La photothérapie dynamique PDT

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1 La photothérapie dynamique PDT
Principe, indications, aspects pratiques Formation juil 07

2 Principe de la PDT Destruction sélective des cellules anormales des tissus cibles (en préservant les structures tissulaires normales) par une réaction chimique activée par l’énergie lumineuse .

3 Une lumière faiblement énergétique, une destruction cellulaire sélective
Photosensibilisant État excité 1O- R Dommage cellulaire: Membrane, lysosomes mitochondries lumière Mort cellulaire Nécrose,apoptose Régression Tumeur, immuno Photosensibilisant État basal Nakaseko H et al Histological changes and involvement of apoptosis after photodynamic therapy for actinic keraoses Br. J. Dermatol 2003;148:

4 Trois éléments indispensables
Un photosensibilisant Une source lumineuse De l’oxygène Photosensibilisant Source lumineuse Mort cellulaire Oxygène Singulet Oxygène

5 Le photosensibilisant doit avoir une spécificité
Se concentrer dans cellules anormales tissu cible Activable par l pénétrant tissu cible Produire quantité importante de substances cytotoxiques Élimination rapide du tissu cible

6 MAL et ALA en excès favorise accumulation de Pp IX
Porphobilinogéne ALA Porphobilinogène désaminase MAL Porphyrines intermédiaires Ferrochelatase Hême Pp IX

7 Protoporphyrine IX s’accumule dans les kératinocytes en prolifération
Pénétration tissulaire accrue Kératine anormale des CBC,KA… Accumulation préférentielle: capture et transport membranaire Production accrue et élimination réduite: Augmentation porphobilinogène désaminase Diminution ferrochélatase Chamberlain A J, Kurwa H A. Photodynamic therapy Is it a valuable treatement option for actinic keratose? Am J Clin Dermatol 2003;4:

8 La source lumineuse Absorbée par la Pp IX Pénétrer dans le tissu cible

9 Bleu ou rouge ? Bleu pic absorption maximal de PpIX mais faible pénétration Rouge moins absorbé mais pénétration profondeur derme intérêt en carcinologie nm

10 Les sources d’illumination
LASER Haute énergie, l sélectionnée Durée d’exposition brève Lumière intense pulsée Lumière visible non cohérente Projecteur de diapositives( nm) Halogènes à Xénon (630 nm) Halogènes fluorescents LED

11 Sources lumineuses en pratique
Light Emitting Diodes LED +++ Développement récent, bandes de 5 à 10 nm de l’UVA au proche IR, Peu onéreuses, longue demi-vie, portables, géométrie adaptable/localisations difficiles Lampe haute pression Forte puissance, bon rendement lumineux Poids, encombrement

12 Sources lumineuses Aktilite 16 Aktilite 128 Omnilux PDT Waldmann 1200L
Dynalux 700

13 Les indications, les études
MAL PDT + lumière rouge une expérience européenne ALA PDT + lumière bleue une expérience américaine

14 Europe: essentiellement cancers cutanés hors mélanome
Kératoses actiniques Carcinomes basocellulaires superficiels ou nodulaires lorsque la chirurgie n’est pas possible Carcinomes épidermoïdes in situ (maladie de Bowen)

15 L’exception française
Refus d’AMM pour les CBC nodulaires Les indications retenues Traitement des kératoses actiniques fines ou non-hyperkératosiques et non pigmentées du visage et du cuir chevelu. Traitement du carcinome basocellulaire superficiel primitif hors visage Traitement des carcinomes épidermoïdes in situ (maladie de Bowen) lorsque la chirurgie est impossible

16 Des conditions particulières
Traitement des CBC superficiels et des KA: 1 séance PDT et évaluation à 3 mois Si résultat incomplet: nouvelle séance: 1 KA et 2 à une semaine CBC Traitement de la maladie de Bowen: 2 séances à 1 semaine d’intervalle et évaluation à 3 mois Si résultat incomplet:2 nouvelles séances à 1 semaine d’intervalle

17 PDT versus cryothérapie dans les
KA 302/99 39 pts PDTx1/placebo Europe 301/99 202 pts PDTx1/ cryo Europe 305/99 204 pts PDTx2 /cryo/ placebo Australie 306/99 80 pts PDTx2/ placebo USA

18 Efficacité comparable à la cryothérapie…

19 Des différences suivant le protocole
Australie Europe

20 Une qualité cicatricielle supérieure aux autres techniques
Evaluée par le médecin Australie: PDT 2 séances Cryothérapie 1 cycle Europe: PDT 1 séance Cryothérapie 2 cycles

21 Préférence des patients ayant déja été traités par une autre technique
PDT vs Cryo N = 102 PDT vs 5-FU N = 21 PDT vs Surgery N = 37 Patients have received more than one previous treatment; N = Number of patients

22 PDT et CBC superficiels
Etude Peter Foley Melbourne 120 patients avec CBC superficiel primitif 58 patients/105 lesions Cryotherapie (deux cycles ) 60 patients/113 lesions 1 séance MAL-PDT (160 mg/g, 3 hr) Réponse incomplète à 3 mois 2è séance Réponse incomplète 3 mois 2 séances MAL-PDT

23 Efficacité immédiate et récurrence
CRR: réponses complètes RR: récurrences

24 Une qualité cicatricielle supérieure
aux autres techniques PDT N=95 Une étude auprès de patients montre un meilleur résultat cosmétique avec la PDT qu’avec la cryothrapie ou la chirurgie. Cryothérapie N=50 Chirurgie N=45

25 PDT et maladie de Bowen Essai multicentrique randomisé
275 lésions, 225 patients suivis 12 mois 2 MAL PDT à 7 jours 1 cryothérapie 5 FU 2é séance à 3 mois si besoin

26 Efficacité, récidives: études comparatives

27 Résultats cicatriciels jugés excellents et bons

28 Les principales recommandations de l’I-PDT
Kératose actiniques: PDT traitement très efficace Excellent résultat cicatriciel supérieur à la cryothérapie Peut être considéré comme traitement de première intention Maladie de Bowen PDT traitement efficace au moins autant que FU et cryo mais avec moins effets secondaires Peut être considéré comme traitement de première intention. Braathen L R and all Guidelines on the use ofPDT for nonmelenoma skin cancer:An international consensus J Am Acad Dermatol 2007;56:

29 Les principales recommandations de l’I-PDT
Carcinome basocellulaire superficiel PDT traitement efficace et fiable avec un excellent ou bon résultat cicatriciel PDT offre un avantage pour le traitement des BCC superficiels étendus, multiples et extensifs PDT a démontré une efficacité au long terme avec un suivi de 5 ans Carcinome basocellulaire nodulaire (hors AMM France) PDT traitement efficace et fiable pour les lésions de moins de 2mm d’épaisseur avec l’avantage d’un bon résultat cicatriciel PDT a démontré une efficacité au long terme avec un suivi de 5 ans Braathen L R and all Guidelines on the use ofPDT for nonmelenoma skin cancer:An international consensus J Am Acad Dermatol 2007;56:

30 PDT en pratique Technique en trois temps: Préparation lésion
Application de Metvix Illumination Thérapie photodynamique 2 Pas d’anesthésie locale pour le curetage. 1. Lesion preparation 2. Metvix® application 3. +/-8 min illumination

31 Phase 1: préparation de la lésion
Curettage léger de la lésion Croûtes Squames Diminuer épaisseur de la lésion

32 Phase 2: application de la crème
Metvix tube 2 g conserver au froid, tube ouvert 8 j validité Appliquer avec spatule ~ 1mm d’épaisseur Débord de 0,5 à 1 cm périphérie de la lésion Un tube couvre ~ 20 cm²

33 Phase 2: pansement Pansement occlusif Pansement opaque à la lumière
Laisser en place 3 heures

34 Phase 3: illumination Ablation du pansement
Nettoyage sérum physiologique Protection oculaire Mise en place de la lampe Durée variable suivant source Aktilite 7/10 mn

35 Après la séance… Protéger zone traitée de la lumière 24 à 48 heures
Ensuite pansement sec, topiques émollients…

36 Les effets secondaires locaux
Immédiats: Douleur Œdème Erythème

37 Les suites Desquamation Croûtes Pustules stériles Bulles Ulcérations
Pigmentations

38 PDT et douleur Douleur dès l’illumination Zone tumorale
Type de brûlure Côtée de 4 à 8* Variable suivant: Topographie Type de lésion Taille de la lésion Patient * Expérience personnelle

39 Gestion de la douleur Anesthésie vocale
Refroidir la lésion illuminée: ventilateur, cryospray, bombe eau thermale… Interrompre illumination et reprendre:pas de diminution d’efficacité* Prémédication paracétamol 1 h avant Incompatibilité MAL(pH 2.8 à 3.8) et lidocaïne locale(pH 9,4) De Haas E. Fractionated illumination significantly improves response of superficial BCC to ALA PDT J Inv Dermatol 2006;126:

40 Les travaux en cours, les perspectives futures
Acné, rosacée,hydradénite HPV Dyskératose:Hailey Hayley; Darier Cicatrisation Paget extra mammaire Psoriasis Epilation Leishmaniose cutanée Rajeunissement Onychomycoses Lymphome T cutané Molluscum contagiosum Nestor M S et al. The use of PDT in dermatology:results of a consensus conference. J Drugs Dermatol 2006;5:

41 Avenir PDT en France Demande d’inscription acte à la CCAM
Oph :DMLA lié à l’âge BGRF € Formation spécifique à cet acte en plus de la formation initiale pour poser les indications et et réaliser le geste Achat patient Metvix ® en pharmacie Acte au cabinet médical

42 MAL PDT Une nouvelle ressource thérapeutique
Un apport important traitement des KA Solution lésions multiples et étendues chirurgie difficile

43 Daylight MAL-PDT in Actinic Keratosis: Is Daylight PDT a viable option?

44 Success of MAL-PDT High efficacy High selectivity Excellent cosmesis
Long term efficacy datas available Rhodes L. Mal-PDT vs surgery in nBCC. Arch Dermatol 2007

45 Limits of conventional PDT
Equipment Inconveniently long clinic visits Pain during treatment especially for AK, face and scalp, large fields Cost Daylight PDT: an equally effective, simpler and more tolerable treatment procedure for PDT?? Wiegell S, et al. Daylight photodynamic therapy for actinic keratosis: an international consensus. JEADV 2012

46 Daylight PDT for Actinic Keratoses
« A recent international consensus highlighted the convenience of daylight PDT for patients with multiple AK requiring field therapy, but careful scheduling is required, giving consideration to time of the year when suitable daylight and tolerable weather conditions prevail, with use of an appropriate sunscreen to the entire sun-exposed area” Morton et al. European guidelines for topical PDT. Part I and II. JEADV 2013

47 Blue/Green/Yellow/Red
Rationale for Daylight to activate PPIX Blue/Green/Yellow/Red Methyl ALA reacts to light in the nm range, which is the same as the visible spectrum outside. The red light penetrates deeper than blue wavelengths but for Aks which are superficial, the shorter wavelengths penetrate deep enough. Daylight contains a lot of blue light which activates very well PPIX 47 47

48 First studies were performed in Scandivavia
2 monocentric clinical studies performed in Copenhagen : Wiegell SR et al. Br J Dermatol 2008 Wiegell SR et al. Br J Dermatol 2009 1 multicentric study in Scandinavia: Wiegell SR et al. Br J Dermatol 2011 Wiegell SR et al. Br J Dermatol 2012 1 open study performed in Switzerland Braathen L. Acta Derm Venereol. 2012 1 international consensus paper: Wiegell SR. Daylight photodynamic therapy for actinic keratosis: an international consensus: International Society for Photodynamic Therapy in Dermatology. JEADV 2011 1 Australian study in press

49 Daylight PDT Continuous production and activation of PPIX
Continuous activation of PPIX

50 Scandinavian studies with Metvix Daylight PDT - High complete lesion response rate - Almost painless with clear instructions 1st study 29 pts BJD 2008 2nd study, 30 pts BJD 2009 3rd study 145 pts // groups BJD 2011, BJD 2012 cPDT DL DL MAL 16% DL MAL 8% DL 2 hours DL 3 hours AK type 66% grade I 33% grade II 90% grade I 57% grade I 35% grade II Sunscreen -- NO Before MAL Occlusion 3 hours 30 min Mean DL exposure 2.5 hours 244 min (4 h) 244 min (4 h) 131 min (2,18 h) 187 min (3,12 h) Complete lesion response rate Grade I only 71% 79% 76,9% 78% 79,5% 82% 68% 77,2% 74,6% Mean max Pain 6,7 2 3,7 3,6 1,3

51 Daylight PDT Use of a chemical sunscreen to block UV
BJD 2008: POC More severe erythema and crusting in the sun-exposed area

52 Scandinavian studies with Metvix Daylight PDT - High complete lesion response rate - Almost painless with clear instructions 1st study 29 pts BJD 2008 2nd study, 30 pts BJD 2009 3rd study 145 pts // groups BJD 2011, BJD 2012 cPDT DL DL MAL 16% DL MAL 8% DL 2 hours DL 3 hours AK type 66% grade I 33% grade II 90% grade I 57% grade I 35% grade II Sunscreen -- NO Before MAL Occlusion 3 hours 30 min Mean DL exposure 2.5 hours 244 min (4 h) 244 min (4 h) 131 min (2,18 h) 187 min (3,12 h) Complete lesion response rate Grade I only 71% 79% 76,9% 78% 79,5% 82% 68% 77,2% 74,6% Mean max Pain 6,7 2 3,7 3,6 1,3 Light threshold: 8 J/cm2

53 Scandinavian studies with Metvix Daylight PDT - High complete lesion response rate - Almost painless with clear instructions Light threshold: 3.5 J/cm2 1st study 29 pts BJD 2008 2nd study, 30 pts BJD 2009 3rd study 145 pts // groups BJD 2011, BJD 2012 cPDT DL DL MAL 16% DL MAL 8% DL 2 hours DL 3 hours AK type 66% grade I 33% grade II 90% grade I 57% grade I 35% grade II Sunscreen -- NO Before MAL Occlusion 3 hours 30 min Mean DL exposure 2.5 hours 244 min (4 h) 244 min (4 h) 131 min (2,18 h) 187 min (3,12 h) Complete lesion response rate Grade I only 71% 79% 76,9% 78% 79,5% 82% 68% 77,2% 74,6% Mean max Pain 6,7 2 3,7 3,6 1,3

54 Daylight PDT has been compared to cPDT in Australia for face and scalp AK
Randomized, controlled, intra-individual comparative study of : Metvix daylight photodynamic therapy DL-PDT and Mevix conventional photodynamic therapy c-PDT (Aktilite®) Investigator-blind with third-party in charge of study treatment (nurse); Selected chemical sunscreen prior to MAL DL-PDT 22nd Annual Meeting of the Photomedicine Society. February 28, 2013, Miami. Abstract session A, Efficacy and safety of MAL cream activated by natural daylight in AK: A randomized, investigator blinded controlled phase 3 study. D. Murrell et al

55 Primary objectives of the Australian phase III study
In Subjects with mild Actinic Keratoses, demonstrate : Metvix® DL-PDT Metvix® c-PDT Efficacy (complete lesion response rate) 12 weeks Safety (pain) Day 1, after treatment AND Non inferior to Superior to

56 Australian phase III study design
N= 100 subjects above 18 years with minimum 5 mild AKs with or without moderate AKs and 2 symmetrical areas on face or scalp. Primary analysis 12 weeks after first treatment Follow up at 6 month ITT population: N=100 PP population : N=90 Population who completed week 24 visit: N=92

57 Patients characteristics at baseline were typical for patients with AK
75% male and 25% women Mean age 66,9 YO ± 10.5 (42,90) 100% caucasian (56% phototype I) Patients had a high number of lesions on both sides Mean +/-SD per side : 14.0 ± 8.6 (DL-PDT) vs 13.9 ± 8.7 (cPDT) Around 75% of lesions were on the face, 25% on the scalp Most lesions were graded mild on both sides: 96.8% (DL-PDT)vs 96,4% (cPDT); the remaining being moderate

58 Efficacy data

59 No relationship between efficacy & weather or light dose
DL-PDT is non inferior to cPDT in terms of complete lesions response rate at 12 weeks (mild AK) No relationship between efficacy & weather or light dose 3 month lesion RR Among subjects from the PP population present at the week 24 visit, on average, 96% of mild lesions per patient responding at week 12 were maintained in complete response regardless of the treatment (96% for DL-PDT vs. 96.6% for c-PDT). Per Protocol Population at 3 month N=90

60 DL-PDT is non inferior to cPDT in terms complete lesions response rate at 12 weeks (mild and moderate) Intention-to-treat Population N=99 patients

61 SAFETY data

62 Daylight PDT is painless
DL-PDT is significantly less painful than c-PDT (p<0.001) NDL- PDT N=99 c-PDT N=99 Mean ± SD (min, max) 0.8 ± 1.2 (0, 5) 5.7 ± 2.3 (0, 10) 82% of patients treated with DL-PDT did not report any pain (vs 2% for c-PDT). For those who reported some pain with DL-PDT (18%), the discomfort was minimal, as 78% were not bothered at all and 22% somewhat bothered.

63 DL-PDT is well tolerated
39% of patients treated with Metvix DL-PDT experienced treatment related adverse events, vs 59% with c-PDT. 79% of subjects treated with Metvix Daylight PDT were not bothered at all by side effects

64 Metvix Daylight PDT leads to high patient satisfaction
Subject global satisfaction at 6 months N=93, Intention-to-treat Population

65 There was a higher patient motivation for re-treatment with Metvix Daylight
% patients motivated for future re-treatment (assessed at week 24)

66 Cosmetic outcome was excellent at 12 weeks with both treatments
Similar skin clinical aspect profile with DL-PDT and c-PDT. Results confirmed at week 24.

67 No relationship between efficacy & weather or light dose
Study conclusions: Comparison Daylight versus c-PDT Efficacy Non-inferiority in terms of lesion response at 12 weeks 89% versus 93% Safety Less painful : 0,8 versus 5,7 Better tolerance: 39% of subjects with at least one adverse event versus 59% Treatment simplification and adherence No equipment needed Less time in the clinic Higher satisfaction of subjects No relationship between efficacy & weather or light dose Edited English

68 Protocol for Metvix used with daylight
And T° should be > 10°C

69 Weather conditions and NDL PDT Wiegell SR. BJD 2012
PPIX weighted daylight doses in 6 geographic locations mesured from July-December  > 8J/cm2 Iceland, Norway, Denmark, Germany, italy, Israel

70 How to enhance efficacy
How to enhance efficacy?: Microneedling combined with PDT (M Haedersdal) Microneedling increase penetration of the photosensitizer and might increase efficacy In « PDT-resistant » AK from 12 OTR patients (Dermaroller)  83% of patient CR at 9 month FU Bencini PL. Br J Dermatol in press For photorejuvenation Clementoni MT. Lasers Surg Med Feb;42(2):150-9

71 How to enhance efficacy?: microneedling combined with PDT (L Torezan)
RCT split face design (unpublished datas) 8 patients skin type I-III with photodamage and multiple AK MAL-PDT (90 min incubation) +/- microneedling (Dermaroller) then Aktilite RESULTS: Both were very effective on AK Microneedling was superior to cPDT on Global photodamage score at day 30 and day 90 Mottled pigmentation at day 30 and day 90 Skin roughness at day 30 and day 90 Sallowness at day 30 and day 90 Fine lines at day 30 and day 90 Coarse lines at day 90 Microneedling induced higher pain scores (6/10 vs 4/10) and local skin reaction + -