Quantification des effets des médicaments Alain Bousquet-Mélou

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1 Quantification des effets des médicaments Alain Bousquet-Mélou
Février 2017

2 Rappel des objectifs de la quantification
Quantification des effets des médicaments Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition) associée à un effet Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée

3 La relation concentration-effet

4 Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet
Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

5 Effet /réponse concentration

6 Effet /réponse concentration

7 Emax . C E = EC50 + C EFFICACITE PUISSANCE Effet /réponse Emax
concentration PUISSANCE

8 Le modèle Emax Emax . C E = EC50 + C Justifications théoriques
Interaction ligand-récepteur Justifications empiriques description mathématique simple de l’apparition d’un maximum : fonction hyperbolique Relation décrite par deux paramètres Emax : activité intrinsèque , EFFICACITE EC50 : conc. produisant la moitié de l’effet maximum PUISSANCE /POTENCY

9 Paramètres pharmacodynamiques
 click

10 Le modèle Emax Représentations graphiques concentrations
Log [concentrations

11 Le modèle Emax Efficacité et puissance Emax,B Emax,A EC50,B EC50,A
Effet Moins puissant, plus efficace Emax,B B Plus puissant, moins efficace Emax,A A EC50,A EC50,B Log (concentrations)

12 Le modèle Emax Efficacité et puissance Attention
à l’utilisation du mot puissance à des fins de marketing

13 Le modèle Emax-sigmoïde
Sensibilité de la relation concentrations-effets Les trois courbes ont les mêmes Emax et EC50 Effet E80 E20 E = Emax . C n EC50n + C n Log[conc.]

14 Le modèle Emax-sigmoïde
Emax . C n EC50n + C n Modèle empirique la relation conc.-effet observée s’écarte de l’hyperbole le troisième paramètre apporte de la « flexibilité » Influence de n sur la relation concentration-effet n = 1: hyperbole n < 1: courbe supérieure avant l’EC50 et inférieure après n > 1: courbe inférieure avant l’EC50 et supérieure après

15 Le modèle Emax-sigmoïde
Modèle empirique introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-oxygène « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de sigmoïdicité » Base théorique : la théorie des récepteurs Exemples in vivo : concentrations plasmatiques n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol n > 5 : réponse en tout ou rien AINS n = « SENSIBILITE » de la relation concentration-effet

16 Exemple : anti-inflammatoire Critère intermédiaire
Le modèle Emax-sigmoïde Sensibilité : influence du critère pharmacodynamique Exemple : anti-inflammatoire Effet E80 Inhibition d’une cyclo-oxygénase Indice de locomotion : force d’un appui Réponse mesurée : Critère intermédiaire versus Critère clinique Log[conc.]

17  Sensibilité de la relation concentration-effet
Impact sur la sélectivité et la sécurité Notion d’index thérapeutique  click

18 Sensibilité de la relation concentration-effet
Impact sur la sélectivité et la sécurité DT50 DT1 Index thérapeutiques : vs DE50 DE99

19 Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet
Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

20 Le modèle à effet fixé Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini Notion de concentration seuil La concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient la concentration seuil sera variable entre les individus, on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet Exemple : effets indésirables de la digoxine

21 Le modèle à effet fixé Histogramme Fréquence
apparition effet indésirable 120 100 80 = Extrasystole ventriculaire 60 40 20 Concentrations de digoxine

22 De l’histogramme aux pourcentages cumulés
Pourcentage cumulé de patients qui répondent Concentration ou Dose

23 Le modèle à effet fixé Variabilité d’origine pharmacodynamique
Histogramme Fréquence apparition effet indésirable 120 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % % cumulé 100 80 = Extrasystole ventriculaire 60 C50% 40 20 C10% Concentrations de digoxine Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique

24 Sensibilité de la relation concentration-effet
Impact sur la sélectivité et la sécurité Sensibilité de la relation = variabilité de la réponse dans la population

25 Relations concentrations-effets
pour les antagonistes

26 Mécanisme d’action des antagonistes
Antagoniste seul Effet Log[conc.]

27 Antagonisme compétitif
Agoniste seul Agoniste + antagoniste (conc. Fixe) acétylcholine atropine Effet médétomidine atipamezole Conc. croissantes d’antagoniste EC50 avec antagoniste > EC50 seul Conc.cibles Log[conc.] Agoniste

28 Antagonisme non compétitif
Agoniste seul Agoniste + antagoniste Effet Agoniste plein Agoniste partiel EMAX avec antagoniste < EMAX seul Log[conc.]

29 CONCLUSION : Relations concentration-effet et fenêtre thérapeutique

30 Objectif : définir une gamme de concentrations cibles
Effet Effet désiré Effet indésirable % de répondeurs 80% 20% Log[conc.]

31 Objectif : une gamme de concentrations cibles
Log[conc.] Effet Objectif : une gamme de concentrations cibles Temps Conc. Fenêtre Thérapeutique

32 Pour approfondir …

33 L’interaction ligand-récepteur

34 Etude de l’interaction ligand-récepteur
Propriétés d’une interaction ligand-récepteur Stéréospécifique Réversible Saturable De haute affinité Une réponse biologique est associée (distingue d’un transporteur)

35 Etude de l’interaction ligand-récepteur
La loi d’action de masse

36 Etude de l’interaction ligand-récepteur
La loi d’action de masse A l’équilibre

37 Etude de l’interaction ligand-récepteur
Calcul de la concentration en complexe ligand-récepteur La loi d’action de masse B = concentration de complexe ligand-récepteur F = concentration de ligand libre

38 Etude de l’interaction ligand-récepteur
La loi d’action de masse Représentation graphique AFFINITE

39 Etude de l’interaction ligand-récepteur
Représentations graphiques Techniques de linéarisation

40 Relations concentrations-effets
Le modèle Relation entre la liaison et l’effet Rarement directe (proportionnalité) Le plus souvent complexe : amplification, délais …

41 Conséquences du phénomène d’amplification
Effet Liaison au récepteur 100 % EC50 < KD 50 % Log[conc.] KD EC50

42 L’interaction ligand-récepteur ré-actualisée

43 Ré-actualisation du modèle d’interaction ligand-récepteur
Modèle classique : modèle d’occupation Modèle actuel : modèle à deux états

44 Modèle classique Modèle actuel Ri Ra L + R  LR L + + L LRi LRa
Effet proportionnel au rapport Ra/Ri L + R  LR L + + L LRi LRa L Agoniste plein Ri Ra L agoniste Agoniste partiel Ri Ra L Réponse Réponse Agoniste neutre Ri Ra L Agoniste inverse partiel Ri Ra antagoniste L Agoniste inverse Ri Ra log [Ligand] log [Ligand]