Résistance au TAR et traitements de deuxième intention

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1 Résistance au TAR et traitements de deuxième intention

2 Objectifs d'apprentissage
Comprendre quand il convient de passer à un traitement de deuxième intention Connaître le traitement de deuxième intention à privilégier chez les adultes (y compris les femmes enceintes et allaitantes), les adolescents et les enfants Décrire les mutations de résistance aux médicaments et comment elles influencent le choix d'un traitement de deuxième intention Connaître les caractéristiques des médicaments généralement utilisés dans les traitements de deuxième intention

3 Gestion de l'échec thérapeutique
Gestion de l'échec thérapeutique. Quand passer à un traitement de deuxième intention ? Améliorer les résultats cliniques Prévenir la résistance aux médicaments Réduire le risque de transmission Éviter les changements inutiles

4 Gestion de l'échec thérapeutique
Gestion de l'échec thérapeutique. Quand passer à un traitement de deuxième intention ? Pas trop tard Plus une personne prend un traitement qui ne fonctionne pas, plus la réplication sera prolongée Résultats cliniques plus mauvais Plus de risque de développer une résistance aux médicaments Risque de transmission accru Pas trop tôt Les patients doivent faire part de leur bonne observance et l’évaluation des agents de santé doivent la corroborer Suffisamment de temps doit être accordé pour parvenir à la suppression virale avant de mesurer la charge virale (avant la mesure initiale et avant la suivante lorsque le résultat de la première est ≥ 1,000 copies/ml)

5 Gestion de l'échec thérapeutique
Gestion de l'échec thérapeutique. Quand passer à un traitement de deuxième intention ? Chez certains patients dont les résultats de la nouvelle mesure de la charge virale sont  >1 000 copies/ml, il peut s'avérer utile d'utiliser l'échelle logarithmique pour évaluer la diminution de la charge virale. Une diminution >1 log par mois avec une bonne observance peut suggérer que la suppression de la charge virale est possible en prolongeant le traitement actuel. Poursuivre le traitement actuel et mesurer de nouveau la charge virale après quelques mois pour vérifier si elle est passée sous les 1 000 copies/ml. Dans certains cas, par exemple lorsque la première mesure de la charge virale du patient était très élevée et que la nouvelle mesure a été effectuée moins de 3 à 6 mois plus tard, il convient d'évaluer la diminution de la charge virale du dernier test à l'aide de l'échelle logarithmique. Une diminution d'au moins 1 log par mois avec une bonne observance suggère que la suppression de la charge virale est possible en prolongeant le traitement actuel. Il faudra alors envisager de renouveler le test 3 mois plus tard pour vérification.

6 Passage au traitement de deuxième intention
Gestion de l'échec thérapeutique. Passer au traitement de deuxième intention Évaluation de l’observance et intervention de conseil Meilleure observance signalée et constatée Échec thérapeutique confirmé (Nouvelle charge virale ≥1000) Passage au traitement de deuxième intention Prendre en considération: Âge patient Traitement initial Comorbidités

7 Traitements de deuxième intention recommandés par l'OMS. Adultes
a L'ABC et la didanosine (ddl) peuvent être utilisés en options de remplacement pour l'INTI mais rendent le traitement plus complexe et onéreux sans générer de bénéfices cliniques supplémentaires. b Le DRV/r peut constituer une option de remplacement pour l'IP. c L'association RAL + LPV/r peut être utilisée en schéma thérapeutique de deuxième intention (recommandation soumise à conditions, données de faible qualité). d Des doses standard de LPV/r et de saquinavir potentialisé par le RTV (SQV/r) associées à une dose adaptée de RTV (c'est-à-dire LPV 400 mg/ RTV 400 mg ou SQV 400 mg /RTV 400 mg deux fois par jour) peuvent constituer d'autres options. Recommandations de l’OMS sur les antirétroviraux en 2016

8 Traitements de deuxième intention dans le pays. Adultes
Renseigner conformément aux recommandations nationales

9 Traitements de deuxième intention recommandés par l'OMS. Enfants
a Si le RAL n'est pas disponible, aucun changement n'est recommandé sauf en cas de progression rapide de la maladie ou d'un manque d'observance dû en particulier au mauvais goût du LPV/r. Dans ce cas, le passage à un traitement de deuxième intention basé sur de la NVP doit être envisagé. Si l'utilisation de l'EFV est autorisée chez les enfants de moins de 3 ans, un traitement à base d'EFV peut être envisagé en remplacement. Toutefois, des données supplémentaires sont nécessaires pour définir la meilleure façon d'utiliser l'EFV chez cette population. b Le TDF ne convient qu'aux enfants âgés de plus de 2 ans. c L'ATV/r peut être utilisé pour remplacer le LPV/r chez les enfants âgés de plus de 3 mois. Toutefois, la disponibilité limitée des formulations adaptées aux enfants de moins de 6 ans, le manque d'associations en doses fixes (ADF) et le besoin d'administrer séparément le potentialisateur RTV doivent être pris en considération lors du choix de ce traitement. Recommandations de l’OMS sur les antirétroviraux en 2016

10 Traitements de deuxième intention dans le pays. Enfants
Renseigner conformément aux recommandations nationales

11 Caractéristiques des ARV
Étudions à présent les caractéristiques de différents ARV afin de comprendre la formulation des recommandations concernant les traitements de deuxième intention. Pour certains ARV, plusieurs mutations de résistance sont nécessaires pour entraîner une diminution de la sensibilité, tandis que pour d'autres, une seule mutation suffit. Le nombre de mutations nécessaires pour faire apparaître une résistance et leur fréquence de développement définissent la dénommée « barrière génétique à la résistance » du médicament, représentée sur l’axe des abscisses. Une autre caractéristique permettant de différencier les ARV réside dans leur puissance antivirale, c'est-à-dire leur capacité à réduire l’ARN plasmatique du VIH-1, décrite sur l'axe des ordonnées. Tang and Shafer, Drugs 2012

12 ARV généralement utilisés
Traitements de première intention Traitements de deuxième intention 3TC/FTC TDF AZT EFV NVP LPV/r ATV/r DRV/r RAL (pédiatrique) Avant de retourner à ce schéma, passons en revue les ARV généralement utilisés en 1ère intention… Et en 2ème intention...

13 Caractéristiques des ARV
Examinons où se situent sur le diagramme les ARV utilisés dans les traitements de 1ère intention (quasiment tous présentent une faible barrière à la résistance et nécessitent 1 ou 2 mutations avant de développer une résistance). Tang and Shafer, Drugs 2012

14 Caractéristiques des ARV
K103N Y181C K65R Bien que les informations concernant la résistance ne soient généralement pas disponibles pour un usage clinique, nous étudierons les mutations de résistance qui se développent généralement avec ces ARV afin de comprendre le choix des traitements de deuxième intention. En ce qui concerne l'EFV, on voit souvent apparaître la mutation K103N, qui entraîne une résistance non seulement à l'EFV, mais également à la NVP. La mutation Y181C est l'une des autres mutations de résistance aux INNTI qui se développent souvent avec la NVP. La mutation M184V est l'une des plus courantes et apparaît dans les traitements par 3TC ou FTC, qui figurent dans tous les schémas thérapeutiques de première et de deuxième intentions recommandés. Si cette mutation entraîne une résistance au 3TC et au FTC, elle est également associée à une réplication du virus moins importante et à une sensibilité accrue au TDF et à l'AZT. K65R est une mutation « signature » du TDF et si elle entraîne une résistance au TDF, elle peut également être associée à une sensibilité accrue à l'AZT. Pour terminer, les TAM, ou mutations de résistance aux analogues de la thymidine, se manifestent dans les traitements par AZT et d4T, les médicaments analogues de la thymidine, et incluent de nombreuses mutations pouvant se cumuler dans le temps et affecter la sensibilité à plusieurs INTI, en particulier si plusieurs d'entre elles se sont développées (M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E) Mutations de résistance aux analogues de la thymidine (ou TAM) M184V Tang and Shafer, Drugs 2012

15 Mutations de résistance courantes
Barrière à la résistance faible Barrière à la résistance moins faible mais encore assez faible INTI 3TC/FTC  M184V AZT et d4T  Mutations de résistance aux analogues de la thymidine développées dans le temps TDF  K65R INNTI NVP et EFV  Y181C et K103N Les mutations sont désignées par une abréviation se composant d'une lettre pour le type sauvage de l'acide aminé, suivi d'un nombre reflétant la position de l'acide aminé et se terminant par une lettre pour la mutation de l'acide aminé trouvée dans la séquence. Par exemple, la mutation de résistance M184V aux INTI indique qu'au lieu d'avoir une méthionine en position 184, on trouve une valine dans la séquence du virus. (Référez-vous également au contenu de la diapositive) Tang and Shafer, Drugs 2012

16 M184V Sélectionnée par le 3TC et le FTC, elle entraîne une résistance élevée au 3TC et au FTC Réduit la capacité réplicative du virus Augmente la sensibilité à l'AZT et au TDF M184V/I Référez-vous d'abord au contenu de la diapositive La mutation M184V réduit la capacité réplicative et peut être associée à une diminution de l'ARN plasmatique du VIH-1, de l'ordre de 0,5 logs par rapport au virus sauvage Tang and Shafer, Drugs 2012

17 Y181C et K103N Y181C sélectionnée par la NVP, elle entraîne une résistance élevée à la NVP Entraîne également une résistance à l'EFV K103N sélectionnée par la NVP ou l'EFV, elle entraîne une résistance élevée aux deux Y181CIV, K103NS Référez-vous au contenu de la diapositive Tang and Shafer, Drugs 2012; Stanford University, HIV Drug Resistance Database

18 K65R Sélectionnée principalement par le TDF mais émerge aussi avec le d4T, l'ABC, la ddl Entraîne une résistance moyenne au TDF, à l'ABC, à la ddl, au 3TC/FTC et une faible résistance au d4T Augmente la sensibilité à l'AZT Tang and Shafer, Drugs 2012

19 TAM M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, et K219Q/E figurent parmi les TAM Sélectionnées par l'AZT et le d4T Entraînent une résistance croisée à plusieurs INTI Les mutations émergent dans le temps selon deux schémas différents, mais peuvent se chevaucher Tang and Shafer, Drugs 2012; Marcelin et al., Journal Medical Virology 2004

20 Prévalence des mutations de résistance en fonction de la fréquence de surveillance de la charge virale L'analyse systématique d'un certain nombre d'années en arrière montre que les mutations de résistance aux INNTI sont plus souvent observées dans les milieux où la charge virale est rarement ou jamais surveillée (Malawi, Ouganda, Zimbabwe, Haïti, Thaïlande, et Afrique du Sud), et notamment la mutation M184V Gupta et al., Lancet Infect Dis, 2009

21 Mutations courantes et conséquences sur le choix du traitement
Composant du traitement de départ Mutations courantes Conséquences sur les futurs traitements 3TC/FTC M184V Maintien car susceptible d'être bénéfique malgré la résistance en raison de la moindre capacité réplicative et de la sensibilité accrue à l'AZT et au TDF EFV ou NVP K103N, Y181C, autres Résistance croisée à l'EFV et à la NVP possible  Inhibiteur de la protéase TDF K65R Passage à l'AZT, normalement toujours actif AZT ou d4T TAM Si plusieurs TAM, activité INTI limitée, mais bénéfice si TDF précoce Comme nous venons de le voir, plusieurs mutations courantes peuvent émerger avec les ARV utilisés dans les traitements de première intention et guident le choix des ARV à inclure dans les traitements de deuxième intention. Pour résumer - La mutation M184V apparaît très souvent en cas d'utilisation du 3TC ou du FTC, et bien qu'elle entraîne une résistance à ces médicaments, ces derniers sont conservés dans les traitements de deuxième intention car ils diminuent la capacité réplicative du virus et augmentent la sensibilité à l'AZT et au TDF. Plusieurs mutations de résistance peuvent émerger des INNTI et entraîner une résistance courante à l'EFV et à la NVP. Dans ce cas, un IP remplacera l'INNTI dans le traitement de deuxième intention. Si une résistance au TDF se développe, il y a des chances que l'AZT soit encore actif et contribue à augmenter la sensibilité. C'est pourquoi ce médicament est inclus dans les traitements de deuxième intention chez ceux qui ont suivi un traitement de première intention à base de TDF. Enfin, chez les personnes ayant suivi un traitement de première intention contenant de l'AZT ou du d4T, des mutation TAM peuvent apparaître. Si les mutations ne sont pas trop nombreuses, le TDF pourra encore agir et sera donc inclus dans les traitements de deuxième intention chez ces personnes.

22 Caractéristiques des ARV
K103N Y181C K65R Le LPV/r se situe plus à droite sur le diagramme car sa barrière à la résistance est bien plus élevée, une caractéristique importante car c'est le pilier des traitements de deuxième intention. Deux mutations de résistance lui sont associées. Mais étant donné qu'il présente une barrière à la résistance élevée et que ces mutations sont plus rares que celles étudiées jusqu'ici, nous ne nous attarderons pas dessus. Mutations de résistance aux analogues de la thymidine (ou TAM) M184V Tang and Shafer, Drugs 2012

23 Inhibiteurs de la protéase
Barrière à la résistance élevée Associations en doses fixes thermostables ATV/r et LPV/r disponibles Interactions médicamenteuses, notamment avec les médicaments contre la tuberculose Le LPV/r peut être administré en association avec la rifampicine, à condition d'augmenter la dose ou d'ajouter une dose (si disponible, la rifabutine sera privilégiée) Effets indésirables gastro-intestinaux (notamment nausées et diarrhée) courants Tang and Shafer, Drugs 2012; WHO Guidelines, 2013

24 Inhibiteurs de l'intégrase
Certains ont une faible barrière à la résistance (raltegravir et elvitegravir) et d'autres une barrière plus élevée (dolutegravir) RAL : comprimés 400 mg, comprimés sécables à croquer 100 mg, comprimés à croquer 25 mg, granulés (50 mg) pour suspension buvable DTG : comprimés de 50 mg, 25 mg et 10 mg Faibles interactions médicamenteuses Peu d'effets indésirables mais troubles du sommeil et somnolence chez certains patients RAL - granulés pour suspension buvable (je crois 50 mg/sachet, mais les doses changent en fonction du poids, donc cette formulation n'est peut-être pas la plus évidente) - comprimés à croquer 25 mg - comprimés sécables à croquer 100 mg L'utilisation de comprimés à croquer n'est autorisée que chez les patients âgés de plus de 2 ans et pesant plus de 10 kg. Toutefois, certaines données montrent que ces comprimés pourraient être utilisés sous forme dispersible et des recherches sont menées pour vérifier s'ils peuvent être utilisés chez des enfants de moins de 2 ans. DTG  - Comprimé 25 mg - Comprimé 10mg La dose disponible actuellement est un comprimé de 35 mg pour les patients pesant au moins 30 kg, mais on attend prochainement une autorisation pour les enfants plus jeunes ! Concernant l'EVG, il n'existe que je sache encore aucune formulation pédiatrique mais les Quads contenant de l'EVG (Stribild et Genvoya) peuvent être utilisés dès 12 ans.

25 Traitements de troisième intention
Incluent des médicaments sans résistance croisée aux traitements précédemment utilisés Inhibiteurs de l'intégrase (raltegravir), IP de deuxième génération (darunavir/r) et INNTI (etravirine) Adaptés en fonction de ce qui est disponible dans le pays

26 Recommandations de l'OMS 2016 – Résumé de l'enchaînement des options de TAR
Population Traitements de première intention Traitements de deuxième intention Traitements de troisième intention Adultes et adolescents (>10 ans) 2 INTI + EFV 2 INTI + ATV/r ou LPV/r DRV/r + DTG (ou RAL) INTI 2 INTI + DRV/r 2 INTI + DTG DRV/r + 2 INTI+ INNTI Optimiser le traitement en fonction du profil génotypique Femme enceinte ou allaitante Enfants (0 à 10 ans) 2 INTI + LPV/r Si moins de 3 ans : 2 INTI + RAL RAL (ou DTG) + 2 INTI DRV/r + 2 INTI DRV/r + RAL (ou DTG) INTI Si plus de 3 ans : 2 INTI + EFV ou RAL

27 Traitements de troisième intention dans le pays. Adultes
Renseigner conformément aux recommandations nationales

28 Traitements de troisième intention dans le pays. Enfants
Renseigner conformément aux recommandations nationales

29 Résumé Éviter le changement précoce ou tardif de TAR.
En cas de changement motivé par un échec thérapeutique, éviter de remplacer un seul agent. Il convient de tenir compte des mutations de résistance couramment associées aux agents de traitements de première intention lors du choix d'un traitement de deuxième ou de troisième intention. Discutez d'une nouvelle mesure élevée de la charge virale dans un contexte de faible observance. Le changement de traitement ne résout pas le problème d'observance

30 Cas 1 Femme de 47 ans sous TDF/FTC/EFV depuis 2 ans avec des périodes de faible observance. La surveillance systématique de la charge virale est mise en place et ses résultats font état d'une charge virale de 4 500 copies/ml. Vous l'appelez pour lui donner rendez-vous au centre de soins et l'évaluation met en évidence une faible observance. Elle assiste à cinq séances mensuelles de conseils renforcés en matière d’observance et parvient à une bonne observance pendant 3 mois. Le résultat de la nouvelle mesure de sa charge virale est de 3 300 copies/ml.

31 Cas 1 Quelles sont vos conclusions ? Que faut-il faire ?
*DISCUSSION DE GROUPE* Il s'agit d'un cas d'échec thérapeutique. Quelles caractéristiques le montrent ? - Antécédents d'observance intermittente Deux mesures de charge virale > 1 000 copies/ml, la seconde dans un contexte de bonne observance. Une charge virale relativement faible (comprise entre 1 000 et 10 000 copies/ml) laisse supposer une résistance. Gardez toutefois à l'esprit que chaque personne a un niveau initial de stabilisation de la charge virale (set point) différent et que cela peut représenter pour certaines d'entre elles leur niveau initial de stabilisation même sans TAR ou avec une faible observance (et non pas une résistance). En dépit de la diminution des chiffres, celle-ci n'était pas significative (bien loin d'un log de différence  une diminution significative aurait été de passer de 4 500 à 450, mais le résultat était de 3 300) Quelles sont les mutations possibles ? M184V, K103N K65R possible mais les autres émergent couramment et rapidement Quel traitement de deuxième intention démarrer ? - AZT/3TC + LPV/r

32 Cas 2 Homme de 28 ans récemment diagnostiqué séropositif au VIH en consultation externe. Mis sous TDF/FTC/EFV et première mesure de la charge virale de 890 000 copies/ml. Assiste à des séances de conseils renforcés en matière d’observance et parvient rapidement à une bonne observance. Après trois mois de bonne observance constatée, le résultat de la nouvelle mesure de la charge virale est de 3 700 copies/ml. Le premier résultat de la mesure de la charge virale très élevé laisse supposer qu'il n'était pas sous ARV au départ. C'est pourquoi 3 mois de bonne observance n'ont probablement pas suffi pour parvenir à une suppression virale. Même si le résultat est encore > 1 000 copies/ml, étant donné que la diminution de la charge virale est > 2 logs, vous pouvez envisager d'attendre et d'effectuer une nouvelle mesure d'ici 2 à 3 mois.

33 Cas 2 Quelles sont vos conclusions ? Que faut-il faire ?
Le premier résultat de la mesure de la charge virale très élevé laisse supposer qu'il n'était pas sous ARV au départ. C'est pourquoi 3 mois de bonne observance n'ont probablement pas suffi pour parvenir à une suppression virale. Même si le résultat est encore > 1 000 copies/ml, étant donné que la diminution de la charge virale est > 2 logs, vous pouvez envisager d'attendre et d'effectuer une nouvelle mesure d'ici 2 à 3 mois.

34 Questions