2ème année Médecine Biochimie métabolique Dr .Feraga

Présentation au sujet: "2ème année Médecine Biochimie métabolique Dr .Feraga"— Transcription de la présentation:

1 2ème année Médecine 2015-2016 Biochimie métabolique Dr .Feraga
La néoglucogenèse 2ème année Médecine Biochimie métabolique Dr .Feraga

2 Plan Introduction Les réactions de la néoglucogenèse
Le bilan énergétique La régulation Les principales anomalies Conclusion

3 QU’EST-CE?

4 La néoglucogenèse Glucogenèse : synthèse de molécule de glucose
Néo : nouveau

5 1. Introduction La néoglucogenèse ou gluconéogenèse : l’ensemble des mécanismes et toutes les voies responsables de la synthèses du glucose à partir de substances non glucidiques l’ensemble des mécanismes responsables de la synthèses du glucose à partir de substances non glucidiques

6 POUROUOI ?

7 Le glucose ENERGIE PRECUSEUR
Nécessaire à toutes les ₵ Indispensable ₵ Glu dépendant(GR+Cerveau) ₵ qui, en anaérobiose, dépendant de la glycolyse(muscles) ENERGIE Indispensable à la biosynthèses de molécules d’intérêt  biologique PRECUSEUR

8 glycogène Glycogènogenèse Glycogènolyse Aliments Digestion absorption glucose Lactate, acides aminés, glycerol néoglucogenèse Les besoins en glucose

9 OU?

10 Renferme l’Σ des Enz nécessaires
LE LIEU 10% 90% FOIE REIN (cortex) Renferme l’Σ des Enz nécessaires  cortex rénal (rein uniquement si jeûne prolongé)

11 Compartiment cellulaire
Mitochondrie, Cytoplasme, Réticulum endoplasmique

12 AVEC QUOI?

13 Les principaux précurseurs:
le Pyruvate/ lactate (1/3): Proviennent des globules rouges et des cellules musculaires Alanine (1/3) Provient des cellules musculaires le glycérol (1/12): Provient catabolisme des triglycérides (alimentaires, tissu adipeux, des lipoprotéines circulantes) Diverses molécules: A .a glucoformateurs: aliments, protéines tissulaires Propionate (Propionyl CoA): catabolisme des AG à nombre impair de C

14 La néoglucogenèse intervient pendant le jeûne:

15 QUAND?

16 Activité musculaire en anaérobiose
Période de jeune Activité musculaire en anaérobiose Presque Tjr active +++ les premières heures 36H glycogène hépatique↓→ néoglucogenèse glycérol,+++Aa Au delà la néoglucogenèse foie↓ et rein↑ 10Jrs les 2 néoglucogenèses: foie= rein Lactate d’origine musculaire Principal précurseur Néoglucogenèse hépatique → Glu 1/3 consommation tissulaire quotidienne - - - période post-prandiale

17 2- Les réactions de la néoglucogenèse

18 La néoglucogenèse et la glycolyse:
Utilise en sens inverse les réactions réversibles de la glycolyse Elles partagent plusieurs étapes: sur les10 R, 7 sont communes Ne peut utiliser les 3 réactions irréversibles : doit les contourner par des réactions spécifiques R irréversibles

19 La néoglucogenèse à partir du pyruvate
7 réactions réversibles: communes avec glycolyse 3 Contournements= réactions catalysées par enzymes clés irréversibles Enzymes irréversibles de la glycolyse Réactions correspondantes au cours de la néoglucogénèse Glucokinase ou hexokinase Du G6P au glucose PFK1 Du F1,6P au F6P Pyruvate kinase Du pyruvate au PEP

20 PREMIER CONTOURNEMENT

21 1/ Formation du PEP à partir du pyruvate
La réaction se déroule en deux phases Phase mitochondriale Phase cytosolique

22 Phase mitochondriale le pyruvate produit dans le cytoplasme est exporté dans la mitochondrie

23 Phase mitochondriale Coenz:Biotine Navette malate
Transport du pyruvate du cytoplasme vers mitochondrie Coenz:Biotine L’OAA ne peut traverser membrane mitochondriale utilisation des isoenzymes mitochondriales et cytoplasmiques de la MDH Navette malate

24 Phase cytosolique C mitochondrie CH2 Navette malate
Transport du pyruvate du cytoplasme vers mitochondrie mitochondrie L’OAA ne peut traverser membrane mitochondriale utilisation des isoenzymes mitochondriales et cytoplasmiques de la MDH Navette malate

25 1/ Formation du PEP à partir du pyruvate
CH2 C Transport du pyruvate du cytoplasme vers mitochondrie Biotine L’OAA ne peut traverser membrane mitochondriale utilisation des isoenzymes mitochondriales et cytoplasmiques de la MDH Navette malate

26 En résumé: 2 PEP ADP GDP Pi 2 pyruvate + 2 ATP + 2 GTP

27

28 DEUXIEME CONTOURNEMENT

29 2) Du F-1,6-BP au F-6-P -1-6

30

31 TROISIEME CONTOURNEMENT

32 3) Du G-6-P au Glucose Glucose 6 phosphatase : liée à la membrane du réticulum endoplasmique des hépatocytes et des cellules rénales

33

34 RE malate X2 malate

35 NEOGLUCOGENESE A PARTIR D’AUTRES PRECURSEURS QUE LE PYRUVATE

36 La néoglucogenèse à partir du lactate des muscles
En période d’activité musculaire en anaérobiose: les M ont pour seul source d’énergie: la glycolyse Entretenue par la régénération du NAD⁺ par le LDH qui réoxyde NADH2 Le lactate produit quitte le M et gagne le foie Lactate déshydrogénase LDH Muscle Foie

37 Lactate déshydrogénase
Pyruvate + NADH,H Lactate + NAD+ Au niveau du foie le lactate est transformé par la néoglucogénèse en Glu qui sera ultérieurement remis la disposition des M. Foie Lactate déshydrogénase LDH

38 Cycle Glu-lactate Cycle de Cori

39 La néoglucogenèse à partir du Pyruvate/ lactate des GR
Seule source d’énergie des GR (pas de mitochondrie): la glycolyse Les GR produisent beaucoup de pyruvate et peu de lactate qui seront repris par la néoglucogénèse hépatique????

40 Régénération du NAD+:dans l’érythrocyte
LDH Pyruvate Lactate NADH NAD⁺ Methémoglobine hémoglobine Fe+++(fer ferrique) Fe++(fer ferreux) NADH NAD⁺++++ Méthémoglobine réductase

41 La néoglucogenèse à partir de l’Alanine des muscles
Dans les conditions physiologiques et nutritionnelles N : le catabolisme des AA est peu +++ Il est +++ → Dans certaines conditions Nutritionnelles →régime hyperprotidique Pathologiques :jeune prolongé +diabète sucré non équilibré

42 La néoglucogenèse à partir de l’Alanine des muscles
GR+Cerveau Aa-NH3 Cycle glucose-alanine ou

43 La néoglucogenèse à partir de l’Alanine des muscles
L’azote aminé des AA catabolisés (lors d’un jeûne prolongé) se trouve a l’issue d’une transamination (en présence du pyruvate ) converti en alanine grâce à l’ALAT (Alanine Amino-transferase) L’alanine libérée dans la circulation sanguine, rejoint le foie où elle est reconvertie en pyruvate grâce à l’ALAT cytoplasmique.

44 La néoglucogenèse à partir des acides aminés glucoformateurs
Catabolisme digestif et tissulaire des protéines libère des AA. Les AA dont le squelette carboné est transformé en pyruvate ou en l’un des intermédiaires du cycle de Krebs (α cétoglutarate, succinyl-coA, fumarate et oxaloacétate) sont dits glucoformateurs

45 La néoglucogenèse A.a glucoformateurs
Propionyl CoA AG nombre impaire de C

46 Le squelette carboné qui entre dans le cycle de krebs en sort au niveau du malate pour prendre la direction de la néoglucogenèse Tous les Aa sont glucoformateurs sauf la leucine

47 La néoglucogenèse à partir des acides aminés glucoformateurs
Le squelette carboné Aa Intermédiaires du cycle de Krebs αCétoglutarate, Succinyl-coA Fumarate Oxaloacétate

48 La néoglucogenèse à partir du Glycérol
Le glycérol qui provient de la dégradation des TG(TG=glycérol +3AG)dans le tissu adipeux, peut rejoindre la néoglucogenèse par l’intermédiaire du PDHA

49 La néoglucogenèse à partir du Glycérol
Seul le foie et le rein disposent de la glycérol kinase

50 La néoglucogenèse récapitulatif des précurseurs
Propionyl CoA AG nombre impaire de C

51 3 POTE D’ENTREE DES PRECURSEURS DANS LA NEOGLUCOGENESE
PYRUVATE Oxaloacétate O.A DHAP

52 3- Bilan énergétique

53 La synthèse d’une molécule de glucose à partir de 2 molécules de pyruvate
consomme: 2 NADH,H+ et l’équivalent de 6 ATP

54 4- Régulation de la néoglucogenèse

55 Régulation réciproque de la néoglucogenèse et de la glycolyse
Régulation réciproque des 2 processus: les ajuster en fonction: de l’état énergétique des besoins cellulaires ou des tissus. Les deux processus ne répondent pas aux mêmes objectifs : la glycolyse: production de l’énergie la néoglucogenèse : conservation de l’énergie Principal signal qui règle cette régulation: rapport ATP/AMP: Glycolyse: si ATP/AMP est bas Néoglucogenèse: si ATP/ AMP est élevé Moyens: régulation réciproque des enzymes clés

56

57 Enzymes clés de la néoglucogenèse Régulation allostérique
Pyruvate carboxylase: régulation allostérique - Activateur: Acétyl CoA Fructose-1,6 bisphosphatase: régulation allostérique Activateurs: ATP, Citrate Inhibiteur: AMP,fructose 2,6 biphosphate+++

58 Inhibiteurs et activateurs allosteriques

59 Enzymes clés de la néoglucogenèse Régulation hormonale: glucagon
À distance d’un repas, glycémie , glucagon sécrété par le pancréas endocrine: induit la synthèse d’enzymes-clés de la néoglucogenèse: PEP carboxykinase Fructose 1,6 biphosphatase phosphorylation d’enzymes via PKA (protéine kinase dépendante de l’AMPc) activation de la fructose 2,6 biphosphatase: fructose 2,6 biphosphate Déclenchement néoglucogenèse

60

61 Action du fructose 2,6 Bisphosphate sur la néoglucogenèse et la glycolyse

62 5- Anomalies de la néoglucogenèse

63 Déficit en Pyruvate Carboxylase (PCD)
Maladie Héréditaire rare du Métabolisme Transmission autosomique récessive TAR Décrite en période néonatale; jamais chez l’adulte car pronostic fatal. Symptomes: hypoglycémie et une acidémie lactique lors de courtes périodes de jeûne lethargie , vomissement, mouvements anormaux….

64 Le déficit en fructose-1,6 diphosphatase
C’est un trouble sévère de la néoglucogénèse caractérisé par des épisodes récurrents d'hypoglycémie de jeûne avec une acidose lactique qui peut être fatale chez les nouveau- nés et les jeunes enfants

65 La néoglucogenèse: ce qu’il faut retenir

66 6-Conclusion

67

68

69 MERCI POUR VOTRE ATTENTION