Quantification des effets des médicaments

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1 Quantification des effets des médicaments
Quantification des effets des médicaments. Les modèles pharmacodynamiques et la modélisation PK/PD Alain Bousquet-Mélou Mars 2017

2 Les modèles pharmacodynamiques

3 Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet
Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet Le modèle à effet fixé Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet Les modèles d’effet directs Les modèles d’effet indirects

4 Le modèle à effet fixé Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini Notion de concentration seuil La concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient la concentration seuil sera variable entre les individus, on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet Exemple : effets indésirables de la digoxine

5 Le modèle à effet fixé Histogramme Fréquence
apparition effet indésirable 120 100 80 60 40 20 Concentrations de digoxine

6 De l’histogramme aux pourcentages cumulés
Pourcentage cumulé de patients qui répondent A more convenient way to express a quantal dose-effect curve is to plot the dose vs. the cumulative percentage of subjects experiencing a response or effect at a given dose. In the case of the study on the previous slide, the normal distribution is transformed into what should be a familiar S-shaped or sigmoidal curve. Although this curve resembles the graded dose-effect curve, remember that the graded dose-effect curve expresses the relationship between change in effect and a change in the dose, whereas the quantal curve shown here is a measure of the variation in the threshold dose required to produce a defined all-or-none effect in a group of subjects. The median effective dose (ED50) for the quantal dose-effect curve is the dose at which 50% of the population responds. Concentration ou Dose

7 Le modèle à effet fixé Variabilité d’origine pharmacodynamique
Histogramme Fréquence apparition effet indésirable 120 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % % cumulé 100 80 60 C50% 40 20 C10% Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique Concentrations de digoxine

8 Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet
Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet Le modèle à effet fixé Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet Les modèles d’effet directs Les modèles d’effet indirects

9 Les modèles d’effet directs
Modèles décrivant les relations entre l’intensité d’un effet et les concentration du principe actif au niveau du site d’action Utilisation in vitro et in vivo quand il existe un LIEN DIRECT et immédiat entre la concentration et l’effet Modèle Emax Des simplifications du modèle Emax : Modèle linéaire Modèle log-linéaire Une extension du modèle Emax: Modèle Emax-sigmoïde

10 La relation concentration-effet

11 Effet /réponse concentration

12 Effet /réponse concentration

13 Emax . C E = EC50 + C EFFICACITE PUISSANCE Effet /réponse Emax
concentration PUISSANCE

14 Le modèle Emax Emax . C E = EC50 + C Justifications théoriques
Interaction ligand-récepteur Justifications empiriques description mathématique simple de l’apparition d’un maximum : fonction hyperbolique Relation décrite par deux paramètres Emax : activité intrinsèque , EFFICACITE EC50 : conc. produisant la moitié de l’effet maximum PUISSANCE /POTENCY

15 Le modèle Emax  Représentations graphiques
 click

16 Le modèle Emax Représentations graphiques concentrations
Log [concentrations

17 Le modèle Emax Efficacité et puissance Emax,B Emax,A EC50,A EC50,B
Effet Moins puissant, plus efficace Emax,B B Plus puissant, moins efficace Emax,A A EC50,A EC50,B Log (concentrations)

18 Le modèle Emax Usage marketing du terme puissance
Efficacité et puissance Usage marketing du terme puissance

19 Le modèle Emax [L] + [R] [RL] Effet
Bases théoriques : la théorie des récepteurs [L] + [R] [RL] Effet relations KD / EC50 amplification Effet 100 % Liaison récepteur EC50 KD

20 Conséquences du phénomène d’amplification
à un récepteur à une enzyme Effet bénéfique Liaison 100 % EC50, effet bénéfique < KD ou KM 50 % Log[conc.] KD ou KM EC50

21 Conséquences du phénomène d’amplification
Gamme de concentrations thérapeutiques : pas de saturation des enzymes cinétique linéaire 100 % 50 % Log[conc.] KD ou KM EC50

22 Le modèle Emax-inhibition
Inhibition d’un effet : Emax-inhibition Emax fractionnel Exemples in vivo : concentrations plasmatiques propranolol et diminution de la fréquence cardiaque E = E0 - Imax . C IC50 + C E = E0.(1 - C IC50 + C )

23 Simplifications du modèles Emax
Modèle linéaire Modèle log-linéaire Les premiers apparus en pharmacologie Ne sont plus utilisés actuellement

24 Modèle linéaire Effet /réponse Emax Emax / 2 conc CE50

25 Modèle log-linéaire Effet /réponse Emax Emax / 2 Log conc CE50

26 Extension du modèle Emax
Modèle Emax – sigmoïde Notion de sensibilité de la relation concentrations-effets

27 Le modèle Emax-sigmoïde
Même Emax, même CE50, mais profil différent Sensibilité de la relation concentration-effet Effet E80 E20 E = Emax . C n EC50n + C n Log[conc.]

28 Le modèle Emax-sigmoïde
Emax . C n EC50n + C n Modèle empirique la relation conc.-effet s’écarte de l’hyperbole le troisième paramètre apporte de la « flexibilité » Influence de n sur la relation conc. - effet n = 1: hyperbole n < 1: pente supérieure avant l’EC50 et inférieure après n > 1: pente inférieure avant l’EC50 et supérieure après

29 Le modèle Emax-sigmoïde
Modèle empirique introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-oxygène « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de sigmoïdicité » Base théorique : la théorie des récepteurs Exemples in vivo : concentrations plasmatiques n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol n > 5 : réponse en tout ou rien tocaidine /AINS n = « SENSIBILITE » de la relation effet-conc.

30 Exemple : anti-inflammatoire Critère intermédiaire
Le modèle Emax-sigmoïde Sensibilité : influence du critère pharmacodynamique Exemple : anti-inflammatoire Effet E80 Inhibition d’une cyclo-oxygénase Indice de locomotion : force d’un appui Réponse mesurée : Critère intermédiaire versus Critère clinique Log[conc.]

31 Sensibilité de la relation concentration-effet
Impact sur la sélectivité et la sécurité DE50 DT50 DE99 DT1 Index thérapeutiques : vs

32 Sensibilité de la relation concentration-effet
Le modèle à effet fixé Fréquence apparition effet indésirable 120 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % % cumulé 100 80 60 C50% 40 20 C10% Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique Concentrations de digoxine

33 Sensibilité de la relation concentration-effet
Impact sur la sélectivité et la sécurité Sensibilité de la relation = variabilité de la réponse dans la population

34 La modélisation Pharmacocinétique/pharmacodynamique

35 La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique
Objectif : modéliser l’évolution temporelle des effets pour un schéma posologique donné Conc.plasma temps temps effet Conc. biophase Effet

36 Exploitation : AINS et effet antipyrétique
Simulations de schémas posologiques 5 mg/kg/24h 2.5 mg/kg/12h

37 La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique
Modélisation PK-PD a-t’on un décalage temporel entre la cinétique des concentrations plasmatiques et la cinétique des effets ?

38 Décalage effets - concentrations ?
Emax . Cp(t) EC50,plasma + Cp(t) temps conc Absence de décalage entre Cp et effet temps

39 Décalage effets - concentrations ?
temps conc Existence d’un décalage entre Cp et effet temps

40 (b) (a) temps temps (a) (b) concentrations concentrations effets
Emax Emax E(t) E(t) (a) (b) C(t) Cmax C(t) Cmax

41 La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique
Présence d’un décalage entre Cp et effet On ne peut pas incorporer la Cp dans le modèle pharmacodynamique Origine du décalage Délai de distribution du principe actif jusqu’au site d’action : Exemple : LSD et performances mentales fenoterol et effets cardiaques / pulmonaires Délai lié au mécanisme d’action Exemple : anticancéreux et neutropénie

42 Les modèles d’effet indirects
Il existe un décalage temporel entre la stimulation de la cible l’effet Modèles mécanistiques ou « physiologiques »

43 Les modèles d’effet indirects
Kin Kout Réponse (R) Augmentation de la réponse + - = Kin - Kout*R dR dt - + Diminution de la réponse 2

44 Diurèse DFG Kreab Le furosémide Diurétique - IC50 Augmentation de
la réponse - 2

45 Anticholinestérasique
Kin Kout Jonction neuro-musculaire acétylcholine La pyridostigmine Anticholinestérasique IC50 Augmentation de la réponse - 2

46 Activité Complexe prothrombine
Ksyn Kdeg La warfarine Anticoagulant IC50 Diminution de la réponse - 2

47 Relâchement muscles lisses AMPc
Kin Kout Relâchement muscles lisses AMPc La terbutaline Agoniste beta2-AD EC50 Augmentation de la réponse + 2

48 Exploitation : AINS et effet antipyrétique
Emax * Cn CE50n + Cn dR dt = Kin - Kout ( 1+ ) R Calcul de doses Meloxicam CE50  1134 ng/mL

49 Relation pharmacocinétique /pharmacodynamie
Etudes PK/PD t = intervalle d’administration Calculs de doses, simulations de schémas posologiques Aide à la planification des essais cliniques de confirmation de doses

50 Exploitation : AINS et effet antipyrétique
Emax * Cn CE50n + Cn dR dt = Kin - Kout ( 1+ ) R Calcul de doses Meloxicam CE50  1134 ng/mL  DE50  0.17 mg/kg

51 Exploitation : AINS et effet antipyrétique
Simulations de schémas posologiques 5 mg/kg/24h 2.5 mg/kg/12h

52 CONCLUSION : Relations concentration-effet et fenêtre thérapeutique

53 Objectif : définir une gamme de concentrations cibles
Effet Effet désiré Effet indésirable % de répondeurs 80% 20% Log[conc.]

54 Objectif : une gamme de concentrations cibles
Log[conc.] Effet Objectif : une gamme de concentrations cibles Temps Conc. Fenêtre Thérapeutique