’épargne de solvants organiques potentiellement toxiques et de la miniaturisation galénique Intérêt économique Owen A, CROI 2017, Abs. 39

Prodrogue nano-formulée de cabotégravir (1)
119 Prodrogue nano-formulée de cabotégravir (1) Objectif de l’étude : transformer CAB en prodrogue de manière à réduire le volume d’injection de la nano-formulation parentérale à libération prolongée et à améliorer le profil PK plasma de CAB Méthode Greffage chimique d’un chlorure de myristoyl (tétradécanoate) sur CAB de manière à modifier sa liposolubilibilté puis homogénéisation sous haute pression dans un poloxamer 407 Etude in vitro d’entrée et accumulation sur monocytes humains dérivés des macrophages Activité antivirale par mesures de l’activité transcriptase inverse et Ag p24 VIH-1 Comparaison des résultats entre CAB-LAP (Libération prolongée) et NMCAB (prodrogue nano-formulée) chez la souris Balb/c après IM de 15 à 45 mg/kg) Mesures des concentrations plasmatiques pendant 2 mois après l’injection Greffage chimique d’un radical tétradécanoate puis nano-formulation O F N H + N H Cl OH DIEA DMF Chlorure de myristoyl CAB Myristoyl CAB (MCAB) H Zhou T, CROI 2017, Abs. 439

Prodrogue nano-formulée de cabotégravir (2)
120 Prodrogue nano-formulée de cabotégravir (2) Activité de la transcriptase inverse sur monocytes (% anti-VIH-1) 20 40 60 80 100 120 2 5 10 15 Témoins NMCAB CAB-LAP MCAB VIH-1+ N inoculations (jours) Doses de 100 μM pendant 8h NMCAB (prodrogue nano-formulée) CAB-LAP (libération prolongée, formulation actuelle) MCAB (tétradécanoate) Profils PK plasma et diffusion dans les tissus lymphoïdes de CAB (ng/ml) chez la souris 15 mg/kg 45 mg/kg 45 mg/kg 0,01 0,1 1 10 100 1 000 10 000 20 40 60 CAB-LAP MCAB NMCAB Jours 1 10 100 1 000 10 000 20 40 60 Jours CAB-LAP MCAB NMCAB 10 20 30 40 50 60 Ganglions Lymphatiques Rate N.D. Conclusion : par rapport à la formulation parent nano-formulée, la prodrogue de CAB nano-formulée présente une meilleure activité anti-VIH-1 et des propriétés PK de libération prolongée comparables sur les modèles testés in vitro et in vivo chez la souris (y compris en prophylaxie) Zhou T, CROI 2017, Abs. 439

121 Implant « rechargeable » de FTC/TAF : évaluation chez des Rhésus macaques Rationnel : l’efficacité de la PrEP est conditionnée par l’observance des patients et la recherche s’oriente de plus en plus vers des dispositifs implantables Evaluation d’un système en titane « rechargeable » de nano-canaux implantable en SC à l’échelon dorsal des Rhésus macaques libérant FTC et TAF pendant 83 jours avec la possibilité de remplissage après 70 jours Maintien des concentrations de TFV-DP au dessus du seuil protecteur de la PrEP VIH (alors que FTC-TP ne satisfait pas aux exigences du seuil protecteur de la PrEP VIH) Prochaine étape : challenges SHIV répétés de manière à tester l’efficacité de l’implant « rechargeable » de FTC/TAF en PrEP Photo d’un implant « rechargeable » Concentrations intracellulaires de TFV-DP et FTC-TP (fmol/106 PBMC) 10 3 7 14 17 21 24 28 35 42 49 56 63 70 72 76 78 83 Jours 100 1 000 10 000 TFV-DP 16 fmol/106 PBMC FTC-TP fmol/106 PBMC Recharge transcutanée Xuan Chua C, CROI 2017, Abs. 422LB

Concentrations plasmatiques de TFV et TAF (ng/ml) selon les doses
122 Implant biodégradable de TAF : évaluation in vitro et in vivo chez le lapin Conception et fabrication d’un implant prototype SC composé d’un film de polymère biodégradable : Capable de libérer des ARV destinés à la PrEP avec une cinétique d’ordre zéro Compatible avec les trocarts applicateurs existants De taille 2-2,5 mm diamètre x 40 mm long (25 μm épaisseur) Evaluations in vitro et in vivo (lapin) de 3 doses 0,98, 0,49 et 0,1 mg/jour (6 lapins par dose) Mesures des concentrations plasma et PBMC par LC-MS/MS Réservoir de ARV formulé Fine membrane (polymère) ARV dissous (à saturation) Entrée de liquide biologique Sortie de ARV dissous Concentrations plasmatiques de TFV et TAF (ng/ml) selon les doses 0,01 0,1 1 10 100 6 12 18 24 30 0,98 mg/jour 0,49 mg/jour 0,1 mg/jour Plasma TAF 0,01 0,1 1 10 100 6 12 18 24 30 0,98 mg/jour 0,49 mg/jour 0,1 mg/jour Plasma TFV Jours Conclusion : après une dose unique, libération pendant 45 jours de TAF de manière dose-dépendante, compatible avec une utilisation en PrEP Durham PG, CROI 2017, Abs. 420

123 IV. Grossesse - Enfant

Pharmacocinétique de RPV pendant le 3ème trimestre de grossesse (1)
124 Pharmacocinétique de RPV pendant le 3ème trimestre de grossesse (1) Etude PANNA (NCT ) ouverte, multicentrique, PK plasmatique de RPV (25 mg qd) au cours du 3ème trimestre de grossesse vs post-partum Méthode : PK plasma intensives sur 24h (10 points) + si possible sang de cordon pour mesures des concentrations totales de RPV Caractéristiques médianes des 16 femmes VIH+ : 100 % RPV/FTC/TDF ; 81 % conceptions sous RPV ; 1 co-médication avec LPV/r ; 100 % CV < 50 c/ml dès le 3ème trimestre ; 580 CD4/mm3 au 3ème trimestre et 700 CD4/mm3 en postpartum A l’accouchement : âge gestationnel 40 semaines, 5 césariennes (2 inconnus), poids des nouveaux nés 3423 g, 96 % CV < 50 c/ml (1 inconnue) Profils PK plasmatiques de RPV (ng/ml) Paramètres PK plasmatiques de RPV Paramètres PK 3ème trimestre (n = 16) Post partum (n = 15) RMG (%) [IC 90 %) 3ème trimestre/postpartum AUC0-24h (mg/l.h) 1,71 (37) 3,04 (39) 55 ( ) Cmax (mg/l) 0,11 (36) 0,17 (34) 65 ( ) Tmax (h)* 3,02 (0,5 - 6,08) 5,95 (0-11,9) Coh (mg/l) 0,06 (53) 0,13 (45) 47 ( ) Cmin (mg/l) 0,05 (50) 0,10 (42) 51 ( ) CL/F (l/h) 14,77 (38) 8,23 (39) 184 ( ) 4 8 12 16 20 24 0,10 0,15 0,20 0,25 0,05 3ème trimestre Postpartum Ref Lamorde 2015 Heures *Médiane (extrêmes); RMG : rapport des moyennes géométriques Colbers A, CROI 2017, Abs. 754

Pharmacocinétique de RPV pendant le 3ème trimestre de grossesse (2)
125 Pharmacocinétique de RPV pendant le 3ème trimestre de grossesse (2) Résultats Seules 2 Cmin de RPV < 40 ng/ml au 3ème trimestre (39 et 30 ng/ml) Rapport médian (extrêmes ; n = 5) sang de cordon/maternel des concentrations plasmatiques de RPV = 0,50 (0,35-0,81) Tolérance Un seul EIG à l’origine de contractions irrégulières entrainant l’hospitalisation (non imputable aux ARV) Bonne tolérance générale Aucune contamination VIH ni malformation ni prématurité rapportées chez les nouveaux nés Seul un nouveau né de poids < g et 3 hypotrophies Conclusions Sous exposition plasmatique de RPV ( 50 %) au 3ème trimestre de grossesse mais sans effet délétère ni sur la CV ni sur la TMF Importance de la prise de RPV au milieu des repas chez les femmes enceintes Résultats cohérents avec ceux d’IMPACT P0126s (Mirochnick M, CROI 2015, Abs 894) ASC0-∞ (mg/l.h) au 3ème trimestre et post-partum 2 4 6 8 3ème trimestre Post-partum Cmin (mg/l) de RPV au 3ème trimestre et post-partum 0,1 0,2 0,3 3ème trimestre Post-partum Colbers A, CROI 2017, Abs. 754

Pharmacocinétique d’EVG/c pendant la grossesse et en post-partum (1)
126 Pharmacocinétique d’EVG/c pendant la grossesse et en post-partum (1) Etude IMPACT P1026s (NCT ) : en cours, ouverte, multicentrique, phase IV, prospective, PK plasmatique d’EVG/c chez des femmes enceintes VIH+ et nouveau-nés Méthode PK plasma intensives sur 24h (8 points) chez les femmes à semaines de gestation (SG), SG et entre 3 et 12 semaines en postpartum Chez les nouveau-nés, si poids de naissance > 1000 g et pas de malformation, mesures des concentrations plasmatiques entre 2-10h, 18-28h, 36-72h et jours après la naissance Mesures des concentrations plasmatiques par LC-MS/MS (LDD < 10 ng/ml) Paramètres PK calculés par méthode non compartimentale Caractéristiques des 29 patientes (médiane) A l’accouchement, 32 ans, 86 kg, FTC (29), TDF (28), TAF (1), ZDV (3), MVC (1), CV < 50 c/ml (14/19), 658 CD4/mm3 Au 2ème trimestre : CV < 50 c/ml (13/16), 701 CD4/mm3 Au 3ème trimestre : CV < 50 c/ml (12/15), 728 CD4/mm3 En post-partum : CV < 50 c/ml (11/16), 956 CD4/mm3 Caractéristiques des 26 nouveau-nés (médiane, extrêmes) Age gestationnel : 38,8 (34,6 - 41,3) semaines, Poids de naissance : (1 885 – 4 050) g, 20 VIH- et 6 en attente Best B, CROI 2017, Abs. 755

Pharmacocinétique d’EVG/c pendant la grossesse et en post-partum (2)
127 Pharmacocinétique d’EVG/c pendant la grossesse et en post-partum (2) Profils PK plasma médians d’EVG (ng/ml) pendant la grossesse Profils PK plasma individuels d’EVG (ng/ml) chez les nouveau-nés Paramètres PK Médiane (IQR) Cmax (ng/ml) 358 ( ) Tmax (h) 4,4 (3,1 - 7,5) T∞ (hr) 7,4 (5,9 - 8,8) 4 8 12 16 20 24 10 100 1 000 2 000 2ème trimestre (n = 16) 3ème trimestre (n = 20) Post-partum (n = 16) Médiane non enceinte Heures 10 100 1 000 24 48 72 Heures Synthèse Les expositions plasmatiques d’EVG et cobicistat sont diminuées pendant la grossesse comparées au post-partum et les doses habituelles d’EVG/c (150/150 mg qd) semblent insuffisantes pour garantir une suppression virologique optimale EVG traverse le placenta avec une T1/2 chez le nouveau-né proche de celle de l’adulte alors que cobicistat n’est pas détectable chez les nouveau-nés Tolérance 1 EI maternel probablement imputable au traitement et à l’origine d’une prématurité 2 anomalies congénitales rapportées : 1 syndrome de bride amniotique avec microcéphalie et retard de croissance et 1 polydactylie postaxiale Best B, CROI 2017, Abs. 755

Recherche de doses de RAL (granules) chez le nouveau-né (1)
128 Recherche de doses de RAL (granules) chez le nouveau-né (1) Objectifs : PK plasmatique et tolérance de RAL administré en granules pour suspension par voie orale chez des nouveaux nés Utilisation d’un modèle PK (NONMEM) précédemment développé à partir de données PK d’enfants enrôlés dans IMPACT P1066 et incluant des données de maturation : Vitesse d’absorption maximale de 16 % à la naissance à 90 % à 2 semaines Clairance proche de 0 à la naissance à valeur maximale à l’âge de 6 mois A titre indicatif, les cibles choisies pour RAL plasmatique : Cmin> 33 ng/ml, Cmax< ng/ml, ASC0-12h : 6-20 mg.h/l et ASC0-24h : mg.h/l Résultats des simulations pour les choix des doses (mg/kg) en fonction de l’âge Schéma 1-7 (S1) 8-14 (S2) 15-21 (S3) 22-28 (S4) 29-35 (S5) 36-42 (S6) Cmin Cmax ASC0-24h qd ASC0-12h bid 1 2 qd 3 qd J42 J2+3 2 3 bid 4 bid 3 2 bid 6 bid J28 4 J14-16 5 J14 6 4 qd 7 8 6 qd 9 10 1,5 qd Schéma de l’étude Clarke DF, CROI 2017, Abs. 757

129 Recherche de doses de RAL (granules) chez le nouveau-né (2) Résultats Inclusion de 26 enfants naïfs de RAL : 46 % filles, âge gestationnel 38,5 semaines, poids de naissance 2930 g, accouchement par césarienne 81 % Aucun EI lié au traitement rapporté ni élévation de bilirubinémie Tous les tests de recherche du VIH négatifs à la naissance Paramètres PK plasma et cibles atteintes selon les doses administrées Paramètres PK Après la dose initiale : 1,5 mg/kg qd (n = 25) J15-18 : 3,0 mg/kg bid (n = 24) Moy géométrique (CV %) n par rapport à la cible ASC (mg.h/l) 38,2 (38,4 %) > (n = 11) = (n = 13) < (n = 0) 14,3 (43,3 %) > (n = 8) = (n = 14) < (n = 1) Cmin (ng/ml) 948 (64,2 %) > (n = 25) 176 (93,8 %) > (n = 22) Cmax (ng/ml) 2 350 (35,0 %) > (n = 0) < (n = 25) 2 850 (41,9 %) < (n = 24) Tmax (ng/ml) 5,4 (57,5 %) - 2,3 (67,1 %) T1/2 (h) 15,8 (174,8 %) 2,5 (33,5 %) Clarke DF, CROI 2017, Abs. 757

130 Recherche de doses de RAL (granules) chez le nouveau-né (3) Paramètres PK plasma (ng/ml) et cibles atteintes selon les doses administrées 10 000 1 000 100 10 1 1-2 h 6-10h 20-24 h 2nde dose 3-6 h J6-9 Pre-dose J15-18 Pre-dose J h J h J h J28-32 Pre-dose S5-6 Pre-dose S h Pre-dose 1,5 mg/kg qd 3,0 mg/kg bid 6,0 mg/kg bid Conclusions Bonne tolérance de RAL chez l’enfant dans les 6 premières semaines de vie La plupart des cibles fixées de Cmin, Cmax et ASC de RAL aux doses choisies ont été atteintes (exceptées certaines ASC0-24h légèrement plus faibles mais acceptables au regard de l’installation rapide du métabolisme dans la 1ère semaine de vie) Perspectives de modélisation PK chez les enfants nés de mères traitées par RAL pendant la grossesse ainsi que chez ceux de petits poids Clarke DF, CROI 2017, Abs. 757

Rapport des moyennes géométriques enfant/adulte (%) et IC 90 %
131 E/C/F/TAF chez l’enfant VIH : pharmacocinétique, efficacité et tolérance Objectifs : déterminer les PK plasma d’E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg qd) et la tolérance chez l’enfant âgé de 6 à 12 ans Critères d’inclusion : poids > 25 kg, CV < 50 c/ml depuis > 6 mois, CD4 > 100/mm3 et DFGe > 90 ml/min/1,73m2 et capable de déglutir Méthode : mesure des concentrations plasmatiques à S4 chez 23 enfants âgés en médiane de 10 ans Conclusions Maintien de la suppression virologique à S24 chez les enfants, sans aucun arrêt de traitement et bonne tolérance, identique à l’adulte en termes de densité minérale osseuse comme rénale L’exposition plasmatique chez l’enfant est supérieure à celle de l’adulte Expositions plasmatiques d’EVG, cobicistat, FTC, TFV et TAF chez l’enfant vs l’adulte Rapport des moyennes géométriques enfant/adulte (%) et IC 90 % EVG Cobi FTC TAF TFV 50 100 150 200 250 300 350 ASCtau Ctau Gaur A, CROI 2017, Abs. 424

132 Traitement ARV « immédiat » chez les nouveau-nés infectés : réponse virologique Objectif : décrire la réponse virologique à un traitement ARV immédiat, dès le diagnostic, chez le nouveau-né infecté Cohorte de 30 nouveau-nés ayant débuté les ARV dans les 2 premiers jours de vie (Johannesburg, Afrique du Sud) ZDV/3TC/NVP changé pour ZDV/3TC/LPV/r en médiane à J27 CV à M12 (n) Résultats 3 décès dans les 3 premiers mois de vie 3/30 (10 %) avec une PCR qualitative devenue négative Profils de réponse virologique hétérogènes Conclusion Obstacles sociaux et cliniques impactant l’engagement dans le soin Proportion non négligeable d’enfants avec une PCR devenue négative PCR négative Cible non détectée Détectable sous le seuil de quantification Rebond virologique Décès 5 10 15 20 25 30 Non réponse virologique Utilisation de tests quantitatifs et qualitatifs pour la détection de l’ARN viral, avec un test qualitatif plus sensible. Kuhn L, CROI 2017, Abs. 27

133 Essai BREATHER : EFV + 2 INTI 5 jours/7 versus 7 jours/7 – Résultats à S192 (1) Essai randomisé, ouvert, multicentrique dans 11 pays Critères d'inclusion Patients de 8 à 24 ans, CD4 > 350/mm3 à l'inclusion Sous EFV + 2 INTI et CV < 50 c/ml depuis > 12 mois Pas d’ATCD d'échec virologique sous ARV Randomisation Poursuite traitement tous les jours (7/7 j) Traitement interrompu 2 jours par semaine, le weekend (5/7 j) Critère principal : non-infériorité de 5/7 j démontrée à S48 (CV > 50 c/ml) [Lancet HIV 2016;3(9):e421-30] Nombre d'échecs à S48 Années-patient à risque Probabilité d'échec IC 90 % 5/7 j 6 99,5 6,1 % 2,1 ; 10,2 7/7 j 7 98,8 7,3 % 2,9 ; 11,7 Δ (5/7 j - 7/7 j) -1,2 % -7,3 ; 4,9 Turkova A, CROI 2017, Abs. 813

Probabilité CV > 50 c/ml confirmée
134 Essai BREATHER : EFV + 2 INTI 5 jours/7 versus 7 jours/7 – Résultats à S192 (2) Probabilité CV > 50 c/ml confirmée Après un suivi médian de 185 semaines, rebond virologique (CV ≥ 50 c/ml confirmée) chez 16 patients dans chaque groupe Délai au rebond identique dans les 2 bras Non infériorité de 5/7 j vs 7/7 j confirmée jusqu'à S192 Sur les 16 patients du bras 5/7 j avec rebond virologique 14 ont repris un traitement 7/7 j 10 : CV redevient < 50 c/ml sans changer de traitement 3 : CV redevient < 50 c/ml après changement de traitement 1 : CV reste > 50 c/ml 2 avaient déjà repris le schéma 7/7 j avant le diagnostic de rebond 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 24 48 72 96 144 192 240 Semaines après randomisation HR ajusté : 1,00 (0,56-1,79) ; p = 1,0 5/7 j 7/7 j CV > 50 c/ml confirmée, 5/7 j vs 7/7 j 5/7 j % 7/7 j à S48 à S96 à S144 à S192 6,1 10,1 15,2 16,8 7,3 11,2 13,3 -1,2 -1,1 1,9 1,6 Différence (5/7j - 7/7j) 0,75 0,81 0,72 0,76 (-7,3 ; 4,9) (-8,6 ; 6,4) (-6,6 ; 10,4) (-7,3 ; 10,5) -12 -8 -4 4 8 12 (IC 90 %) p L'essai BREATHER démontre qu'un traitement à base d'efavirenz pris 5 jours sur 7 est aussi efficace et bien toléré que lorsqu'il est pris 7 jours sur 7. Les échappements virologiques sont rares et peuvent être facilement corrigés par la reprise du traitement sept jours sur sept. Ce schéma constitue donc une option tout à fait satisfaisante chez de jeunes adultes infectés par le VIH en première ligne de traitement antirétroviral, sous réserve d'un suivi biologique tous les trois à quatre mois. Turkova A, CROI 2017, Abs. 813

V. 1. Comorbidités infectieuses
135 V. Comorbidités V. 1. Comorbidités infectieuses

136 Neurosyphilis chez les patients VIH : y a-t-il des symptômes neurologiques prédictifs ? (1) Etude prospective américaine chez des patients VIH+, sans antécédent de syphilis, adressés pour un test RPR positif et à risque de neurosyphilis : Symptômes neurologiques Troubles de la vision ou alopécie Titre RPR sérique > 32 CD4 < 350/mm3 385 participants Hommes : 99,5 %, Blancs : 72,5 % CD4 récents, médiane : 423/mm3 (IQR : ) Titre RPR sérique, médiane : 64 (IQR : ) Syphilis précoce : 69,1 %, tardive : 30,9 % Neurosyphilis sur critère VDRL positif dans LCS : 17,7 % (n = 68) RPR : Rapid Plasma Reagin. Davis AP, CROI 2017, Abs. 749

137 Neurosyphilis chez les patients VIH : y a-t-il des symptômes neurologiques prédictifs ? (2) Symptômes rapportés par les 385 participants suspects de neurosyphilis cotation de 0 à 3 (absent/normal, minime, modéré, sévère) Minime (1) Modéré à sévère (2 ou 3) Céphalées 21% % 18,2 % Raideur de nuque 11,6 % 3,9 % Photophobie 13,2% 4,0 % Baisse vision 34,5 % 13,4 % Inflammation oculaire 16,5 % 4,5 % Acouphènes 14,1 % 7,0 % Incoordination à la marche 16,2 % 0,3 % Alopécie 10,9 % 6,3 % Davis AP, CROI 2017, Abs. 749

138 Neurosyphilis chez les patients VIH : y a-t-il des symptômes neurologiques prédictifs ? (3) 4 symptômes sont significativement plus fréquents chez les patients avec VDRL+ dans LCS Odds ratio (IC 95 %) Sensibilité Spécificité Photophobie (minime à sévère) 2,0 (1,1 - 3,8) 26,6 % 84,8 % Baisse vision (minime à sévère) 2,3 (1,3 - 4,1) 65,1 % 55,6 % Troubles coordination 2,4 (1,3 - 4,4) 27,9 % 85,9 % Alopécie (modérée à sévère) 3,1 (1,3 - 7,5) 22,1 % 83,9 % La sévérité de ces symptômes augmente leur spécificité mais au détriment de la sensibilité Les autres symptômes (céphalées, raideur de nuque, inflammation oculaire, acouphènes) ne sont statistiquement pas plus fréquents chez les patients avec VDRL+ dans le LCS Conclusion : les symptômes les plus spécifiques sont peu sensibles. L’absence de symptômes neurologiques ne doit pas rassurer le clinicien pour écarter une neurosyphilis Davis AP, CROI 2017, Abs. 749

Taux d’incidence de rechute
139 Prophylaxie secondaire de toxoplasmose cérébrale : ne pas arrêter chez les patients avec CD4 entre 100 et 200/mm3 Etude rétrospective, COHERE (10 cohortes européennes), toxoplasmoses cérébrales (TC) Rechute = nouvel épisode au delà de 4 mois après le 1er Calcul du taux d’incidence de rechute après stratification sur l’utilisation d’une prophylaxie secondaire, du taux de CD4 et de la CV actuels 6 030 années-patient de suivi : 79 rechutes Taux d’incidence de rechute de TC/100 a-p Taux d’incidence de rechute de TC (/100 a-p) chez les patients avec CV indétectable et sans prophylaxie secondaire Pas de prophylaxie secondaire Prophylaxie secondaire CV < 400 c/ml 1 10 100 OUI NON ≤ 100/mm3 /mm3 CD4 > 200/mm3 4,4 1,8 4,3 1,9 0,9 2,0 0,5 1,4 0,0 0,01 0,1 1 10 100 p = 0,1163 p = 0,0019 ≤ 100 CD4/mm3 > 200 4,4 1,9 0,5 Conclusions : chez les patients ayant fait une toxoplasmose cérébrale, Si la charge virale plasmatique est indétectable, la prophylaxie secondaire ne doit pas être arrêtée chez les patients dont le taux de CD4 est compris entre 100 et 200/mm3, mais peut être arrêtée lorsque le taux de CD4 est > 200/mm3. Si la CV est > 400 c/ml, le risque de rechute est non négligeable même chez les patients avec CD4 > 200/mm3, imposant la poursuite de la prophylaxie secondaire. 6 138 7 376 16 3185 n rechute TC années-patient n rechute TC années-patient 2 112 4 199 5 115 16 3185 571 360 124 17 399 10 227 6 138 7 376 224 Miro JM, CROI 2017, Abs. 751

140 L’initiation avec un INI est un facteur de risque d’IRIS : cohorte ATHENA Analyse rétrospective 369 patients ayant débuté ARV après mars 2009 avec CD4 < 200/mm3 et ayant eu un diagnostic d’IO (PCP, toxoplasmose, Kaposi, CMV, cryptococcose, mycobactérie, LEMP) avant ou après début des ARV, et/ou une corticothérapie dans les 12 mois après le début des ARV, et/ou décédés dans les 12 mois après début ARV Comparaison de l’incidence des IRIS selon 2 définitions chez les patients avec ou sans INI Incidence Avec INI (n = 69) Sans INI (n = 300) Total (n = 369) IRIS définition French (AIDS 2004) 13 (19 %) 27 (9 %) 40 (11 %) IRIS selon le clinicien du patient 20 (7 %) 33 (9 %) Total* IRIS 26 (38 %) 47 (16 %) 73 (20 %) * Les IRIS répondant aux 2 définitions sont classés IRIS « French » Cohorte ATHENA = Amsterdam. En analyse multivariée, ajustée sur caractéristiques démographiques, nadir CD4, zénith CV, délai entre IO et initiation ARV, type IO, usage corticoïdes, l’usage d’INI est un facteur indépendant d’RIS IRIS French : HR : 2,6 ; IC 95 % : 1,3 - 5,1 ; p = 0,004 IRIS French et/ou clinicien : HR : 2,6 ; IC 95 % : 1,6 - 4,4 ; p = 0,001 Wijting I, CROI 2017, Abs. 731

Comparaison des patients recevant un traitement avec ou sans INI
141 L’initiation avec un INI est un facteur de risque d’IRIS : cohorte Dat’AIDS Etude rétrospective, 15 centres 2 287 patients ayant débuté ARV (3ème agent IP/r : 65 %, INNTI : 12 %, INI : 12 %) entre le 1er janvier 2010 et le 31 décembre 2015, avec des CD4 < 200/mm3 Analyse des dossiers des patients ayant justifié une hospitalisation dans les 6 premiers mois d’ARV avec un diagnostic d’IRIS (critères ACTG) Comparaison des patients recevant un traitement avec ou sans INI Avec INI, n = 398 Sans INI, n = 1889 p CD4 avant ARV (mm3), médiane IQR 34 ( ) 84 ( ) 0,06 CV avant ARV (log10 c/ml), médiane IQR 5,3 (4,8 - 5,7) 5,2 (4,7 - 5,6) CV après 3 mois d’ARV (log10 c/ml), médiane 1,7 2,1 < 0,001 Cas d’IRIS, n (%) OR (IC 95 %) 12 (3,0 %) 1,99 (1,09 - 3,47) 29 (1,5 %) Réf 0,05 0,04 IRIS liés à Tuberculose M. avium LEMP CMV Kaposi C. neoformans Toxoplasmose VHB 5 2 1 2 2 0 7 8 5 3 1 0,81 Il s’agit d’une étude descriptive comparant les 2 groupes de patients. L’absence d’ajustement sur les facteurs de confusion possibles ne permet pas d’exclure le rôle de facteurs tels que des CD4 bas et/ou d’une CV élevée dans la survenue plus fréquente d’IRIS sous INI. Dutertre M, CROI 2017, Abs. 732

Prednisone pour la prévention de l'IRIS-TB : essai randomisé (1)
142 Prednisone pour la prévention de l'IRIS-TB : essai randomisé (1) Essai randomisé, conduit en Afrique du Sud n = 240 > 18 ans CD4 < 100/mm3 Naïf d'ARV Trt anti-BK < 30 jours Traitement TB ARV ARV débuté dans les 30 j du trt anti-TB Début ARV + Prednisone 4 sem. 40 mg/j de J0 à J14 20 mg/j de J14 à J28 Suivi 12 semaines (visites à S1, S2, S4, S8 et S12) Placebo 4 semaines Visite additionnelle à S28 et appel téléphonique à 1 an, pour s'assurer de l'absence de cancer (recommandation du DSMB après l'essai IMPI) Randomisation 1:1 Critère de jugement principal : survenue d'un IRIS-TB Définition internationale, adjudication par un comité indépendant Autres critères Délai de survenue de l'IRIS-TB Décès, hospitalisation Arrêt de traitement anti-BK ou ARV pour événement indésirable Infection grave ou cancer Meintjes G, CROI 2017, Abs. 81LB

143 Prednisone pour la prévention de l'IRIS-TB : essai randomisé (2) Caractéristiques des patients à l'inclusion Placebo (n = 120) Prednisone Age, ans, médiane (IQR) 36 ( ) 37 ( ) Hommes, % 61 59 CD4/mm3, médiane (IQR) 49 ( ) 51 ( ) CV, log10 c/ml, médiane (IQR) 5,6 (5,2 - 5,9) 5,5 (5,2 - 5,9) Tuberculose confirmée en culture, % 74 72 Hémoglobine, g/dl, médiane 9,8 9,7 Délai traitement anti-BK - ARV, jours, médiane (IQR) 17 ( ) 16 ( ) Score de Karnofsky, médiane 90 80 233/240 patients ont débuté un traitement par TDF + (FTC ou 3TC) + EFV Meintjes G, CROI 2017, Abs. 81LB

144 Prednisone pour la prévention de l'IRIS-TB : essai randomisé (3) Principaux résultats Placebo (n = 120) Prednisone p Survenue d'un IRIS-TB avant S12, % 46,7 32,5 0,02 Délai de survenue de l'IRIS-TB, jours, médiane (IQR) 8 (3 - 12) 10 (5 - 13) Corticothérapie pour IRIS-TB, % 28,3 13,3 0,007 Décès toutes causes, % 3,3 4,2 1 Décès dû à l'IRIS-TB, n (%) 1 (0,8) Hospitalisation pour IRIS-TB, % 7,5 0,41 Modification traitement ARV ou anti-BK, % 15,8 8,3 0,07 Evénement sida ou infection grave, % 15,1 9,2 0,17 Evénement indésirable biologique grade 3-4, % 22,5 20,0 0,64 Réduction CV VIH > 2 log10 c/ml à S12, % 92,4 94,3 0,58 Dans cette étude, chez des patients à haut risque de développer un IRIS-TB et s'améliorant sous traitement antituberculeux, l'administration de prednisone pendant les quatre premières semaines de traitement antirétroviral : a permis de réduire l'incidence d'IRIS-TB de 30 % ; a permis de réduire de 53 % les besoins de corticothérapie en cas de survenue d'IRIS-TB ; a été bien tolérée et n'a pas entraîné de sur-risque d'infection ou de cancer. Conclusion : une corticothérapie préventive de l'IRIS à l'introduction des ARV chez les patients VIH+ avec CD4 < 100/mm3 permet de réduire de 30 % l’incidence de l’IRIS-TB, de 53 % le recours à la corticothérapie en cas de survenue d’IRIS-TB, sans entrainer de sur-risque infectieux ou de cancer Meintjes G, CROI 2017, Abs. 81LB

Examen direct ou Xpert+
145 QuantiFERON®-TB Gold versus QuantiFERON®-TB Gold Plus chez des adultes VIH+ et VIH- 2 études menées dans une clinique en Zambie, chez des patients consécutifs chez qui vient d’être découverte une tuberculose pulmonaire L’une en 2007 avec QuantiFERON®-TB Golf In-Tub (QGIT) L’autre en 2015/2016 avec QuantiFERON®-TB Gold Plus (QTF-Plus) Etude 2007 QGIT (n = 112) Etude 2015/2016 QTF-Plus (n = 108) Définition des cas de tuberculose Examen direct+ Examen direct ou Xpert+ Co-infection TB/VIH 61 % 63 % Sensibilité IGRA (IC 95 %) Population totale Population VIH- Population VIH+ CD4 < 100/mm3 CD /mm3 CD /mm3 CD4 > 350/mm3 74 % ( ) 84 % ( ) 63 % ( ) 23 % (5 - 54) 70 % ( ) 74 % ( ) 88 % ( ) 83 % ( ) 80 % ( ) 85 % ( ) 50 % ( ) 91 % ( ) 85 % ( ) 92 % ( ) Le QuantiFERON®-TB Gold plus (QTF-Plus) combinant 2 tubes d’antigènes TB distincts (TB1 et TB2), en évaluant des réponses immunitaires de la part des lymphocytes CD4 et CD8 est susceptible d’améliorer la sensibilité des tests en cas d’infection VIH. Dans l’étude 2015/2016, parmi les PVVIH, 4/14 (29 %) des résultats négatifs/indéterminés dans le tube TB1 étaient positifs dans le tube TB2. Globalement la sensibilité du QTF-Plus n’est pas affectée par le statut VIH sauf pour les patients sévèrement immunodéprimés avec CD4 < 100/mm3 (p = 0,02 vs patients avec CD4 > 100/mm3) Telisinghe L, CROI 2017, Abs. 711

146 Diagnostic rapide de tuberculose et de résistance à la rifampicine : Test Xpert Ultra versus Xpert MTB/RIF Sensibilité pour diagnostic de TB ED- C+ + 17 % (IC 95 % : + 10 ; + 25) Marge NI -8 -4 +4 +8 +12 +16 +20 +24 +28 - 3,2 % (IC 95 % : - 4,7 ; - 2,1) -6 -5 -3 -2 -1 +1 +2 Différence de sensibilité - 0,6 % (IC 95 % : - 3,6 ; + 1,8) +3 + 0,3 % (IC 95 % : - 0,9 ; + 1,7) Différence de spécificité Spécificité pour le diagnostic de TB Sensibilité pour Résistance à Rif Spécificité pour Résistance à Rif Méthode Etude multicentrique prospective 1 243 sujets suspects de TB 277 sujets suspects de TB MDR Comparaison Xpert Ultra vs Xpert MTB/RIF sur un même échantillon respiratoire (objectif : non infériorité) Référence : culture de 4 prélèvements recueillis sur 2 jours Résultats Diagnostic de tuberculose Meilleure sensibilité de Ultra + 17 % quand ED négatif + 12 % chez les sujets VIH+ Moins bonne spécificité de Ultra Possible détection de BK non vivants Détection des souches Rif-R Non infériorité de Ultra par rapport à Xpert non démontrée Le test Xpert Ultra est une version améliorée du test Xpert MTB/RIF (augmentation du nombre de cibles, doublement du volume de la chambre d'analyse) qui a été développée pour essayer d'améliorer la sensibilité du test, en particulier pour le diagnostic de tuberculose pulmonaire à bacilloscopie négative. NI : non infériorité Schumacher SG, CROI 2017, Abs. 76LB

147 Bédaquiline, prétomanide, moxifloxacine et pyrazinamide (BPaMZ) pour le traitement de la tuberculose sensible et multirésistante (1) Schéma de l'étude BK S MDR B(dose de charge)PaZ B(simplifié)PaZ HRZE BPaMZ 2 ans Visites : M6, M12, M18 et M24 S8 Critère de Jugement principal Randomisation B(dose de charge) : 400 mg/j de J0 à J14 puis 200 mg 3/sem. B(simplifié) : 200 mg/j d'emblée, maintenu à cette dose (200 mg/j) Critères d'inclusion Tuberculose pulmonaire avec examen direct positif Si patient VIH + : CD4 > 100/mm3, pas de maladie opportuniste classant sida, pas de traitement ARV en cours ou nécessaire à court terme Critère de jugement Principal : activité bactéricide évaluée par la modification, entre J0 et S8, du délai de positivation des cultures d’une série de crachats prélevés sur 16h (Mycobacterial Growth Indicator Tube System) Taux de négativation des cultures des crachats à S8 Essai multicentrique conduit dans 10 sites dans 3 pays d'Afrique subsaharienne : Ouganda, Tanzanie, Afrique du Sud. Après le diagnostic de tuberculose, lorsque la souche était sensible aux antituberculeux, on proposait aux patients de participer à l'étude randomisée à trois bras (2 bras trithérapie innovante et un bras trithérapie de référence). Lorsque la souche était MDR, les patients recevaient la quadrithérapie innovante par voie orale. HRZE : isoniazide, rifampicine, pyrazinamide, ethambutol Dawson R, CROI 2017, Abs. 724LB

Principales caractéristiques des patients
148 Bédaquiline, prétomanide, moxifloxacine et pyrazinamide (BPaMZ) pour le traitement de la tuberculose sensible et multirésistante (2) Principales caractéristiques des patients B(dose de charge)PaZ (n = 59) B(simplifié)PaZ (n = 60) HRZE (n = 61) BPaMZ (MDR) Age moyen, années 35 34 33 Hommes, % 76 % 80 % 75 % 72 % Poids moyen, kg 56 54 53 51 VIH+, % 14 % 17 % 16 % 42 % Pyrazinamide-R, % 3,4 % 5,0 % 3,3 % 36 % Activité bactéricide : pourcentage de modification quotidienne du délai de positivation des cultures en millieu liquide entre J0 et S8 B(dose de charge)PaZ (n = 59) B(simplifié)PaZ (n = 60) HRZE (n = 61) BPaMZ (MDR) 4,9 % * 5,2 % * 4,0 % * 5,3 % * * Ces 3 schémas ont une activité bactéricide significativement supérieure à HRZE Dawson R, CROI 2017, Abs. 724LB

149 Bédaquiline, prétomanide, moxifloxacine et pyrazinamide (BPaMZ) pour le traitement de la tuberculose sensible et multirésistante (3) Hazard ratios (vs HRZE) du délai de négativation des cultures Cultures négatives à S8 (%) Milieu liquide Milieu solide B(dose de charge)PaZ 66 % 89 % 1,7 (1,1 - 2,8) 1,3 (0,9 - 1,8) B(simplifié)PaZ 75 % 84 % 2,0 (1,3 - 3,2) 1,1 (0,8 - 1,6) BPaZ (MDR) Z-sensible 96 % 100 % 3,5 (2,1 - 5,6) 2,2 (1,5 - 3,2) BPaZ (MDR) Z-résistant 78 % 95 % 2,0 (1,1 - 3,4) 2,6 (1,5 - 4,6) HRZE (= référence) 51 % 86 % - Evènements indésirables - Analyse sur la population exposée B(dose de charge)PaZ (n = 59) B(simplifié)PaZ (n = 60) HRZE (n = 61) BPaMZ (MDR) ≥ 1 événement indésirable (EI), % 84,7 75,0 72,1 95,0 ≥ 1 EIG, % 6,8 5,0 6,6 6,7 ≥ 1 EI d'évolution fatale, % 1,7 1,6 Décès toutes causes, % Dawson R, CROI 2017, Abs. 724LB

150 Bédaquiline, prétomanide, moxifloxacine et pyrazinamide (BPaMZ) pour le traitement de la tuberculose sensible et multirésistante (4) Conclusions Pour le traitement des tuberculoses sensibles Les 2 schémas BPaZ se sont avérés plus efficaces que le schéma de référence HRZE Le schéma simplifié avec bédaquiline 200 mg/j s'est avéré aussi efficace et mieux toléré que le schéma classique (dose de charge de 400 mg/j de J0 à J14 puis 200 mg 3 fois/semaine) Le schéma BPaZ pourrait supplanter le schéma standard HRZE pour le traitement des tuberculoses sensibles en Afrique Pour le traitement des tuberculoses MDR Le schéma BPaMZ s'est avéré très efficace : le pourcentage de cultures négatives à S8 sous ce schéma était plus élevé que celui observé à S8 avec HRZE pour le traitement des tuberculoses sensibles Le schéma BPaMZ pourrait optimiser considérablement le traitement de première intention des tuberculoses MDR, permettant un traitement per os de durée réduite (4 à 6 mois) Dawson R, CROI 2017, Abs. 724LB

151 Essai NIX-TB : prétomanide, bédaquiline et linézolide dans la tuberculose XDR (1) Essai ouvert non comparatif, conduit en Afrique du Sud Critères d'inclusion Tuberculose XDR Tuberculose MDR en échec ou intolérance de traitement Critères d'exclusion CD4 < 50/mm3 chez les patients VIH+ Neuropathie périphérique de grade 3-4 Intervalle QT > 500 ms Schéma thérapeutique (6 mois, prolongé à 9 mois si culture reste positive à M4) Prétomanide 200 mg qd Bédaquiline 200 mg 3 fois/semaine (dose de charge de 400 mg/j de J0 à J14) Linézolide 1200 mg qd (600 mg bid avant amendement) Critère de jugement principal Survie sans échec ni rechute 6 mois après l'arrêt du traitement Principaux critères de jugement secondaire Survie sans échec ni rechute 24 mois après le début du traitement Délai de négativation des cultures Essai ouvert non comparatif car : Pas de traitement de référence auquel comparer un schéma innovant. Mortalité élevée, de l'ordre de 75 % avec les schémas thérapeutiques habituellement utilisés au début de l'étude. Conradie F, CROI 2017, Abs. 80LB

152 Essai NIX-TB : prétomanide, bédaquiline et linézolide dans la tuberculose XDR (2) 72 patients inclus Age moyen : 34,7 ans 39 hommes, 33 femmes 37 VIH+ Tuberculose : 47 XDR, 17 MDR-Echec traitement antérieur, 8 MDR-Intolérance traitement antérieur A la date d'analyse des données présentées (fin 2016) 28 patients sont encore en cours de traitement 4 sont décédés (pendant les 8 premières semaines) 3 de tuberculose disséminée 1 d'hémorragie massive sur œsophagite érosive Tous les patients vivants ont des cultures BK négatives à M4 40 patients ont fini le traitement 32 patients ont atteint la visite de 6 mois après la fin du traitement 30 patients n'ont pas rechuté 1 ré-infection à BK sensible 1 rechute ou ré-infection à XDR (investigation en cours) 49 patients (71 %) ont une ou plusieurs suspensions du linézolide : Neuropathie périphérique, n = 20 Myélotoxicité, n = 14 Evaluation d'un schéma simple, court et par voie orale. Résultats préliminaires très encourageants, aussi bien en termes d'efficacité que de tolérance. Mortalité inférieure à 6 %. Négativation rapide des prélèvements. Une seule rechute à ce stade du suivi. Conradie F, CROI 2017, Abs. 80LB

Adultes VIH+, CD4 < 800/mm3 ARV initiés selon critères OMS
Essai TEMPRANO : bénéfice de la prophylaxie par isoniazide à long terme (1) 153 Rappel sur l'essai TEMPRANO : essai randomisé, plan factoriel à 4 bras Adultes VIH+, CD4 < 800/mm3 (n = 2 076), mars juillet 2012 Bras 1 (n = 518) ARV initiés selon critères OMS Bras 2 (n = 517) ARV initiés selon critères OMS + prophylaxie INH 6 mois Bras 3 (n = 520) ARV immédiats Bras 4 (n = 521) Suivi 30 mois Critère d’évaluation principal : morbidité sévère liée au VIH Résultat concernant la prophylaxie par INH : réduction significative de la morbidité (RR : 0,65 ; IC 95 % : 0,48 - 0,88), indépendamment de l'effet du traitement ARV (NEJM 2015;373(9):808-22) Suivi prolongé post-essai Proposition à tous les patients de TEMPRANO ayant atteint la visite de M30 de continuer à être suivis jusqu'à ce que tous les patients aient atteint M30 Critère de jugement : mortalité toute cause à l'issue du suivi prolongé Badje AD, CROI 2017, Abs. 78

Essai TEMPRANO : bénéfice de la prophylaxie par isoniazide à long terme (2)
154 Caractéristiques à l’inclusion dans TEMPRANO Pas de prophylaxie INH (n = 1 026) Prophylaxie INH (n = 1 030) Age, ans, médiane 35 Femmes, % 79 78 CD4 > 500/mm3, % 42 41 CV VIH, log10 c/ml, médiane 4,7 Antécédent de tuberculose, % 3 Test IGRA positif, % 36 34 Devenir des patients Durée totale de suivi, années-patient 4 636 4 768 Perdus de vue, % 10,7 9,4 Traitement ARV débuté lors du suivi, % 88 90 Temps sous ARV jusqu’à M60, mois, moyenne 35,7 36,0 CD4/mm3 à M60, moyenne 663 655 Badje AD, CROI 2017, Abs. 78

Années depuis la randomisation
Essai TEMPRANO : bénéfice de la prophylaxie par isoniazide à long terme (3) 155 Probabilité cumulée de décès à 6 ans (%) Prophylaxie par INH : réduction significative de la mortalité (- 37 % à 6 ans) Indépendamment du traitement ARV Dans une population de patients VIH+ peu immunodéprimés Risque relatif ajusté de décès : 0,63 ; IC 95 % : 0,41-0,97 15 10 5 Pas de prophylaxie INH : 6,9 % (IC 95 % : 5,1 - 9,2) Prophylaxie INH : 4,1 % (IC 95 % : 2,9 - 5,7) 1 3 2 4 6 Années depuis la randomisation Ces résultats plaident en faveur d’une prophylaxie systématique par INH chez les patients VIH+ vivant en zone d'endémie tuberculeuse, même si le traitement ARV est débuté à un niveau élevé de lymphocytes CD4 Badje AD, CROI 2017, Abs. 78

156 Essai AMBITION-CM : amphotéricine B liposomale à forte dose dans la cryptococcose méningée (1) Critères d'éligibilité Infection par le VIH, âge > 18 ans Premier épisode de cryptococcose méningée Ne recevant pas de traitement antifongique Dose unique (n = 18) Ambisome® 10 mg/kg/j (J1 seulement) + fluconazole mg/j x 14 j Deux doses (n = 20) Ambisome® 10 mg/kg/j (J1) Ambisome® 5 mg/kg/j (J3) + fluconazole mg/j x 14 j Trois doses (n = 21) Ambisome® 5 mg/kg/j (J3 et J7) + fluconazole mg/j x 14 j Témoins (n = 21) Ambisome® 3 mg/kg/j x 14 j + fluconazole mg/j x 14 j Randomisation (n = 80) (stratifiée sur état de conscience et traitement ARV en cours) Après J14, tous les patients reçoivent un traitement d'entretien par fluconazole 800 mg/j. Le traitement ARV est débuté semaines après celui de la cryptococcose Analyse de l'étape 1 : mesure de l'activité fongicide précoce à partir des PL réalisées de J0 à J14. La mortalité à S2 et S10 et les données de tolérance sont enregistrées. A l'issue de l'analyse, le traitement par Ambisome® forte dose le plus court remplissant les critères d'efficacité et de tolérance est choisi pour l'étape 2 de l'étude La mortalité précoce de la cryptococcose méningée chez les patients VIH+ est de l'ordre de 40 %. Le traitement de référence par amphotéricine B déoxycholate est difficile à mettre en œuvre dans les pays à ressources limitées. Il est nécessaire d'identifier des schémas thérapeutiques plus performants, simples de mise en œuvre et relativement peu coûteux. AMBITION-CM est un essai randomisé de phase 2 multicentrique conduit en Tanzanie et au Botswana pour évaluer différents schémas de traitement d'induction avec AmB liposomale à forte dose et durée courte en association avec Fluconazole à forte dose comparativement à un traitement de référence par AmB déoxycholate pendant 14 jours. (n = 425) (n = 425) Analyse de l'étape 2 : analyse finale de l'essai : critère de jugement principal : mortalité à S2 et S10 post-randomisation critères de jugement secondaires : activité fongicide précoce et tolérance clinique et biologique Jarvis JN, CROI 2017, Abs. 82

Caractéristiques des patients à l'inclusion
157 Essai AMBITION-CM : amphotéricine B liposomale à forte dose dans la cryptococcose méningée (2) Caractéristiques des patients à l'inclusion Témoins (n = 21) Dose unique (n = 18) 2 doses (n = 20) 3 doses * (n = 20) Age, ans, médiane 39 37 38 Hommes, % 57 67 50 45 Sous ARV à J0, % 22 35 30 CD4/mm3, médiane 24 31 32 Durée des symptômes, jours, médiane 14 9 8 Score de Glasgow < 15, % 29 28 25 Pression ouverture LCS, cm H2O, médiane 20 27 Leucocytes/mm3 dans le LCS, médiane 10 15 13 Charge fongique LCS, log10 CFU/ml, médiane 4,9 5,2 5,3 5,0 * 1 patient exclu dans le groupe 3 doses, car antécédent d’épisode antérieur de CM Etape n°1 : critères de jugement Activité fongicide précoce (entre J0 et J14) de chaque schéma de traitement Mortalité à S2 et S10 Evénement indésirable grade 3/4 A la première analyse intermédiaire planifiée, la réponse sur le critère de jugement principal est obtenue et le DSMB recommande le passage à l'étape n°2 Jarvis JN, CROI 2017, Abs. 82

Différence moyenne d’activité fongicide précoce, cfu/ml/j (IC 95 %)
158 Essai AMBITION-CM : amphotéricine B liposomale à forte dose dans la cryptococcose méningée (3) Critère de jugement principal : activité fongicide précoce (J0 - J14) 29 % 22 % 15 % 50 % 8 6 4 2 Témoins 14 j Jour 7 14 Dose unique 3 doses 2 doses -0,52 ± 0,35 -0,47 ± 0,29 -0,54 ± 0,44 -0,41 ± 0,11 Réduction moyenne cfu/ml/j Mortalité Différence moyenne d’activité fongicide précoce, cfu/ml/j (IC 95 %) Conclusions Les 3 schémas de traitement court avec forte dose d'Ambisome® sont bien tolérés et non inférieurs au traitement de référence par Ambisome® 3 mg/kg x 14 j Pas de différence en termes de tolérance et de toxicité entre les 4 bras de l'étude La stratégie avec dose unique d'Ambisome® 10 mg/kg a été retenue pour l'étape 2 (essai de phase 3) 3 doses vs témoins 2 doses vs témoins -0,4 Dose unique vs témoins -0,3 -0,2 -0,1 0,1 0,2 0,3 0,4 + rapide + lent Non-inférieur Inférieur Marge de NI = 0,2 cfu/ml/j Jarvis JN, CROI 2017, Abs. 82

Traitement des infections à Talaromyces marneffei chez les VIH (1)
159 Traitement des infections à Talaromyces marneffei chez les VIH (1) Objectifs : essai randomisé ouvert de non-infériorité comparant efficacité et tolérance de 2 traitements d'attaque en IV (14 jours) : Itraconazole 600 mg/j pendant 3 jours puis 400 mg/j Amphotéricine B desoxycholate 0,7 mg/kg/j suivis d’un traitement de consolidation et de maintenance par itraconazole 400 mg/j pendant 10 sem. puis 200 mg/j jusqu’à obtention CD4 > 100/mm3 pendant plus de 6 mois sous ARV Critères d'inclusion VIH+ Age > 18 ans Infection documentée à Talaromyces (ex. Penicillium) marneffei Critères de jugement Mortalité à J14 (Critère de jugement principal) Survie à S24 Délai de guérison clinique et microbiologique Activité fongicide précoce, vitesse de négativation des hémocultures Rechute IRIS Sécurité et tolérance Talaromyces (ex. Penicillium) marneffei est la 2ème infection opportuniste fongique la plus fréquente après la cryptococcose dans plusieurs pays d'Asie. Au Vietnam c'est la première cause d'infection fongémique chez le PVVIH. Sa mortalité est élevée et son traitement mal codifié. Les recommandations internationales proposent 14 jours d'amphotéricine B déoxycholate et itraconazole 400 mg par jour pendant 10 semaines puis 200 mg par jour jusqu'à ce que les lymphocytes CD4 remontent au-dessus de 100/mm3 pendant six mois. Au Vietnam, c'est habituellement l'itraconazole qui est utilisé parce que mieux toléré et moins cher que l'amphotéricine B mais la mortalité sous ce traitement est de l'ordre de 30 %. Le T, CROI 2017, Abs. 83

160 Traitement des infections à Talaromyces marneffei chez les VIH (2) Caractéristiques des patients à l’inclusion Amphotéricine B (n = 217) Itraconazole (n = 218) Hommes, % 71 66 Age, ans, médiane 34 Usager de drogue IV, % 33 30 Sous ARV, % 43 44 CD4/mm3, moyenne 10 11 Durée de la maladie, jours, médiane 28 Fièvre, % 91 88 Culture peau T. marneffei +, n (%) 117/135 (87 %) 131/148 (89 %) Hémocultures + pour T. marneffei, n (%) 156/214 (73 %) 145/216 (67 %) Quantification fongique dans le sang Détectable, n (%) Si détectable, log10 CFU/ml, médiane (IQR) 143/201 (71 %) 2,16 (1,54 - 3,11) 148/200 (74 %) 2,49 (1,54 - 3,17) Le T, CROI 2017, Abs. 83

161 Traitement des infections à Talaromyces marneffei chez les VIH (3) Résultats Amphotéricine B (n = 217) Itraconazole (n = 218) p Critère principal : risque absolu de décès à S2, % ITT ITT modifiée Population per protocole 6,51 5,22 5,37 7,37 7,41 7,01 ≠ risque absolu [% (IC 95 %)] 0,86 (- 3,94 ; 5,65) 2,18 (- 2,42 ; 6,79) 1,64 (- 2,96 ; 6,25) Non-infériorité Décès à S24 (survie), % 11,26 10,27 20,98 20,28 HR (IC 95 %) 1,88 (1,15 ; 3,09) 2,02 (1,20 ; 3,40) 0,012 0,008 Délai jusqu'à guérison – ITT Patients en succès de traitement,% Délai médian, jours 93,4 8 90,7 9 Rapport de risque (IC 95 %) - 0,83 (0,69 ; 1,00) 0,049 Diminution de la charge fongique sanguine, log10 CFU/ml/j, médiane (IQR) - 0,95 (- 1,29 ; - 0,53) - 0,36 (- 0,7 ; - 0,19) Différence 0,52 (0,41 ; 0,63) < 0,0001 Le T, CROI 2017, Abs. 83

162 Traitement des infections à Talaromyces marneffei chez les VIH (4) Incidence cumulée du risque absolu de décès (Kaplan-Meier) 0,25 Amphotéricine B Itraconazole 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 4 8 12 16 20 24 Semaines Patients à risque Amphotéricine B Itraconazole 217 218 194 189 187 185 187 179 185 174 165 147 Le T, CROI 2017, Abs. 83

163 Traitement des infections à Talaromyces marneffei chez les VIH (5) Evénements indésirables de grade > 3 (%) Amphotéricine B (n = 217) Itraconazole (n = 218) Comparaison p Complications 9,7 26,2 < 0,0001 Rechute 1,4 6,9 0,006 Réponse au traitement insuffisante 0,5 6,0 0,002 IRIS 6,4 Réaction lors de la perfusion 22,6 Hémoglobine < 7,9 g/dl 41,0 29,4 0,012 PNN < 749/mm3 15,2 9,6 0,08 Plaquettes < /mm3 19,8 16,5 0,39 Potassium < 2,4 mmol/l 11,5 3,2 0,0009 Magnésium < 0,6 mmol/l 4,6 0,9 0,021 Créatininémie > 3 x LSN 2,8 0,18 Le T, CROI 2017, Abs. 83

164 Traitement des infections à Talaromyces marneffei chez les VIH (6) Conclusions Pas de différence entre les deux schémas sur la mortalité à S2 Sous itraconazole : Mortalité deux fois plus élevée à M6 Rechutes IRIS et mauvaise réponse au traitement significativement plus fréquents chez les patients Négativation de la fongémie quatre fois plus lente Effets indésirables plus nombreux sous amphotéricine B L'amphotéricine B doit être considérée comme le traitement de référence de la talaromycose en Asie et doit y être rendue accessible Le T, CROI 2017, Abs. 83

165 V. Comorbidités V. 2. Autres comorbidités

166 Inflammation et coagulation et risque d'événements cliniques : essai START (1) Hazard ratio (IC 95 %) du risque des différents événements cliniques associés au doublement des valeurs des biomarqueurs mesurés à l'inclusion dans l'essai START (n = 4 299) 2 D-dimères 1,41 IL-6 Score IL-6/D-dimères CRPus SAA IL-27 sICAM sVCAM 3 4 0,75 0,5 1 1,39 1,61 1,06 1,13 1,01 1,23 Sida, EGNS ou décès (n = 129) 1,52 1,46 1,73 1,15 1,17 1,10 1,66 Sida ou décès par sida (n = 57) 1,37 1,12 0,97 1,05 0,98 EGNS ou décès non sida (n = 74) 1,07 0,94 1,02 1,03 1,08 Cancer (sida ou non) (n = 50) 1,72 1,79 2,22 1,26 1,27 1,97 1,50 Tuberculose (n = 23) 1,31 1,64 1,84 1,09 1,19 0,87 MCV (n = 24) EGNS : événement grave non-sida MCV : maladie cardiovasculaire (IDM, AVC, angioplastie coronaire, mort subite) CRPus : CRP ultra-sensible ; SAA : serum Amyloid A ; sICAM : soluble intercellular adhesion molecule sVCAM : soluble vascular adhesion molecule Baker J, CROI 2017, Abs. 623

167 Inflammation et coagulation et risque d'événements cliniques : essai START (2) La durée moyenne de suivi a été de 3,2 années 6 747 années-patient dans le bras traitement immédiat 6 878 années-patient dans le bras traitement différé Des valeurs élevées de D-Dimères et d'IL-6 avant l'introduction des ARV étaient associées à un sur-risque de survenue de sida et d'événements graves non-sida Des valeurs élevées de SAA et de sICAM étaient également associées à un sur-risque de sida Le sur-risque de sida concernait essentiellement la tuberculose Le sur-risque d'événements graves non-sida concernait essentiellement le cancer L'IL-6 était le seul biomarqueur individuellement associé au risque de maladie cardiovasculaire Aucun des biomarqueurs évalués ne s'est avéré être un bon prédicteur du risque de cancer Baker J, CROI 2017, Abs. 623

168 Effet de l'introduction d'un traitement ARV sur l'inflammation et la coagulation : essai START (1) Evolution de 7 biomarqueurs de J0 à M8 (3 890 patients inclus dans l'essai START) 25 20 15 10 5 - 5 - 10 - 15 - 20 - 25 D-dimères IL-6 CRPus SAA IL-27 sICAM sVCAM 6,5 2,1 8,9 6,4 2,3 - 12,4 - 9,4 - 5,4 - 1,6 - 11,8 0,1 - 0,5 -12,6 - 21,9 - 19,1 (< 0,001) - 11,6 - 2,5 (0,51) - 14,6 - 3,8 (0,11) - 11,9 - 21,4 ARV différés ARV immédiats % de la différence immédiat – différé (p) Baker J, CROI 2017, Abs. 608

169 Effet de l'introduction d'un traitement ARV sur l'inflammation et la coagulation : essai START (2) Chez les patients inclus dans l’essai START (CD4 > 500/mm3), les facteurs indépendamment associés à des valeurs élevées des biomarqueurs de l'inflammation ou de la coagulation à l'inclusion étaient : âge, sexe féminin, IMC, tabagisme, CD4 plus élevés, rapport CD4/CD8 plus bas et CV VIH plus élevée L'introduction des ARV dans le bras traitement immédiat entrainait une baisse de 12 à 21 % à M8 des marqueurs inflammatoires, de la coagulation et de vasculopathie (D-dimères, IL-6, SAA, sICAM et sVCAM) par rapport aux patients du bras traitement différé Le sexe masculin, une CV VIH élevée et un rapport CD4/CD8 bas étaient indépendamment associés à une amélioration plus importante des D-dimères, IL-6, hsCRP, sICAM et sVCAM dans le groupe ARV immédiat par rapport au groupe ARV différé Conclusions : L’initiation précoce des ARV réduit les biomarqueurs de l’inflammation et de la coagulation Au-delà d’une CV élevée, le rapport CD4/CD8 pourrait être un marqueur simple pour identifier les patients conservant sous traitement ARV une inflammation persistante et une activation des facteurs de la coagulation Baker J, CROI 2017, Abs. 608

170 Canakinumab, inhibiteur de l'IL-1β, chez des patients VIH à haut risque cardiovasculaire (1) Objectifs étude pilote Evaluer la tolérance de canakinumab Evaluer l'impact de canakinumab sur les marqueurs de l'inflammation et de l'activation immunitaire l'inflammation artérielle par FDG-PEC/CT la taille du réservoir cellulaire VIH Schéma VIH+ > 40 ans, sous traitement ARV efficace, avec ≥ 1 FDR CV Administration de canakinumab 150 mg SC 1 dose unique Suivi biologique à S1, S2, S3, S4, S8 et S12 Marqueurs de l'inflammation et de l'activation immunitaire FDG-PET/CT à J0 et S12 Patients évalués (n = 10) Age moyen 59 ans, 9 hommes, 9 avec HTA, 9 sous statine Durée médiane de l'infection par le VIH : 24 ans Médiane CD4 : 638/mm3 Canakinumab est un anticorps monoclonal se liant avec l'IL-1 et bloquant l'interaction de la cytokine avec les récepteurs de type I et II, produisant un effet anti-inflammatoire puissant sans impact sur les lipides. Il s'administre par voie SC tous les trimestres et est actuellement évalué dans un grand essai randomisé de phase 3 en prévention de récidive d’événements cardiovasculaires post-infarctus chez sujets (essai CANTOS). FDG-PET/CT = fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging. Hsue P, CROI 2017, Abs. 126

171 Canakinumab, inhibiteur de l'IL-1β, chez des patients VIH à haut risque cardiovasculaire (2) Résultats Tolérance biologique Diminution de 28 % des polynucléaires neutrophiles à S2 et S3, résolutive à S4 Immuno-virologie VIH Pas de modification des CD4 ni du rapport CD4/CD8 Diminution de 17 % des CD8 à un seul point (S2) Pas de blip VIH (mesure du réservoir en cours) Marqueurs de l'inflammation Réduction de l'IL-6 de 24 % à S4 (p = 0,03) et 30 % à S8 (p = 0,003) Réduction de 41 % de la CRPus à S8 (p = 0,04) Réduction du CD163s de 9 % à S8 (p = 0,015) Marqueurs de l'activation immunitaire Pas de modification du phénotype d'activation des lymphocytes T En FDG-PET/CT, réduction significative De l’inflammation des parois artérielles (aorte et carotides) De l'activité métabolique de la moelle osseuse Les résultats de cet essai ont conduit à la décision de réaliser un essai randomisé contre placebo. Hsue P, CROI 2017, Abs. 126

172 Evénements cardiovasculaires et exposition à DRV/r et ATV/r : cohorte D:A:D (1) Objectifs : étude du lien entre exposition à DRV/r et ATV/r et événements cardiovasculaire (CV) chez des patients VIH+ sous ARV Méthode Evénements CV = IDM, mort subite, AVC, intervention de revascularisation coronaire ou carotidienne Participants de D:A:D suivis du 1 janvier 2009 jusqu’à : 1er événement CV, 6 mois après la dernière visite, ou 1er février 2016 Incidence de CV stratifiée selon l'exposition cumulée à DRV/r et ATV/r Modèles de Poisson ajustés sur de nombreux facteurs de confusion Population et événements analysés Nombre de participants dans D:A:D : Nombre de participants suivis après 1/1/2009 : Suivi médian : 7 ans Nombre de nouveaux événements CV : (3,2 %), 5,3/1 000 a-p AVC : 379 IDM : 354 Mort subite : 0 Revascularisations coronariennes : 552 Revascularisations carotidiennes : 15 Modèle principal, ajustement sur valeurs à l’inclusion : sexe, âge, ethnie, antécédent personnel CV, cohorte participante, date inclusion, facteur de risque de transmission du VIH, nadir de CD4 ; IMC, dyslipidémie, CD4 actuels, diabète, fonction rénale. Ryom L, CROI 2017, Abs. 128LB

173 Evénements cardiovasculaires et exposition à DRV/r et ATV/r : cohorte D:A:D (2) Taux d'incidence bruts d’événements CV pour années-patient (IC 95 %), stratifiés sur l'exposition cumulée à ATV/r ou DRV/r 20 15 10 5 4 3 2 1 0-1 1-2 3-4 > 6 2-3 4-5 5-6 Années d’exposition ATV/r DRV/r 13,67 [8, ,82] 5,03 [4,69 - 5,37] 6,68 [5,02 - 8,35] 4,91 [4,59 - 5,23] Evénements CV 824 75 49 41 26 46 31 62 909 52 51 44 39 17 18 27 Années-patient 12 886 7 631 6 369 6 144 5 757 4 898 9 276 8 845 6 591 5 285 4 100 2 940 1 768 1 975 Ryom L, CROI 2017, Abs. 128LB

174 Evénements cardiovasculaires et exposition à DRV/r et ATV/r : cohorte D:A:D (3) Taux d'incidence bruts d’événements CV pour années-patient (IC 95 %) 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Ajustement supplémentaire actualisé */ 5 ans exp. Multivariée-MODELE PRINCIPAL / 5 ans exp. Univariée / 5 ans exposition Pas d’exposition ATV/r DRV/r 1,53 [1,28 - 1,84] 1,01 [0,88 - 1,16] Ajustement additionnel sur bilirubine / 5 ans exp. 1,05 [0,89 - 1,23] 1,60 [1,31 - 1,96] 1,42 [1,08 - 1,87] 0,93 [0,75 - 1,15] Multivariée-MODELE PRINCIPAL en excluant les patients ayant reçu ATV/r / 5 ans exposition 1,59 [1,33 - 1,91] 1,93 [1,63 - 2,28] 1,03 [0,9 - 1,18] 1,25 [1,1 - 1,43] Ajustement sur bilirubine prend en compte le taux de bilirubine au cours du suivi. Multivariée-MODELE PRINCIPAL en excluant les patients ayant reçu DRV/r / 5 ans exposition * Ajustement supplémentaire sur les facteurs potentiellement associés entre utilisation IP/r et événements CV, actualisés au cours du suivi : CD4, IMC, fonction rénale, dyslipidémie, diabète Ryom L, CROI 2017, Abs. 128LB

Evénements cardiovasculaires et exposition à DRV/r : cohorte D:A:D
175 Evénements cardiovasculaires et exposition à DRV/r : cohorte D:A:D Taux d'incidence bruts d’événements CV pour années-patient (IC 95 %) d’exposition cumulée à DRV/r Analyse séparée des IDM (n = 477) et AVC (n = 395) 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Multivariée limitée aux IDM / 5 ans exposition DRV/r 1,51 [1,13 - 2,02] 1,49 [1,08 - 2,07] Multivariée limitée aux AVC / 5 ans exposition Multivariée-MODELE PRINCIPAL / 5 ans exposition Univariée / 5 ans exposition Pas d’exposition 1,59 [1,33 - 1,91] 1,93 [1,63 - 2,28] La force de l'association entre exposition à DRV/r et maladie cardio-vasculaire est comparable à celle retrouvée avec les IP de première génération (IDV et LPV/r). Par contre, le lien entre DRV/r et événement cardio-vasculaire ne semble pas impacté par l'existence d'une dyslipidémie. Ryom L, CROI 2017, Abs. 128LB

176 IDM chez les patients VIH : impact respectif des facteurs de risque modifiables (1) Etude rétrospective, , 7 cohortes nord-américaines, adultes VIH+ Suivi médian de 3,5 ans : 347 infarctus du myocarde (IDM) documentés Estimation de la part attribuable aux différents facteurs de risque (HRa par modèle de Cox) en comparant la population avec IDM et celle sans IDM, après ajustement sur les facteurs de risque modifiables, l’âge, le sexe et l’origine ethnique Facteurs de risque modifiables Tabagisme Hypercholestérolémie Hypertension artérielle Diabète Insuffisance rénale chronique (DFG < 30 ml/min) CD4 > 200/mm3 CV ≥ 400 c/ml Stade sida Co-infection VHC IMC (dans analyse sensibilité) Althoff KN, CROI 2017, Abs. 130

Impact des facteurs de risque modifiables dans la survenue d’IDM
177 IDM chez les patients VIH : impact respectif des facteurs de risque modifiables (2) Impact des facteurs de risque modifiables dans la survenue d’IDM 38 10 20 30 40 50 Tabagisme HTA IRC CV VHC+ 36 43 39 41 2 4 3 14 6 8 1 Analyse sans prise en compte IMC Analyse avec prise en compte IMC Cholestérol Diabète CD4 Sida % Interprétation (par exemple) : tout autre facteur étant inchangé (prenant en compte ou non IMC), 43 % (ou 39 %) des IDM seraient évités en l’absence d’hypercholestérolémie Althoff KN, CROI 2017, Abs. 130

178 Facteurs de risque modifiables pour la prévention de la morbidité chez les patients VIH Part des facteurs de risque modifiables dans la survenue de différentes morbidités Morbidité FDR traditionnels FDR associés au VIH Cancer (1) Tabagisme = 35 % (26 % après exclusion des cancers du poumon) Sida = 10 % CD4 < 200/mm3 = 4 % Insuffisance rénale chronique terminale (2) Hypercholestérolémie = 22 % CV détectable = 20 % Taux de CD4 bas = 17 % Insuffisance hépatique (3) Alcoolisme chronique = 33 % Infection VHC = 31 % CD4 < 200/mm3 = 25 % Infarctus du myocarde (4) Hypercholestérolémie = 43 % Hypertension artérielle = 41 % Tabagisme = 38 % CD4 < 200/mm3 = 10 % Pour la prévention des maladies chroniques ou du cancer, le contrôle de l’infection VIH est important, mais la prise en compte des facteurs de risque traditionnels l’est plus encore (1) Althoff KN, CROI 2015, Abs. 726 ; (2) Althoff KN, Non publié ; (3) Althoff KN, CROI 2016, Abs. 150 ; (4) Althoff KN, CROI 2017, Abs. 130

179 Trouble ventilatoire obstructif chez les fumeurs VIH de plus de 40 ans (1) Objectif : comparer la prévalence d’un trouble ventilatoire obstructif dans une population de fumeurs VIH+ et dans une cohorte appariée de la population générale et déterminer si le statut VIH est un facteur indépendant de trouble obstructif Méthode Recherche d’un trouble obstructif, par spirométrie sans bronchodilatateur, défini comme un rapport VEMS/CVF < 0,70 et un VEMS < 80 % de la valeur théorique, dans 2 populations Population VIH+ issue de l’étude ANRS EP48 HIV-CHEST : 351 patients fumeurs ou anciens fumeurs (arrêt < 3 ans), > 20 paquets-année et âgés de 40 ans et plus Population générale issue de la cohorte française CONSTANCES : 702 sujets appariés sur l’âge et le sexe Recherche d’une association par régression logistique, ajustée sur âge, sexe, statut VIH, IMC, statut VHC, usage cannabis, tabac (paquet- années), sevrage tabagique Makinson A, CROI 2017, Abs. 654

Analyse multivariée : 3 facteurs sont associés à un trouble obstructif
180 Trouble ventilatoire obstructif chez les fumeurs VIH de plus de 40 ans (2) Caractéristiques des 2 populations VIH+* (n = 351) VIH- (n = 702) Population Etude HIV-CHEST Cohorte CONSTANCES Age (années), médiane [IQR]) 50 ( ) Femmes, % 17 % IMC, médiane (IQR) 23 ( ) 26 ( ) Tabac (PA), médiane (IQR) 30 ( ) 28 ( ) Sevrage tabac < 3 ans, % 9 % 33 % Consommation cannabis, % 36 % 10 % VHC, % 130 % 2 % * Patients VIH+ Nadir CD4/mm3 : 174 ( ) CD4/mm3 actuels: 573 ( ) CV < 50 c/ml : 89 % Antécédent d’usage de drogue IV : 27 % Prévalence trouble obstructif (VEMS/CVF < 0,70 et VEMS < 80 % théorique) : 19 % (VIH+, n = 68) vs 9 % (VIH-, n = 60) Analyse multivariée : 3 facteurs sont associés à un trouble obstructif OR IC 95 % Age (par 10 ans) 1,77 1,28 - 2,43 Tabac (par 5 paquet-années) 1,11 1,03 - 1,20 VIH+ 1,72 1,08 - 2,73 Conclusion : l’infection VIH est un facteur indépendant de BPCO Makinson A, CROI 2017, Abs. 654

181 Intensification par MVC d’une monothérapie de DRV/r : pas d’impact neurocognitif 19 patients inclus, 15 analysés Age moyen : 45 ans Sous monothérapie DRV/r 800/100 mg qd depuis, au moins, 12 semaines, virus de tropisme CCR5 Addition de MVC 150 mg qd x 24 semaines entre S12 et S36 Tests neurocognitifs et PL à J0, S12, S36 Résultats Pas de modification des marqueurs inflammatoires du LCS entre S12 et S36 (marqueur d’activation astrocytaire S100b, chaine lourde du neurofilament [NHN], neoptérine, ferritine) Amélioration neurocognitive globale non significative ; amélioration significative des tests d’exécution (p = 0,026) Etude peu convaincante. Barber TJ, CROI 2017, Abs. 382

182 Un rapport CV LCS / plasma > 1 est associé à la présence de troubles neurocognitifs chez les patients non traités Pas de HAND HAND 155 patients VIH+, naïfs d’ARV Nadir CD4 : 340/mm3 Evaluation neurocognitive 10 tests sur 6 domaines PL CV CD34/CD45/CD45R0/CD127 sur CD4 et CD8 HAND chez 50 patients (32 %), asymptomatique chez 40/50 HAND associé (analyse multivariée) à : Sida : ORa = 4,45 (IC 95 % : 1, ,12), p = 0,024 Rapport CV LCS / plasma ≥ 1 : ORa = 3,09 (IC 95 % : 1,17 - 8,14), p = 0,023 HAND non associé à nadir CD4 < 200/mm3 : ORa = 1,47 (0,56 - 3,87), p = 0,44 2 3 4 5 6 7 8 1 r = 0,427 ; p = 0,0001 CV LCS log10 c/ml CV plasma log10 c/ml 2 3 4 5 6 7 1 CV LCS log10 c/ml r = 0,198 ; p = 0,192 CV plasma log10 c/ml < 1 > 1 20 40 60 80 100 Nombre de mesures Pas de HAND HAND Rapport CV LCS / plasma p < 0,005 Le nadir de CD4 était significativement différent entre les patients avec et sans HAND, respectivement 274 et 381/mm3 (p = 0,004). Bai F, CROI 2017, Abs. 357

183 Longueur des télomères des leucocytes sanguins au cours des troubles neurocognitifs Objectif : évaluer la longueur des télomères des leucocytes chez les patients VIH+ avec troubles neurocognitifs 73 patients VIH+, entre 20 et 60 ans (moyenne 40,4) 19 pas de TNC 29 TNC asymptomatique (ANI) 15 TNC modéré (MND) 10 démence associée à VIH (HAD) 118 VIH- (groupe témoin) CV plasma et LCS Longueur télomères des PBMC par PCR Niveau cognitif chez VIH+ Associé à âge, durée infection VIH, durée scolarité faible Groupe VIH+ 19 29 15 10 n = Pas de TNC ANI MND HAD 0,5 1,0 1,5 Longueur télomère p = 0,039 19 n = 54 0,5 1,0 1,5 VIH+ pas de TNC VIH+ TNC Longueur télomère p = 0,036 Limites de l’étude : non prise en compte des traitements en cours, ni des expositions aux différents ARV. Longueur des télomères Diminuée chez VIH+ vs VIH-, d’autant plus que TNC Non liée à tabagisme, activité physique, durée infection VIH, CV plasma, taux de CD4 Araujo ML, CROI 2017, Abs. 388

184 Maladie des petits vaisseaux cérébraux chez les patients VIH en succès virologique (1) Etude cas-témoins 482 patients VIH+ ≥ 50 ans, durée infection VIH ≥ 5 ans, CV < 50 c/ml sous ARV, CD4 ≥ 350/mm3 Exclusion : antécédent AVC, IO cérébrale, usage drogues illicites, VHC+, diabète avec microangiopathie, HTA non contrôlée, DFG < 15 ml/min, IRM contre-indiquée 161 témoins VIH- appariés sur âge et sexe Réalisation IRM à la recherche d’une maladie des petits vaisseaux cérébraux Infarctus cérébraux silencieux Microhémorragies cérébrales Hyperdensités de la substance blanche NB : maladie des PVC sévères définie par la présence d’infarctus cérébraux silencieux ou de microhémorragies cérébrales ou d’hyperdensités multiples de la substance blanche (score de Fazekas 2 ou 3) Exclusion secondaire de 33 sujets pour autre atteinte cérébrale à l’IRM ou mauvaise qualité des images Le calcul du nombre de sujets repose sur l’hypothèse d’une prévalence de maladies des petits vaisseaux cérébraux plus élevée dans la population VIH de 7,5 % que dans la population témoin. Moulignier A, CROI 2017, Abs. 75

Caractéristiques des sujets
185 Maladie des petits vaisseaux cérébraux chez les patients VIH en succès virologique (2) Caractéristiques des sujets Cas (n = 456) Témoins (n = 154) p Age médian, ans 56 58 0,0094 Homme, % 84,9 77,3 0,03 Caucasien, % 82,5 83,8 ns Fumeur / ancien fumeur, % 22,9 / 27,7 20,8 / 21,4 Pas de consommation d’alcool, % 33,1 17,5 0,0001 Cannabis : Oui, actuel / Jamais / Ancien, % 2,4 / 94,5 / 3,1 3,3 / 89,6 / 7,1 0,073 Facteurs de risque cardiovasculaire, % HTA Diabète Hypercholestérolémie Hypertriglycéridémie Antécédent cardiovasculaire personnel 7,9 41,0 22,2 12,7 20,8 4,6 18,8 5,8 5,2 0,004 <0,0001 0,0093 Ancienneté médiane infection VIH, année 1993 - CD4/mm3, médiane : nadir / actuel 196 / 655 CD8/mm3, médiane 800 Rapport CD4/CD8, médiane 0,82 Moulignier A, CROI 2017, Abs. 75

Prévalence des différentes atteintes de maladie des PVC à l’IRM
186 Maladie des petits vaisseaux cérébraux chez les patients VIH en succès virologique (3) Prévalence des différentes atteintes de maladie des PVC à l’IRM Au moins 1 signe à l’IRM Hyperdensités subs. blanche Microhémorragies cérébrales Infarctus cérébral silencieux Atteinte sévère 20 10 30 50 40 4 2 33 36 14 19 VIH- VIH+ 60 52 49 5 6 % ORa : 2,3 (1,5 - 3,6) ORa : 1,6 (0,9 - 2,8) Le calcul de l’OR entre les 2 populations est ajusté sur âge, sexe, consommation d’alcool, HTA, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, antécédents cardio-vasculaires personnels Moulignier A, CROI 2017, Abs. 75

Facteurs associés avec une maladie des PVC chez les patients VIH
187 Maladie des petits vaisseaux cérébraux chez les patients VIH en succès virologique (4) Facteurs associés avec une maladie des PVC chez les patients VIH 0,4 0,6 0,8 1 2 3 4 5 6 7 Odds ratio 1,53 0,86 1,34 0,94 1,65 4,04 2,08 1,76 0,79 0,89 0,69 1,55 2,22 HSH Homme non HSH Femme Afrique sub-saharienne Autre région géographique Age : ans Age : ans Age > 60 ans HTA Diabète Hypercholestérolémie Hypertriglycéridémie ATCD personnels CV IMC 20-25 IMC < 20 IMC > 25 CD4 actuels > 500/mm3 CD4 actuels < 500/mm3 Nadir CD4 > 200/mm3 Nadir CD4 < 200/mm3 Moulignier A, CROI 2017, Abs. 75

Longueur des télomères et exposition à TDF (1)
188 Longueur des télomères et exposition à TDF (1) Etude transversale, Madrid, 200 patients avec CV < 50 c/ml > 1 an et traitement ARV stable > 1 an Mesure de la longueur des télomères dans le sang total par PCR Comparaison des patients ayant été exposés à TDF (durée médiane : 8,48 ans) et jamais exposés à TDF Jamais exposés à TDF (n = 97) Exposés à TDF (n = 103) p Consommation alcool, % 33 58 0,001 Co-infection VHC, % 14 25 0,097 Durée médiane infection VIH, années 16,9 19,4 0,007 CD4/mm3, médiane : nadir / actuel 193 / 801 179 / 733 ns Antécédent sida, % 53 Durée médiane ARV, années 15 0,09 Traitement ARV en cours, % Mono IP/r Avec TDF/FTC Avec ABC/3TC 21 66 43 55 1 < 0,001 Longueur télomères, médiane 0,749 0,772 Pas de différence significative pour les autres caractéristiques démographiques, épidémiologiques, de l’infection VIH, du traitement ARV entre les 2 groupes Montejano R, CROI 2017, Abs. 652

Longueur des télomères et exposition à TDF (2)
189 Longueur des télomères et exposition à TDF (2) Analyse multivariée : longueur des télomères leucocytaires Tous les patients p Jamais exposés à TDF Exposés à TDF (n = 103) Age ≥ 50 ans (vs < 45 ans) 0,90 (0,83 - 0,97) 0,008 0,88 (0,77 - 1,01) 0,065 0,92 (0,83 - 1,01) 0,074 Age du père à la naissance (par année) 1,005 (1, ,009) 0,038 1,006 (0, ,013) 0,08 - Non caucasien 1,13 (1,00 - 1,28) 0,048 1,22 (1,04 - 1,43) 0,016 Etudes secondaires 1,12 (1,03 - 1,22) 0,006 Etudes universitaires 1,10 (1,00 - 1,21) 0,044 Revenu élevé 0,92 (0,86 - 0,99) 0,031 Durée VIH ans 0,87 (0,79 - 0,95) 0,003 0,86 (0,74 - 1,00) Durée VIH ≥ 20 ans 0,91 (0,82 - 1,00) 0,056 0,86 (0,74 - 1,01) 0,067 Durée ARV ans 0,89 (0,82-0,98) 0,017 Conclusion : la longueur des télomères des leucocytes n’est pas impactée par l’exposition au TDF, mais essentiellement par l’âge, l’ethnie, le niveau social, la durée de l’infection VIH et l’exposition aux ARV Montejano R, CROI 2017, Abs. 652

190 Profil métabolique des jeunes adultes infectés par le VIH par voie maternelle : cohorte COVERTE Cohorte COVERTE, adultes VIH ans, contaminés avant âge de 13 ans. Durée moyenne traitement VIH : 19 ans Comparaison à adultes de même âge dans la population générale Hommes p Femmes COVERTE (n = 126) Population générale (n = 103) (n = 142) Surpoids 22,2 % 33,5 % 0,005 26,8 % 26,2 % ns HTA 35,0 % 31,0 % 22,0 % 13,6 %  Tour de taille 11,4 % 14,3 % 40,8 % 23,9 % 0,028 Hyperglycémie 8,1 % 14,9 % 0,027 5,0 % 1,2 % - Hypertriglycéridémie 22,4 % 9,5 % 0,047 9,2 % 7,9 %  HDL-cholestérol 34,9 % 23,7 % 40,1 % 24,9 % 0,007  LDL-cholestérol 10,7 % 12,4 % 14,0 % 16,8 %  Cholestérol total 16,7 % 14,6 % 19,7 % 32,4 % 0,002 Syndrome métabolique 11,1 % 10,6 % 1,7 % 0,068 A noter que dans la population VIH, la consommation de tabac est similaire à celle de la population générale et la consommation d’alcool inférieure. Viard JP, CROI 2017, Abs. 821

191 Etude ECHAM : stéatose et fibrose hépatiques chez des mono-infectés VIH européens à risque (1) Etude transversale, dans 7 centres européens Objectif : évaluer la prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et ses complications (stéato-hépatite : NASH, fibrose et cirrhose) dans une population VIH+ à risque, sous ARV, avec élévation persistante des transaminases > 1,5 LSN et/ou syndrome métabolique et/ou lipodystrophie sans autre cause de maladie hépatique (VHC, VHB, alcoolisation excessive) Caractéristiques des 402 patients inclus avec évaluation complète : Age médian (IQR) : 55 ( ) ans, hommes : 85 % Année de diagnostic de l’infection VIH, médiane (IQR) : 1995 ( ) CV < 20 c/ml : 97 %, médiane nadir CD4/mm3 : 184 ( ) CD4/CD8 médiane (IQR) : 0,86 (0,60 - 1,18) Surpoids (IMC kg/m2) : 42,5 %, obésité (IMC > 30 kg/m2) : 17,7 % HTA (systolique > 140 mm Hg et/ou diastolique > 90 mm Hg et/ou traitement) : 66 % Hypertriglycéridémie et/ou traitement : 62 % HOMA > 2,5 : 54 % Médiane (IQR) ALAT, ASAT et GGT : 34 ( ), 29 ( ) et 48 ( ) UI/l ECHAM (European Cohort on HIV, Ageing and Metabolic liver disease) Study Group. Etude financée par HIVERA/ANRS. Lemoine M, CROI 2017, Abs. 703

192 Etude ECHAM : stéatose et fibrose hépatiques chez des mono-infectés VIH européens à risque (2) Explorations non invasives, n = 402 IRM hépatique, Fibroscan/CAP, FibroMAX (fibrotest, NashTest) n % Stéatose évaluée par IRM FF (Fat Fraction) > 5 % FF % (stéatose modérée) FF > 22 % (stéatose sévère) 257 93 28 64 % 23 % 7 % Stéato-hépatite (NASH) au NashTest* 36 9 % Fibrose au Fibroscan et Fibrotest** Fibrose significative F > 2 (Fibroscan > 7,1 kPa et/ou Fibrotest > 0,49) Dont cirrhose F4 140 50 35 % 12 % * NashTest est mal corrélé avec histologie, avec des sensibilités et spécificités mauvaises ** Mauvaise concordance entre Fibroscan et Fibrotest (coefficient kappa : 13 %) Lemoine M, CROI 2017, Abs. 703

Résultats histologie hépatique et concordance avec autres explorations
193 Etude ECHAM : stéatose et fibrose hépatiques chez des mono-infectés VIH européens à risque (3) Résultats histologie hépatique et concordance avec autres explorations Biopsie hépatique proposée à 140 patients ayant une fibrose supposée significative (> F2) sur Fibroscan et/ou Fibrotest, mais réalisée seulement chez 50 avec analyse histologique disponible pour 49 biopsies Total (n = 49) Pourcentage Stéatose (NAFLD) Isolée Stéato-hépatite (NASH) 76 % 29 % 47 % Fibrose F0/F1 F2/F3 F4 (cirrhose) 69,5 % 26,4 % 4,1 % La fibrose significative (F2 - F4) n’est confirmée en histologie que dans 30,5 % des cas En prenant l’histologie comme référence, la performance des tests non invasifs est mauvaise pour le diagnostic de fibrose, de stéatose et de NASH Seule l’IRM montre une forte corrélation avec l’histologie de stéatose (sensibilité : 91 % ; spécificité : 81 %) Lemoine M, CROI 2017, Abs. 703

194 Insuffisance rénale chronique et exposition à DRV/r : pas d’association dans la cohorte D:A:D Objectif : évaluer si l’exposition cumulée aux IP les plus récentes (DRV/r et ATV/r) est associée à une augmentation de l’incidence d’insuffisance rénale chronique (IRC) définie comme DFGe < 60 ml/min/1,73 m2 patients de la cohorte D:A:D ayant initialement un DFGe > 60 ml/min/1,73 m2, suivis après le 1er janvier 2009 Après un suivi médian de 6,8 ans, ont développé une IRC (incidence de 9,95/1 000 années-patient de suivi) Après ajustement pour de potentiels facteurs confondants, seule l’exposition à ATV/r (ratio d’incidence ajusté : 1,36 [1,18 - 1,57]), mais pas au DRV/r (1,03 [0,8 - 1,33]) restait significativement associée à la survenue d’IRC après plus de 4 ans d’exposition Rapport d’incidence d’IRC (IC 95 %) et exposition cumulée à ATV/r et DRV/r ATV/r DRV/r Jamais exposé 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 0-1 1-2 2-3 3-4 > 4 Années d’exposition 1,36 [1,18 - 1,57] 1,03 [0,8 - 1,33] Ryom L, CROI 2017, Abs. 653

195 Switch de TDF vers TAF chez les adultes VIH avec DMO basse : évolution de la DMO et facteurs prédictifs (1) Essais Gilead 109 et 112 poolés : participants ont switché d’un traitement comportant du TDF vers E/C/F/TAF Au moment du switch, 214 (19 %) participants avaient une DMO basse définie comme un T-score < -2,0 soit au niveau lombaire soit fémoral Parmi eux 43 % (93/214) avaient une ostéoporose définie par un T-score < 2,5 sur au moins un des sites Evolution après switch pour E/C/F/TAF % modification DMO (médiane, IQR) Modification T-score (médiane, IQR) -4 48 96 -2 2 4 6 8 213 214 207 193 165 Rachis Hanche Semaines p < 0,001 2,53 % 2,39 % 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 -0,1 -0,2 48 96 213 214 207 193 165 Rachis Hanche Semaines p < 0,001 0,19 0,14 Brown T, CROI 2017, Abs. 683

196 Switch de TDF vers TAF chez les adultes VIH avec DMO basse : évolution de la DMO et facteurs prédictifs (2) Augmentation > 5 % de la DMO Rachis lombaire : 27 % des patients Hanche : 16 % des patients Recherche des facteurs associés à une augmentation > 5 % de la DMO en analyse multivariée (régression logistique) Rachis lombaire : IMC > 30 kg/m² et turn-over osseux élevé (P1NP > 1,72 log10 ng/ml) Hanche : fraction d’excrétion urinaire du phosphate élevée (FEPO4 > 10 %) Brown T, CROI 2017, Abs. 683

197 Vitamine D à forte dose vs faible dose chez des jeunes adultes sous TDF (1) Essai randomisé double aveugle vs placebo sur 48 semaines Critères d'inclusion VIH+ entre 16 et 24 ans Sous traitement ARV contenant du TDF depuis > 6 mois CV < 200 c/ml Tous les patients reçoivent un comprimé par jour comportant 400 UI de vitamine D3 et 162 mg de calcium, destiné à couvrir les besoins quotidiens Randomisation Dose forte : UI de vitamine D toutes les 4 semaines Dose faible : placebo toutes les 4 semaines Critères de jugement Densité minérale osseuse (DMO) par DEXA à J0, S12, S24 et S48 Vitamine D sérique à J0, S12, S24 et S48 Dose forte : randomisé pour recevoir une dose supplémentaire de vitamine D toutes les 4 semaines. Dose faible : randomisé pour recevoir du placebo en plus du comprimé quotidien Vitamine D + calcium 400 UI/162 mg. Havens PL, CROI 2017, Abs. 685LB

198 Vitamine D à forte dose vs faible dose chez des jeunes adultes sous TDF (2) Concentration sérique (ng/ml) de 25-OH Vitamine D % de différence de DMO L1-L4 par rapport à J0 50 40 30 20 S0 S12 S24 S36 Semaines 10 S48 p = 0,115 3 2 1 -1 -3 S0 S24 Semaines -2 S48 0,94 % p < 0,001 1,15 % p < 0,001 0,09 % p = 0,252 0,42 % p = 0,016 Dose forte Dose faible Amélioration de la DMO à S24 dans les deux groupes Amélioration de la DMO à S48 uniquement dans le groupe forte dose, indépendamment des valeurs de la vitamine D plasmatique à l'inclusion Pas de différence de DMO entre les 2 bras à S48 Les difficultés d'observance thérapeutique dans cette tranche d'âge justifient le choix d'une supplémentation vitaminique mensuelle Havens PL, CROI 2017, Abs. 685LB

199 Vitamine D UI/j versus UI/j chez des femmes VIH ménopausées (1) Essai randomisé double aveugle vs placebo sur 12 mois Critères d'inclusion Ménopause confirmée par dosage de FSH et d'œstradiol Vitamine D plasmatique entre 10 et 32 ng/ml Traitement ARV depuis au moins 2 ans et CV < 400 c/ml Comparaison de deux doses de vitamine D en association à une supplémentation calcique (carbonate de calcium 1 g/j) Dose modérée : UI/j Dose faible : UI/j Critères de jugement Densité minérale osseuse (DMO) à J0 et M12 par DEXA DMO surfacique (DMOs) : rachis lombaire, hanche, col fémoral DMO volumétrique (DMOv) : rachis et fémur proximal, radius et tibia Vitamine D plasmatique à J0 et M12 Yin MT, CROI 2017, Abs. 682

Modifications du taux de 25OH-VitD (ng/ml) (moyenne + SD)
200 Vitamine D UI/j versus UI/j chez des femmes VIH ménopausées (2) Caractéristiques à l'inclusion (n = 82) Modifications du taux de 25OH-VitD (ng/ml) (moyenne + SD) Vitamine D UI/j 1 000 (n = 41) 3 000 p Age, ans * 56,3 56,5 ns IMC, kg/m2 * 32,3 29,4 0,038 CV < 50 c/ml, % 76 % 71 % CD4/mm3 * 673 781 Nadir CD4/mm3 * 191 254 ATCD de sida, % 56 % 51 % Classe 3ème agent, % INNTI IP/r INI Traitement avec TDF 44 % 34 % 15 % 63 % 49 % 7 % 73 % * p < 0,05 pour la comparaison dans chaque bras par rapport à J0 * 40 30 20 10 6 mois 12 mois Vit D UI/j Vit D UI/j p = 0,047 p = 0,052 vs Différence entre dose modérée et faible significative à M6, proche de la significativité à M12 * Moyenne Yin MT, CROI 2017, Abs. 682

% de modification de la DMO surfacique par bras de traitement
201 Vitamine D UI/j versus UI/j chez des femmes VIH ménopausées (3) % de modification de la DMO surfacique par bras de traitement Vit D UI Vit D UI Rachis lombaire Hanche totale Col fémoral Radius distal Radius ultradistal 0,5 1 -0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 -0,3 0,07 -0,41 -0,81 -1,36 -0,9 -1,6 -1,42 -1,78 -0,59 * * p < 0,05 pour les modifications par rapport à J0 au sein de chaque groupe de traitement Les valeurs de p pour les comparaisons inter-groupe sont toutes non significatives après ajustement sur âge, ethnicité et IMC Conclusion : la supplémentation en vitamine D à dose modérée (3 000 UI/j) a permis de normaliser les valeurs de vitamine D plasmatique mais n'a pas entraîné d'augmentation significative de la DMO. Nécessité d’interventions complémentaires pour prévenir ou traiter la perte osseuse chez les femmes ménopausées Yin MT, CROI 2017, Abs. 682

202 1 dose de zolédronate prévient la perte osseuse liée à l’initiation des ARV – Résultats à 3 ans (1) Essai randomisé, en double aveugle 63 patients VIH+, naïfs (79 % hommes, 84 % noirs), ans (moyenne 39,5), moyenne C4 : 130/mm3, non-ostéoporotiques, pas d’autre antécédent médical, vitamine 25-OH D3 ≥ 12 ng/ml (moyenne 28) et calcium ≥ 80 mg/l (moyenne 92) J0 : début TDF/FTC + ATV/r + 1 dose de ZOL 5 mg IV (n = 34) ou de placebo (NaCl 9 ‰) IV (n = 29) Suivi 3 ans (DXA, biomarqueurs du turnover osseux) Résultats à S48 (Ofotokun I, CROI 2016, Abs. 47 & Clin Infect Dis 2016; 63:661-71) : une dose unique de ZOL prévient la perte osseuse induite par les ARV au cours des 48 semaines suivant l’initiation du traitement ARV, période au cours de laquelle la perte osseuse induite par les ARV est la plus marquée Suivi à S144 Une dose unique de ZOL administrée au moment de l’initiation des ARV prévient durablement - 3 ans - la perte minérale osseuse au niveau des sites anatomiques les plus à risque de fracture ostéoporotique Zolédronate = Aclasta®. L’étude concernait une population jeune, essentiellement masculine (79,3 %), noire-américaine (84 %). De plus le ZOL était administré au tout début des ARV. Ofotokun I, CROI 2017, Abs. 684

203 1 dose de zolédronate prévient la perte osseuse liée à l’initiation des ARV – Résultats à 3 ans (2) Télopeptide C-terminal du collagène (CTx) % de modification par rapport à J0 DMO rachis lombaire % de modification par rapport à J0 -6 -4 -2 Screening 2 S12 S24 S48 S144 S96 p < 0,001 100 200 300 J0 400 S12 S24 S48 S72 S96 S120 S144 p < 0,001 p = 0,002 p = ns ARV + ZOL ARV + PCB Résorption osseuse :  55 % ZOL vs placebo à S48 ( 62 % à S96) Formation osseuse :  compensatrice ostéocalcine dans le bras placebo mais pas dans le bras ZOL DMO rachis lombaire : plus élevée pour ZOL vs placebo : % à S48, + 9 % à S96, + 11 % à S144 Tendances similaires pour hanche totale et col fémoral Ofotokun I, CROI 2017, Abs. 684

204 Sevrage tabagique : impact sur l’incidence du cancer (cohorte D:A:D) (1) Etude prospective, depuis 1/1/2004, patients VIH sans antécédent de cancer Hommes : 72,5 % Age médian : 40 ans HSH : 42 % Antécédent sida : 20,8 % CV < 500 c/ml : 52,7 % CD4 médians : 444/mm3 Suivi jusqu’à diagnostic de cancer, décès, dernière visite, ou 1/2/2015 Survenue de cancers après suivi médian de 9 ans 1 251 cancers non liés au tabac 242 cancers du poumon 487 autres cancers liés au tabac Tabagisme : jamais, actuel, passé (arrêt avant inclusion), sevrage en cours d’étude (< 1 an, 1-2 ans, 2-3 ans, 3-5 ans, > 5 ans de sevrage) Modèle de Poisson ajusté sur âge, sexe, mode de transmission VIH, origine ethnique, IMC, année calendaire, ARV en cours ou non, CD4, CV, VHC, VHB, sida (sauf cancer), anémie, HTA, diabète, maladie cardio-vasculaire, durée tabagisme Dans cette étude, sont considérés comme cancers liés au tabac, en dehors du cancer du poumon : Cancers ORL ; Cancer œsophage ; Cancer estomac ; Cancer pancréas ; Cancer foie ; Cancer rein et voies urinaires ; Cancer colon et rectum ; Cancer cervical ; Cancer des ovaires ; Leucémie myéloïde aiguë ; Leucémie myéloïde chronique. Shepherd L, CROI 2017, Abs. 131

Statut tabagique à l’inclusion dans D:A:D
205 Sevrage tabagique : impact sur l’incidence du cancer (cohorte D:A:D) (2) Statut tabagique à l’inclusion dans D:A:D Cancers non liés au tabac (n = 1 251) Cancers liés au tabac, sauf poumon (n = 516) 20 80 Ensemble des patients (n = ) 40 60 100 % Tous Cancers (n = 1 980) Cancers du poumon (n = 242) 46 52 47 70 21 31 24 29 18 5 4 9 Fumeurs Ex-fumeurs Jamais fumeurs Inconnu Dans la présentation des résultats, il est indiqué : Pour la population étudiée, tantôt patients, tantôt ; Pour les autres cancers liés au tabac : 487, puis 516 dans les analyses en fonction du statut tabagique. Selon le rédacteur de ces diapositives, les deux premiers chiffres ( et 487) sont les bons. Shepherd L, CROI 2017, Abs. 131

Cancers liés au tabac (tous)
206 Sevrage tabagique : impact sur l’incidence du cancer (cohorte D:A:D) (3) Incidence brute (/1 000 années-patient [IC 95 %]) selon le statut tabagique Tous cancers Jamais En cours Sevrage avant inclusion <1 an 1-2 ans 2-3 3-5 > 5 4 8 12 14 434 957 201 146 71 52 68 51 p < 0,01 Sevrage après inclusion n Cancers liés au tabac (tous) 2 6 8 337 570 120 78 44 37 28 p < 0,01 4 Jamais En cours Sevrage avant inclusion <1 an 1-2 ans 2-3 3-5 > 5 n Sevrage après inclusion Cancers liés au tabac (poumon exclu) 2 2,5 7 154 23 19 10 8 14 p = 0,14 1 Cancers du poumon Jamais En cours Sevrage avant inclusion <1 an 1-2 ans 2-3 3-5 > 5 n Sevrage après inclusion 1 3 4 5 90 233 58 49 17 7 16 p = 0,05 2 Jamais En cours Sevrage avant inclusion < 1 an 1-2 ans 2-3 3-5 > 5 n Sevrage après inclusion La valeur de p constitue la significativité statistique (en univariée) de l’effet du sevrage tabagique. Shepherd L, CROI 2017, Abs. 131

Risque relatif ajusté * (IC 95 %)
207 Sevrage tabagique : impact sur l’incidence du cancer (cohorte D:A:D) (4) Risque relatif ajusté * (IC 95 %) Statut tabac Tous cancers Cancers liés au tabac (tous) Cancers du poumon au tabac (sauf poumon) Jamais (référence) 0,8 1 1,2 1,6 2,2 p < 0,01 0,5 2 p = 0,04 4 16 p = 0,13 8 32 < 1 an 1-2 ans 2-3 ans 3-5 ans > 5 ans Sevrage en cours de suivi Fumeur actuel Sevré avant inclusion La valeur de p constitue la significativité statistique (en multivariée) de l’effet du sevrage tabagique. * Modèle de Poisson ajusté sur âge, sexe, mode de transmission VIH, origine ethnique, IMC, année calendaire, ARV en cours ou non, CD4, CV, VHC, VHB, sida (sauf cancer), anémie, HTA, diabète, maladie cardio-vasculaire, durée tabagisme Shepherd L, CROI 2017, Abs. 131

208 Sevrage tabagique : impact sur l’incidence du cancer (cohorte D:A:D) (5) Conclusions L’incidence des cancers liés au tabac diminue rapidement après sevrage tabagique, sauf pour le cancer du poumon La persistance d’une incidence inchangée du cancer du poumon malgré le sevrage tabagique chez les patients VIH+ suggère que le potentiel oncogène chez ces patients persiste de manière prolongée, contrairement à ce qui est observé dans la population générale Le sevrage tabagique reste une priorité, mais le risque de cancer du poumon doit rester à l’esprit même chez les patients sevrés Limites Etude observationnelle Pas d’information sur la date exacte d’arrêt, la quantité, le nombre de paquet-années Nécessité d’un suivi prolongé (> 10 ans) Shepherd L, CROI 2017, Abs. 131

209 Quelle est la meilleure stratégie pour diminuer l’incidence du cancer anal chez les MSM ? Modélisation mathématique A partir des données de la Swiss HIV Cohort (période ) et de la littérature Nombre nécessaire à screener sur 15 ans ( ) pour prévenir 1 cancer anal 397 pour cytologie anale annuelle 324 pour anuscopie annuelle 242 pour anuscopie guidée sur CD4 Nombre de cancers anaux évités sur la période 10,6 pour anuscopie guidée sur CD4 30,9 pour anuscopie annuelle Incidence annuelle estimée du cancer anal (/ années-patient) selon différents scénarii 80 60 40 20 1980 1990 2000 2010 2020 2030 Couverture en ARV identique à situation actuelle, sans amélioration du dépistage 100 % des patients VIH sous ARV Cytologie anale annuelle Anuscopie annuelle Anuscopie uniquement si CD4 < 200/mm3 Scénario Année 81,7 58,7 52,0 51,3 38,2 32,8 Blaser N, CROI 2017, Abs. 596

Critère principal de jugement : délai récurrence
210 Traitement des dysplasies du col de haut grade : cryothérapie vs conisation à l’anse (1) 400 femmes VIH+ avec lésions du col CIN 2/3 Eligibles pour cryothérapie et conisation Conisation à l’anse Cryothérapie Randomisation J0 Procédures Frottis + si indiqué Biopsie cervicale Suivi Cytologie Histologie CV plasma Ecouvillon HPV M6 M12 M18 La cryothérapie détruit la plupart des lésions, mais est en défaut si les lésions couvrent ≥ 75 % du col utérin et/ou s’étendent à plus de 2 mm dans le canal endocervical. L’électro-résection à l’anse diathermique (conisation à l’anse) élimine le tissu pathologique et le tissu environnant. Les études antérieures sur le traitement des lésions de haut grade du col utérin chez les femmes VIH+ ont été observationnelles, non comparatives, avec des taux de rechute à 6 ou 12 mois, comme dans la population générale, supérieurs avec la cryothérapie. Le pronostic long terme est mal évalué, de même que le rôle du traitement ARV, des CD4 et de la charge virale. M24 Critère principal de jugement : délai récurrence HSIL/CIN grade 2 HSIL+/CIN grade 3 Greene SA, CROI 2017, Abs. 22

Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patientes
211 Traitement des dysplasies du col de haut grade : cryothérapie vs conisation à l’anse (2) Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patientes Cryothérapie (n = 200) Conisation à l’anse (n = 200) Age médian, ans 38 37 Années d’éducation, médiane 11 ≥ 1 enfant, % 61 62,5 Antécédent traitement ARV, % 86,0 91,5 Sous ARV depuis plus de 6 mois, % 78,5 81,0 CD4/mm3, médiane (IQR) 404 ( ) 407 ( ) ARN VIH détectable (> 60 c/ml), % 36 33 CIN3, % 59 63 Sortie d’étude avant M24, n (%) 15 (7,5 %) 18 (9 %) Perdues de vue, n 4 13 Retrait consentement, n 1 Décès, n 10 Greene SA, CROI 2017, Abs. 22

Incidence cumulée de récurrence de HSIL
212 Traitement des dysplasies du col de haut grade : cryothérapie vs conisation à l’anse (3) Incidence cumulée de récurrence de HSIL 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1 000 Jours Cryothérapie Conisation à l’anse Log rank p = 0,0191 M24 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 p = 0,031 p = 0,018 26 % 37 % 18 % 27 % M12 Les auteurs émettent l’hypothèse que la moindre efficacité de la cryothérapie tient au fait que la plupart des lésions CIN3 sont situées à 5 mm ou plus de la lumière endoluminale, la cryothérapie ne détruisant les lésions de l’endocol que jusqu’à 5-7 mm alors que la colonisation détruit les lésions situées à mm. Le taux de récurrence élevée pourrait être liée à l’immunodéficit induit par le VIH qui altère le processus oncogène chez les patientes infectées par un HPV à haut risque. Le traitement ARV pourrait retarder la survenue des récurrences de dysplasie du col. La conisation du col doit être préférée à la cryothérapie pour les dysplasies sévères (CIN 2/3) du col chez les patientes VIH, avec une surveillance pour dépister les rechutes plus fréquentes que dans la population générale. La conisation à l’anse, plus chère que la cryothérapie, reste cependant plus coût-efficace que le traitement du cancer du col utérin. Taux de récurrence à 2 ans plus élevé pour cryothérapie que pour conisation : de 52 % globalement de 64 % après ajustement sur traitement ARV, ARN VIH et CD4 à l’inclusion Taux de récurrence pour 100 femme-années : 21,1 pour la cryothérapie vs 14 pour la conisation Greene SA, CROI 2017, Abs. 22

Dysplasie CIN2 du col utérin : évolution chez les femmes VIH (1)
213 Dysplasie CIN2 du col utérin : évolution chez les femmes VIH (1) Dysplasies CIN2 : régressent souvent spontanément, mais il est recommandé de traiter les femmes > 25 ans (avec toutefois risque de prématurité ultérieure) Etude longitudinale, multicentrique, Etats-Unis, femmes VIH+ et 912 femmes VIH- en âge de procréer, recrutées en , , et ; visites tous les 6 mois avec examen gynécologique 339 femmes avec diagnostic de CIN2 avant l’âge de 46 ans Exclusion des femmes avec diagnostic fait par curetage et non biopsie lésion de haut grade antérieure (CIN3, cancer invasif, adénocarcinome) ou dysplasie non-spécifique moins de 2 visites au cours des 2 ans suivant le diagnostic de CIN2 Parmi les 116 femmes répondant aux critères d’inclusion (102 VIH+ et 14 VIH-), au cours d’un suivi médian de 10 ans Progression vers CIN3 ou dysplasie : 18 % Aucun cancer du col Colie C, CROI 2017, Abs. 23

Dysplasie CIN2 du col utérin : évolution chez les femmes VIH (2)
214 Dysplasie CIN2 du col utérin : évolution chez les femmes VIH (2) 2 599 femmes VIH+ 912 femmes VIH- Critères d’inclusion chez les femmes avec CIN2 102 VIH+ (2 054 visites) Age moyen : 33 ans 14 VIH- (303 visites) Age moyen : 28 ans Traitement, n = 41 Pas de traitement, n = 61 Traitement, n = 8 Pas de traitement, n = 6 Régression 44 % 74 % 75 % 67 % Stabilisation 34 % 11 % 13 % Progression * 22 % 15 % (p = 0,24) 33 % * Délai médian de progression chez les femmes VIH + : 3 ans (IQR : 2,4 - 3,0) Analyse multivariée : progression chez les femmes VIH+ Limites de l’étude : Observationnelle : pas de randomisation pour la prise en charge traitement versus absence de traitement ; Pas d’appariement entre les femmes VIH+ et VIH-, les femmes VIH- étant significativement plus jeunes (28 versus 33 ans). Conclusion : si CIN2 chez une femme VIH+ en âge de procréer, bien contrôlée sous ARV, une abstention thérapeutique est possible mais avec une surveillance étroite HR (IC 95 %) Traitement CIN2 1,28 (0,45 - 3,58) Sous ARV 0,22 (0,06 - 0,80) CD4/mm3 0,74 (0,55 - 0,95) CV, log10 c/ml 0,76 (0,47 - 1,22) Colie C, CROI 2017, Abs. 23

215 VII. Infection VHC

Co-infection VIH-VHC en France en 2012-2015 (1)
216 Co-infection VIH-VHC en France en (1) Cohorte Dat’AIDS (16 centres assurant la prise en charge d’environ 25 % de la file active VIH française) Sur la période , VIH+ 5 001 patients co-infectés VIH-VHC (prévalence = 15,2 %) Hommes : 71,9 % UDIV : 51 % Age médian : 51 ans En 2015, CV VIH < 50 c/ml : 92 % ; CD4 > 500/mm3 : 67,3 % Nouvelles infections VHC : 1ère infection VHC : 146 cas (HSH : 87 %, génotype 4 : 53 %)  incidence chez les HSH : 0,35/100 années-patient en 2012, et 0,69/100 années-patient en 2015 L’incidence médiane des autres patients est de 0,08/100 années-patient Réinfection VHC : 45 cas (HSH : 71 %) Génotype VHC (%) Fibrose (%) G1a : 39,5 F0/F1 : 33,6 G2 : 21 F2 : 25 G4 : 22 F3/F4 : 41,4 Cotte L, CROI 2017, Abs. 550

217 Co-infection VIH-VHC en France en (2) Initiation de traitements anti-VHC Types de traitement Taux d’initiation Selon traitement AAD seuls AAD + RBV AAD + PEG-IFN+ RBV PEG_IFN+ RBV + IP 1ère génération PEG-IFN + RBV 50 30 20 2012 % 40 10 2013 2014 2015 Naïfs anti-VHC Prétraités VHC % 100 80 60 40 20 2012 248 2013 1 733 2014 409 2015 627 n = 37,9 55,2 6,9 10,4 19,7 32,9 37,0 4,4 2,7 9,8 22,2 60,9 73,7 25,0 50 30 20 2012 % 40 10 2013 2014 2015 F0-2 F3-4 Selon stade de fibrose Cotte L, CROI 2017, Abs. 550

Co-infection VIH-VHC en France en 2012-2015 (3)
218 Co-infection VIH-VHC en France en (3) Statuts des patients co-infectés VIH-VHC % 100 80 60 40 20 En échec Guérison après traitement (RVS) Naïfs Guérison spontanée 2012 2013 2014 2015 12,5 22,1 22,3 43,1 12,7 24,6 21,3 41,4 12,8 27,0 20,2 40,0 12,6 35,5 14,2 37,6 50,1 7,7 29,5 Fin 2015 Cotte L, CROI 2017, Abs. 550

219 Carcinome hépatocellulaire après RVS avec des traitements sans IFN chez les co-infectés VIH-VHC (1) Recherche d’une possible association entre l’usage des anti-VHC directs et le risque de CHC chez les patients co-infectés VIH-VHC Cohorte GEHEP-002, qui collige les cas de CHC survenus chez des patients VIH de 32 centres en Espagne % de cas de CHC après RVS parmi les cas totaux de CHC chez les patients co-infectés VIH-VHC % 20 < 2002 6 40 60 80 1 (16,7 %) 16 (9,9 %) 10 (9 %) 13 (31,7 %) 161 oct 2014 111 Oct 41 p < 0,001* IFN PEG-IFN + RBV AAD + AAD sans IFN Nombre total de cas CHC Merchante N, CROI 2017, Abs. 139

220 Carcinome hépatocellulaire après RVS avec des traitements sans IFN chez les co-infectés VIH-VHC (2) Caractéristiques des 40 cas de CHC survenus après RVS selon la période de diagnostic Avant 2014 (n = 27) (n = 13) Mois après RVS, médiane (IQR) 24 ( ) 16 (3 - 36) Génotype 3, n (%) 59 31 Child-Pugh A, n (%) 52 69 Dépistage CHC antérieur, n (%) 41 77 CHC multicentrique, n (%) 46 Critères Milan, n (%) 37 54 Thrombose portale, n (%) 33 Métastases extra-hépatiques, n (%) 19 8 Stade BCLC*, n (%) 0-A B C D 4 48 11 15 * BCLC : classification Barcelona Clinic Liver Cancer Merchante N, CROI 2017, Abs. 139

221 Carcinome hépatocellulaire après RVS avec des traitements sans IFN chez les co-infectés VIH-VHC (3) 19 centres de la cohorte ont pu fournir les données du nombre de co-infectés avec cirrhose ayant obtenu une RVS dans chaque période (au total cirrhotiques VIH/VHC avec RVS avant janvier 2017) Fréquence des diagnostics de CHC après RVS chez des patients co-infectés VIH-VHC avec cirrhose 15 % 10 5 IFN 1 PEG-FN + RBV 17 145 AAD + PEG-IFN + RBV 4 238 AAD sans IFN 8 907 6,66 11,72 1,68 0,88 CHC après RVS Patients avec RVS Il y a numériquement plus de CHC après RVS, parce qu’il y a plus de RVS avec les nouveaux traitements anti-VHC, mais le % de CHC après RVS est plus bas. Conclusions La proportion de cas de CHC diagnostiqués chez les patients co-infectés avec RVS a augmenté parallèlement à l’arrivée des nouveaux traitements Cependant, même si le recul est encore limité, cette étude ne montre pas une augmentation d’incidence liée à l’usage des AAD Merchante N, CROI 2017, Abs. 139

Fréquence élevée des infections aiguës à VHC chez les HSH : 3 études
222 Fréquence élevée des infections aiguës à VHC chez les HSH : 3 études Etude transversale, Amsterdam (1) : 375 HSH VIH négatifs débutant PrEP VHC+ à la 1ère visite : 4,8 % dont 83 % PCR+ Séropositivité VHC associée à âge plus jeune, nombre plus élevé de partenaires avec rapports anaux réceptifs non protégés, injection récente de drogues illicites, utilisation de GHB/GBL, méphédrone ou métamphétamine lors des rapports sexuels, IST au cours des 6 mois précédents Etude transversale cohorte Suisse (2), oct 2015-mars 2016, 4257 HSH VIH+ PCR VHC + : 4,8 % dont 17 % d’infections récentes Parmi les infections récentes, 21 % avec PCR+ et sérologie VHC- Etude observationnelle, , Quartier du Marais, Paris (3) 80 épisodes d’infection aiguë à VHC Un quart des infections sont des recontaminations VIH+ : 92,5 % 95 % des infections reliées en chaine de transmission de ≥ 2 cas (1) Hoornenborg E, CROI 2017, Abs. 519 ; (2) Braun DL, CROI 2017, Abs. 521 ; (3) Todesco E, CROI 2017, Abs. 520

223 Infections aiguës VHC chez les HSH VIH : réduction de l’incidence aux Pays-Bas depuis l’accès élargi aux AAD Disponibilité aux Pays-Bas des AAD depuis septembre 2014 pour les stades F3-F4 puis depuis novembre 2015 remboursement pour toutes les hépatites chroniques VHC Comparaison de l’incidence des infections à VHC aiguës survenues en 2014 et 2016 dans 17 centres de traitement VIH assurant le suivi d’environ 80 % des HSH VIH+ néerlandais 2014 2016 Infection aiguë VHC n = 93 n = 49 Génotype 1 Génotype 4 81 % 19 % 69 % 31 % Incidence 11,2/1 000 AP (IC 95 % : 9 -14) 1,1 % par an 5,5/1 000 AP (IC 95 % : 4 - 7) 0,55 % par an Au total, diminution de 51 % des infections VHC aiguës entre 2014 et 2016 Ces données observationnelles suggèrent que l’usage large des AAD est la cause de cette diminution, d’autant que l’infection VHC aiguë est la seule IST qui ait diminué aux Pays-Bas Boerekamps A, CROI 2017, Abs. 137LB

224 Essais RESCUE et ACTG A5348 : LDV/SOF ± RBV pour le retraitement d’échecs de traitements avec SOF (1) Infection VHC avec échec traitement par SOF + (SMV ± RBV ou RBV ± PEG-IFN) Génotype 1 (2 études) ou 4 (RESCUE) CV VHC > 15 UI/ml (RESCUE) ou > UI/ml (A5348) VIH négatif (RESCUE) ou VIH+ sans ARV ou avec ARV stables (A5348) Randomisation 1 : 1 Sans insu Cirrhose Pas de cirrhose n = 4 n = 16 n = 17 n = 25 n = 24 n = 3 RESCUE (n = 82) VHC Génotype 1 ou 4 A5348 (n = 7) VIH/VHC Génotype 1 S12 S24 LDV/SOF LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBV LDV/SOF LDV/SOF + RBV LDV/SOF Objectif : RVS12 (CV VHC < 15 UI/ml), avec IC 95 %, en ITT Tam E, CROI 2017, Abs. 568LB

Caractéristiques des patients
225 Essais RESCUE et ACTG A5348 : LDV/SOF ± RBV pour le retraitement d’échecs de traitements avec SOF (2) Caractéristiques des patients RESCUE (n = 71) A5348 (n = 7) Age moyen , années 58 55 Femme, % 27 29 Blanc, % 69 57 Cirrhose, % 54 14 Génotype, % 1a 1b 4 71 29 - CV VHC, log10 UI/ml, moyenne 6,2 6,6 Traitement VHC antérieur, % SOF + SMV SOF + RBV SOF + PEG-IFN + RBV 35 24 41 43 RAS à l’inclusion, % NS5A NS5B 7 NA Tam E, CROI 2017, Abs. 568LB

RVS12 (CV VHC < 15 UI/ml), ITT
226 Essais RESCUE et ACTG A5348 : LDV/SOF ± RBV pour le retraitement d’échecs de traitements avec SOF (3) RVS12 (CV VHC < 15 UI/ml), ITT LDV/ SOF 24S Pas de cirrhose 20 40 60 80 100 SOF 12S SOF + RBV 12S LDV /SOF Cirrhose 16 17 25 13 4 3 81 76 RESCUE A5348 p = 0,07 p = 0,06 Selon cirrhose et schéma antérieur 20 40 60 80 100 LDV/ SOF 12S SOF + RBV 12S Pas de cirrhose Cirrhose 6 4 13 11 14 9 83 64 86 10 SOF 24S SMV + SOF SOF + RBV + PEG RESCUE : RVS12 globale = 87 % Tam E, CROI 2017, Abs. 568LB

227 Essais RESCUE et ACTG A5348 : LDV/SOF ± RBV pour le retraitement d’échecs de traitements avec SOF (4) Echecs virologiques étude RESCUE, n = 7 (rechutes) Sexe / Age / Ethnie Génotype / Cirrhose Traitement VHC Antérieur / Durée (S) Délai échec post- traitement RAS NS5A à l’inclusion RAS NS5A à la rechute Homme / 59 / Noir 1a / Oui SOF + PEG-IFN + RBV 12 S4 Aucune Q30E Homme / 49 / Blanc 1a / Non L31M L31M, Q30R Homme / 61 / Blanc IFN (inconnu) S12 Q30H, Y93H Homme / 60 / Blanc PEG-IFN + RBV 54 SMV + SOF 12 Q30K PEG-IFN + RBV 36 SMV + SOF 24 Q30R Homme / 58 / Blanc PEG-IFN + RBV 24 Y93C PEG-IFN + RBV 12 Homme / 64 / Blanc TVR + PEG-IFN + RBV 24 Pas d’impact des RAS à l’inclusion : 7 des 8 rechutes surviennent chez des patients sans RAS Tam E, CROI 2017, Abs. 568LB

Glécaprévir/pibrentasvir : interaction PK avec les STR d’INI (1)
228 Glécaprévir/pibrentasvir : interaction PK avec les STR d’INI (1) Introduction : combinaison d’agents antiviraux directs anti-VHC associant : glécaprévir (inhibiteur NS3) et pibrentasvir (inhibiteur NS5A) en un comprimé. La dose quotidienne étant de 3 comprimés 1 fois par jour Méthode : études PK plasma destinées à évaluer l’interaction entre glécaprévir/pibrentasvir (GLE/PIB : 300/120 mg qd) et deux STR d’INI : E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg qd) et ABC/3TC/DTG (600/300/50 mg qd) Schémas des études : 2 groupes de 12 sujets sains en 2 périodes successives : G1 : P1 (J1-J7) GLE/PIB puis P2 (J1-14) : GLE/PIB + STR INI G2 : P1 (J1-14) STR INI puis P2 (1-7) : GLE/PIB + STR INI Caractéristiques des sujets sains : ans, 80 kg, majorité d’hommes Résultats de tolérance 1 sujet du groupe 1 de l’étude E/C/F/TAF a arrêté l’étude pendant la période 2 (J7) en raison de la survenue d’un EI (baisse des neutrophiles) Aucun autre EI significatif n’a été rapporté Kosloski MP, CROI 2017, Abs. 413

Glécaprévir/pibrentasvir : interaction PK avec les STR d’INI (2)
229 Glécaprévir/pibrentasvir : interaction PK avec les STR d’INI (2) Interactions entre EVG/C/F/TAF et GLE/PIB Interactions entre ABC/3TC/DTG et GLE/PIB EVG Cobi FTC TFV Glécaprévir Pibrentasvir 0,1 1 10 Cmax ASC0-24 C24 Rapport des concentrations plasmatiques (IC 90 %) ABC DTG 3TC Glécaprévir Pibrentasvir 0,1 1 10 Cmax ASC0-24 C24 Rapport des concentrations plasmatiques (IC 90 %) Conclusions GLE/PIB majore EVG et Cobi : ASC0-24h, Cmax et C24h de %, % et % alors que ni TFV ni FTC ne sont affectés Inversement, EVG/C/F/TAF  GLE : ASC0-24h, Cmax et C24h de x 3,1, x 2,5 et x 4,6 et PIB : ASC0-24h et C24h de 57 % et 89 % Le mécanisme de l’interaction serait une inhibition des transporteurs d’efflux P-gP, BCRP et/ou OATP par EVG/c Les expositions plasmatiques d’ABC/3TC/DTG sont peu ou pas modifiées par GLE/PIB Si aucun ajustement de doses respectives n’est préconisé par les auteurs concernant l’interaction GLE/PIB et E/C/F/TAF, l’augmentation d’exposition conduit à recommander la plus grande réserve de l’association Kosloski MP, CROI 2017, Abs. 413

Interaction PK entre cobicistat ou ritonavir et dabigatran (1)
230 Interaction PK entre cobicistat ou ritonavir et dabigatran (1) Rappels Dabigatran étexilate (DE) est la prodrogue de dabigatran, un nouvel anticoagulant oral d’action directe anti-thrombine Dabigatran est substrat des P-gP et de MATE-1 (transporteur d’efflux rénal) RTV et Cobi : inhibiteurs potentiels des P-gP et de MATE-1 qui pourraient majorer l’exposition plasmatique de dabigatran et engendrer d’importants saignements Méthode : étude PK/PD ouverte, monocentrique, chez des sujets sains répartis en 2 groupes (A) RTV 100 mg qd et (B) Cobi 150 mg qd de J5 à J26 pour 3 périodes : P1 : DE 150 mg seul du à J0 P2 : DE 150 mg du séparément (2h avant) de soit RTV soit Cobi (J19) P3 : DE 150 mg du simultanément de soit RTV soit Cobi (J26) PK plasma intensive sur 24h (10 points) à J0, J19 et J26 Mesure des concentrations plasmatiques de dabigatran par UPLC-MS/MS et du temps de thrombine par STA®-Thrombin (Diagnostica Stago) Analyse non compartimentale des paramètres PK et PD de dabigatran (WinNonLin) Caractéristiques des patients (moyenne) Groupe A (RTV) : 16 patients dont 7 femmes, 39 ans, 83,9 kg Groupe B (Cobi) : 18 patients dont 5 femmes, 37 ans, 87,9 kg du : dose unique Brooks KM, CROI 2017, Abs. 409

Interaction PK entre cobicistat ou ritonavir et dabigatran (2)
231 Interaction PK entre cobicistat ou ritonavir et dabigatran (2) Profils PK plasmatiques (moy + ET) de dabigatran (ng/ml) + RTV ou Cobi 4 8 12 16 20 24 50 100 150 200 250 300 350 DE 150 mg seul du à J0 DE 150 mg du séparément (2h avant) de RTV (J19) DE 150 mg du simultanément de RTV (J26) Heures Ritonavir 4 8 12 16 20 24 50 100 150 200 250 300 350 Heures Cobicistat DE 150 mg seul du à J0 DE 150 mg du séparément (2h avant) de Cobi (J19) DE 150 mg du simultanément de Cobi (J26) Conclusions Avec RTV : pas de différence significative d’exposition plasmatique de dabigatran, probablement en raison d’un effet mixte inducteur et inhibiteur des P-gP du RTV Avec Cobi :  significative de l’exposition plasmatique de dabigatran due à l’inhibition des P-gP intestinales par Cobi et ceci, quelque soit le moment d’administration, engendrant une majoration de l’effet anti-thrombine Les résultats de cette étude suggèrent que RTV peut être associé à DE mais que l’interaction avec Cobi nécessite soit une baisse des doses de DE soit une séparation des prises > 4 heures + surveillance prudente de l’effet anticoagulant Les auteurs auraient aussi pu faire remarquer l’effet additif propre de l’IP souvent inhibiteur associé à RTV ou cobi et pouvant ainsi modifier le sens de l’interaction de base du booster. Donc prudence +++ à l’interprétation de ces résultats, et ce d’autant plus que DE est administré en dose unique ! De nouvelles études devraient être conduites avec les associations DRV/r ou DRV/c ou ATV et ATV/r ou ATV/c ou EVG/cobi aux différentes doses. Enfin, il faut aussi savoir que ces anticoagulants d’action directe se dosent dans le plasma avec une relation étroite PK/PD ! Brooks KM, CROI 2017, Abs. 409

VIII. Prévention – PrEP/IST
232 VIII. Prévention – PrEP/IST

233 Doxycycline en prophylaxie post-exposition des IST bactériennes : étude randomisée dans la phase ouverte de l’essai IPERGAY (1) Prophylaxie à la demande avec doxycycline (200 mg dans les 72 h après chaque rapport sexuel)* HSH VIH- à haut risque, inclus dans phase ouverte d’extension de l’essai IPERGAY sans contre-indication à prise de doxycycline, acceptant l’étude n = 116 Pas de prophylaxie n = 232 * Pas plus de 6 comprimés à 100 mg/semaine Visites toutes les 8 semaines avec tests sérologiques VIH et syphilis et PCR pour Chlamydia trachomatis et Neisseria gonorrhoeae au niveau de 3 sites (urines, anus, et gorge) 299 personnes éligibles, 67 (22 %) non inclus dont 54 (19 %) ne souhaitant pas participer 232 personnes randomisées âge médian : 38 ans caucasiens : 95 % prise de substances psychoactives dans les 12 derniers mois : 42 % nombre de partenaires sexuels dans les 2 derniers mois, médiane = 10 Suivi médian de 8,7 mois (IQR : 7,8 - 9,7) Molina JM, CROI 2017, Abs. 91LB

234 Doxycycline en prophylaxie post-exposition des IST bactériennes : étude randomisée dans la phase ouverte de l’essai IPERGAY (2) Critère principal : comparaison en ITT de la survenue d’une première IST (gonocoque, Chlamydia, syphilis) Probabilité cumulée de survenue d’une 1ère IST 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Test du log rank, p = 0,007 116 2 110 112 4 91 105 6 76 93 8 50 69 10 18 Mois Pas de prophylaxie Prophylaxie doxycycline Patients à risque 73 sujets avec IST 45 dans le bras sans prophylaxie (incidence : 67,7/100 années-personne) 28 dans le bras prophylaxie (incidence : 37,7/100 années-personne) Hazard Ratio = 0,53 (IC 95 % : 0,33 - 0,85 ; p = 0,008) Molina JM, CROI 2017, Abs. 91LB

Survenue d’une 1ère infection à gonocoque
235 Doxycycline en prophylaxie post-exposition des IST bactériennes : étude randomisée dans la phase ouverte de l’essai IPERGAY (3) Survenue d’une 1ère infection à gonocoque 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Test du log rank, p = 0,52 116 2 112 114 4 103 109 6 92 97 8 64 71 10 9 19 Mois Pas de prophylaxie Prophylaxie doxycycline Patients à risque Sites PCR+ Pas de prophylaxie Prophylaxie Anus Gorge Urine 19 12 7 11 15 1 Total sites 38 27 47 sujets infectés par gonocoque 25 dans le bras sans prophylaxie (incidence : 34,5/100 années-personne) 22 dans le bras prophylaxie (incidence : 28,7/100 années-personne) Hazard Ratio : 0,83 (IC 95 % : 0,47 - 1,47 ; p = 0,52) Molina JM, CROI 2017, Abs. 91LB

Survenue d’une infection à Chlamydia Survenue d’une syphilis
236 Doxycycline en prophylaxie post-exposition des IST bactériennes : étude randomisée dans la phase ouverte de l’essai IPERGAY (4) Survenue d’une infection à Chlamydia Survenue d’une syphilis 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Test du log rank, p = 0,03 116 2 112 114 4 102 111 6 93 105 8 68 84 10 9 22 Pas de prophylaxie Prophylaxie 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Test du log rank, p = 0,04 116 2 114 4 110 115 6 102 107 8 74 83 10 7 21 Pas de prophylaxie Prophylaxie 28 sujets infectés par Chlamydia 21 dans le bras sans prophylaxie (incidence : 28,6/100 années-personne 7 dans le bras prophylaxie (incidence : 8,7/100 années-personne) Hazard Ratio : 0,30 (IC 95 % : 0,13 - 0,70 ; p = 0,006) 13 cas de syphilis 10 dans le bras sans prophylaxie (incidence : 12,9/100 années-personne) 3 dans le bras prophylaxie (incidence : 3,7/100 années-personne) Hazard Ratio : 0,27 (IC 95 % : 0,07 - 0,98 ; p < 0,05) Molina JM, CROI 2017, Abs. 91LB

Observance de la prophylaxie par doxycycline
237 Doxycycline en prophylaxie post-exposition des IST bactériennes : étude randomisée dans la phase ouverte de l’essai IPERGAY (5) Observance de la prophylaxie par doxycycline Délai de prise après rapport : 82,9 % dans les 24 heures après rapport Nombre médian de comprimés par mois (IQR) : 6,8 (3 - 15) dans le bras prophylaxie Prophylaxie non débutée pour 3 personnes (2,5 %) Prophylaxie arrêtée par 29 personnes (21,5 %) pour événements indésirables principalement gastro-intestinaux (nausées, vomissements, douleurs abdominales) (n = 8) et pour autres raisons (n = 21) Pas de différence dans la survenue d’anomalies biologiques entre les 2 bras Pas de différence significative des comportements sexuels 100 80 60 40 20 % n = 108 111 105 96 44 Molina JM, CROI 2017, Abs. 91LB

238 Doxycycline en prophylaxie post-exposition des IST bactériennes : étude randomisée dans la phase ouverte de l’essai IPERGAY (6) Conclusions La prophylaxie post-exposition par doxycycline réduit l’incidence globale des IST bactériennes de 47 % chez des HSH à risque élevé d’IST pas d’effet sur la survenue d’infection à gonocoque mais réduction nette ( %) de l’incidence des infections à Chlamydia et des syphilis La tolérance est acceptable avec des effets gastro-intestinaux conduisant à une interruption chez 7 % des patients Pas d’évidence de risque de compensation sur le plan des comportements sexuels Questions non résolues Efficacité et tolérance à long-terme Sélection de résistance Impact sur le microbiote Pas de recommandation à ce stade, même chez les personnes à haut risque Molina JM, CROI 2017, Abs. 91LB

Echecs de PrEP dans l’essai HPTN 067/ADAPT (1)
239 Echecs de PrEP dans l’essai HPTN 067/ADAPT (1) Etude de phase 2, TDF/FTC en PrEP chez 191 femmes en Afrique du Sud et 431 HSH ou transgenres en Thaïlande et à New York 1ère phase de prise de TDF/FTC surveillée 5 fois/semaine pendant 6 semaines puis randomisation en 3 groupes, pendant 24 semaines : 1 cp/jour 1 cp x 2/semaine + 1 cp après chaque rapport sexuel 1 cp avant et 1 cp après chaque rapport sexuel (maximum de 7 cp/semaine) 622 participants : 12 séroconversions VIH 4 primo-infections à l’inclusion, détectées rétrospectivement Les 8 autres cas sont survenus chez des patients avec prise non quotidienne et/ou observance sub-optimale Emergence de résistance dans 3 cas, dont 2 des 3 patients inclus en phase de primo-infection Tests rapides souvent pris en défaut, conduisant à la poursuite de la PrEP chez un patient infecté Intérêt de la PCR pour détecter précocement les infections VIH incidentes Sivay MV, CROI 2017, Abs. 955

Echecs de PrEP dans l’essai HPTN 067/ADAPT (2)
240 Echecs de PrEP dans l’essai HPTN 067/ADAPT (2) 12 cas d’infection VIH observés au cours de l’essai Cas Schéma TDF/FTC Diagnostic infection VIH Résistance à TDF/FTC Laboratoire central Site étude 1 * Non randomisé, primo-infection à l’inclusion Inclusion S4 K65R 2 ** M184I 3 Non 4 Non randomisé, infecté S5 5 6 Non randomisée, enceinte S26 7 1 cp/jour S6 S22 8 S14 S18 9 2 cp/semaine + 1 cp après rapport 10 *** K65R + M84I 11 1 cp avant/après rapport S30 S34 12 * rétrospectivement, CV = 400 c/ml à l’inclusion, c/ml à S4 ** rétrospectivement, CV < 400 c/ml à l’inclusion, c/ml à S4 *** observance au schéma avec une période d’interruption de 7 j consécutifs, précédant de quelques jours le diagnostic de la primo-infection VIH (CV = c/ml à S14), poursuite PrEP et à S19 CV = c/ml avec résistance INTI Sivay MV, CROI 2017, Abs. 955

Essai HPTN 076 : PrEP injectable avec RPV LA (1)
241 Essai HPTN 076 : PrEP injectable avec RPV LA (1) Phase 2, double aveugle, randomisée (2:1) comparant la tolérance de mg RPV LA ou placebo : 6 administrations IM à S4, S12, S20, S28, S36, S44 (volume = 2 ml dans chaque fesse), suivi jusqu’à S76 Injections IM précédées de prise orale de RPV 25 mg per os qd ou placebo pendant 28 jours 136 femmes volontaires (100 africaines, 36 américaines) 13 arrêts au cours de la phase RPV per os Phase IM : 1 retrait consentement + 16 arrêts (11/16 pour événement indésirable) Élévation transitoire grade ≥ 2 transaminases : 9 (11 %) groupe RPV vs 4 (10 %) groupe placebo Réaction au site injection de grade ≥ 3 : 3 dans groupe RPV vs 0 dans groupe placebo Satisfaction élevée (> 2/3 des femmes), avec intérêt supplémentaire si possibilité d’administration combinée à contraceptif injectable Bekker LG, CROI 2017, Abs. 421LB

Essai HPTN 076 : PrEP injectable avec RPV LA (2)
242 Essai HPTN 076 : PrEP injectable avec RPV LA (2) Concentrations plasmatiques médianes (IQR) RPV (ng/ml) Injections (n = 6) S1 10 100 1 000 S2 CI90-AP RPV (12,5 ng/ml) S4 S6 S8 S12 S14 S20 S28 S36 S44 S52 C plasmatiques médianes RPV Cmin pendant la phase d’injection = 68,2 ng/ml C 2 semaines après la 1ère et la 2ème injection (S6 et S14) = 85,5 et 113 ng/ml Cmin à S52 (8 semaines après dernière injection) = 91,9 ng/ml Bekker LG, CROI 2017, Abs. 421LB

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