TDAH: Le point de vue du neuropédiatre

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1 TDAH: Le point de vue du neuropédiatre
Dr. Denis VERHEULPEN Neuropédiatrie, Hôpital Erasme, CHU de Charleroi Université Libre de Bruxelles

2 ADHD: Prévalence et démographie
Prévalence globale de 3% à 10% chez les enfants en âge scolaire Diagnostiqué 3 à 4 fois plus souvent chez les garçons que chez les filles Persiste chez 30 à 50% des patients jusqu’à l’adolescence et l’âge adulte (le profil des symptômes peut changer) La grande variation de la prévalence peut être expliquée par le manque de définition stricte du trouble, le manque de méthodes précises et objectives pour l’évaluer, les différences géographiques et la faible prise de conscience du trouble Les sex ratios varient aussi beaucoup et peuvent, en partie, être expliqués par des biais concernant l’envoi à des spécialistes. Par rapport aux filles, les garçons courent un risque plus important de présenter des problèmes de comportement et de conduite et la probabilité qu’ils soient adressés à un spécialiste pour un suivi psychiatrique sera donc supérieure1. L’ADHD persiste chez certains patients jusqu’à l’adolescence et l’âge adulte, mais les symptômes centraux changent. Plus l’âge avance, plus les symptômes d’hyperactivité/impulsivité tendent à diminuer, mais l’inattention persiste. 1. Barkley RA. Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. A Handbook for Diagnosis and Treatment. New York: Guilford Press, 1988.

3 Critères de diagnostic d’ADHD du DSM-IV
Symptômes présents depuis au moins 6 mois Doit avoir 6 (ou plus) des 9 symptômes d’inattention ET/OU d’hyperactivité-impulsivité Certains symptômes présents avant l’âge de 7 ans Une certaine perturbation due aux symptômes doit être présente dans deux environnements ou plus (p. ex. à l’école et à la maison) Altération significative du fonctionnement social, scolaire ou occupationnel Exclure d’autres troubles mentaux (agitation réactionnelle, retard mental, autisme) Les critères de diagnostic actuels sont décrits dans l’American Psychiatric Association Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). La dernière mise à jour pour l’ADHD inclut un grand nombre des nouvelles données disponibles et élargit les critères de deux manières importantes: Ajoute un diagnostic d’ADHD, à savoir le type de l’inattention prédominante Age de survenue de la maladie: certains symptômes d’hyperactivité-impulsivité ou d’inattention qui provoquent une perturbation étaient présents avant l’âge de 7 ans. D’après les critères, une certaine perturbation doit être présente dans deux environnements ou plus (p. ex. à l’école [ou au travail] et à la maison) et il doit y avoir une altération cliniquement significative du fonctionnement social, scolaire ou occupationnel. L’évaluation dans ces contextes repose par conséquent sur les évaluations des parents, des enseignants ou du monde du travail. Le problème majeur pour le clinicien est de déterminer quel est le comportement normatif et d’identifier ensuite le degré de déviance par rapport à cette norme. Le DSM-IV ne définit pas le degré d’aberrance requis pour le diagnostic. Le DSM-IV ne définit pas le mot ‘souvent’. Avant de coller l’étiquette d’ADHD, toutes les autres explications/tous les autres états possibles doivent être exclus, p. ex. trouble envahissant du développement, trouble psychotique, trouble de la personnalité ou trouble affectif.

4 Comorbidités couramment associées
60 40 20 (%) Les cliniciens doivent prendre en considération les états co-morbides lors de l’établissement d’un plan de traitement. Jusqu’à 40% des enfants atteints d’ADHD présentent un trouble oppositionnel avec provocation, 20% un trouble de la conduite, et 10% à 20% un trouble de l’humeur. 7% seulement présentent des tics ou un syndrome de Gilles de la Tourette mais 60% des enfants atteints de ce syndrome présentent un ADHD1. Le risque de psychopathologie grave ultérieurement au cours de la vie est significativement accru lorsque l’ADHD n’est pas traité. Cependant, on ignore si le traitement à long terme inverse ce risque2. Jusqu’à 44% des enfants atteints d’ADHD peuvent être atteints d’au moins un autre trouble psychiatrique, 32% en présentent deux autres et 11% au moins trois autres3. 1. Goldman LS et al. Diagnosis and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. JAMA 1998; 279: 2. Barkley RA. Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. A Handbook for Diagnosis and Treatment. New York: Guilford Press, 1988. 3. Szatmari P et al. ADHD and differences among correlates. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1989; 28: Trouble oppositionnel avec provocation Trouble de l’anxiété Trouble d’appren-tissage Trouble de l’humeur Trouble de la conduite Taba-gisme Abus de substances Tics Milberger et al. Am J Psychiatry 1995; 152: 1793–1799 Biederman et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36: 21–29 Castellanos. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 337–338 Goldman et al. JAMA 1998; 279: 1100–1107 Szatmari et al. J Child Psychol Psychiatry 1989; 30: 219–230

5 Impact développemental de l’ ADHD
Echec professionnel Problèmes d’estime de soi Problèmes relationnels Lésions/accidents Abus de substances Problèmes scolaires Difficultés d’interactions sociales Problèmes d’estime de soi Problèmes judiciaires, tabagisme et lésions Trouble comportemental Age préscolaire Adolescent Adulte Age scolaire Age études supérieures Chez plus de 60% des patients pédiatriques, l’ADHD se poursuit à l’âge adulte1. 1. Baren M. ADHD in adolescents: Will you know it when you see it? Contemporary Pediatrics 2002; 19: Trouble comportemental Problèmes scolaires Difficultés d’interactions sociales Problèmes d’estime de soi Echec scolaire Difficultés occupationnelles Problèmes d’estime de soi Abus de substances Lésions/accidents

6 Troubles des apprentissages – échecs scolaires
50% des enfants ADHD ont des échecs scolaires Les troubles d’apprentissage sont liés au trouble du traitement de l’information - tr. de la perception : auditive, visuelle - tr. du traitement des données : coordination motrice - tr. de la mémoire : implication dans la lecture - tr. de l’expression : langage, écriture...

7 Neurobiologie: Trouble du système exécutif par déficit du contrôle inhibiteur

8 Les fonctions exécutives
Ensemble de processus contrôlés mis en œuvre en vue de l’adaptation à une activité peu routinière Cet ensemble peut impliquer un ou plusieurs des éléments suivants : a) l’intention d’inhiber une réponse ou de la différer pour un moment plus approprié, b) un plan stratégique des séquences d’actions c) une représentation mentale de la tâche Fortement relié à la notion d’un système central de traitement à la capacité limitée (Welsh et Ozonoff, 1988)

9 L’hypothèse exécutive dans l’ADHD
Revue des fonctions exécutives dans la psychopathologie développementale ADHD plutôt l’inhibition (Stroop) (Pennington et Ozonoff, 1996) 5 fonctions exécutives: inhibition, flexibilité, mémoire de travail, planification, fluences Déficit d’inhibition: Stroop, Stop task (Sergeant, 2002)

10 Le test de Stroop Evaluation de l’inhibition d’une activité automatique Consigne: dire la couleur d’affichage Activité automatique: lire le mot

11 Système Attentionnel de Supervision
Système exécutif mis en jeu lors de situation nouvelles, non routinière (planification et prise de décision, correction d ’erreurs, séquences d ’actions nouvelles, dangereuses ou difficiles, inhibition d ’une réponse prédominante) Norman et Shallice, 1986

12 Le modèle neuropsychologique du TDAH
Mémoire de travail = quantité d’informations qui peuvent être traitées au même moment Mémoire de travail limitée Mémoire de travail saturée d’informations non filtrées

13 Le modèle neuropsychologique du TDAH
Déficit d’inhibition = manque d’inhibition de stimuli non prioritaires  Problème de gestion des priorités  Distractibilité

14 Arguments en faveur d ’un dysfonctionnement de circuits préfronto-striataux
Trouble des fonctions exécutives (Stroop) IRM morphologique réduction volume du noyau caudé, globus pallidus et cortex préfrontal côté droit (Castellanos, 1996) IRM fonctionnelle déficit d’activation du cortex préfrontal droit lors d ’épreuves d ’inhibition (Rubia, 1999) FDG-PET: hypométabolisme frontal au repos

15 L ’hypothèse dopaminergique
Efficacité des agonistes dopaminergiques (méthylphénidate) Modulation dopaminergique des voies préfronto-striatales PET-DOPA: augmentation marquage mésencéphale Modèle animal d ’ADHD par lésion de neurones dopaminergiques

16 Importance des facteurs génétiques
Sujets apparentés du 1er degré de garçons ADHD: 5 x plus de chances d’être ADHD que les apparentés du 1er degré de garçons non ADHD Incidence d’ADHD chez parents de sujets ADHD > si parents biologiques que si parents adoptifs Concordance pour l’ADHD >> chez jumeaux monozygotes (80%) que jumeaux dizygotes

17 Stratégies de prise en charge

18 Evaluation d ’un enfant suspect d ’ADHD
Importance de l ’anamnèse Examen neurologique: peu contributif (pas de signification des « soft signs ») Importance d ’une évaluation multi-disciplinaire (détection de co-morbidité, évaluation affective et cognitive) EEG à la moindre suspicion d ’absences épileptiques

19 Outils diagnostiques Critères DSM-IV, K-SADS, ADHD rating scale Echelles de Conners pour l’enfant, les parents et les enseignants Bilan neuro-psychologique complet (test d’attention, d’impulsivité) Bilan logopédique et psychomoteur ORL, ophtalmologue

20 Thérapie comportementale Traitement médicamenteux
Options thérapeutiques dans le cadre d’un programme de traitement global Thérapie comportementale Traitement médicamenteux Combinaison du traitement médicamenteux/ thérapie comportementale Psycho-éducation des parents/ du patient Services de soutien éducationnels Un plan de traitement devrait englober: Education du patient et des parents. Thérapie comportementale et/ou traitement médicamenteux. Services de soutien éducationnels. Le suivi est nécessaire pour: Evaluation des rapports provenant de la maison/école. Feedback parents/école. Ajustement de la dose. Réévaluation du plan de traitement et évaluation d’autres traitements.

21 Agents pharmacologiques utilisés dans le traitement de l’ADHD*
Stimulants Méthylphénidate ( Rilatine®, Concerta® ) (Traitement de Amphétaminiques première intention Dextroamphétamines recommandé ) Pémoline Antidépresseurs Antidépresseurs tricycliques Bupropion ( Zyban® ) Antihypertenseurs Clonidine ( Catapressan® ) Guanfacine ( Estulic® ) Agents du métabolisme Carnitine Acides gras Les agents pharmacologiques utilisés dans le traitement de l’ADHD sont repris ici. Les stimulants sont généralement les médicaments de première intention pour le traitement de l’ADHD et leur utilisation à cet effet est étayée par les recommandations émises par l’American Academy of Pediatrics, le National Institute for Clinical Excellence et le Scottish Intercollegiate Guidelines Network. * Dans certains pays, ces agents ne sont pas tous disponibles Wilens T, et al. ADHD, In Annual Review of Medicine, 2002: 53. Greenhill L. Childhood attention deficit hyperactivity disorder: pharmacological treatments. In: Nathan PE, Gorman J, eds. Treatments that Work. Philadelphia, PA: Saunders; 1998:42-64.

22 Pharmacothérapie de l’ADHD– Taux de réponse
Méthylphénidate Amphétamine Pémoline y Antidépresseurs tricycliques y Bupropion IMAO La figure représente les différents taux de réponse des patients aux diverses options pharmacothérapeutiques disponibles pour l’ADHD. Clonidine/ Guanfacine 20 40 60 80 100 % Répondeurs Wilens TE, Spencer TJ. Presented at Massachusetts General Hospital’s Child and Adolescent Psychopharmacology Meeting, March 10-12, 2000, Boston, MA.

23 Méthylphénidate Le MPH est efficace dans la réduction des symptômes centraux d’inattention, d’hyperactivité et d’impulsivité lors de la prise du médicament L’utilisation du MPH pour le traitement de l’ADHD est supportée par NICE, SIGN, AAP, AACAP et les recommandations européennes 133 études contrôlées et randomisées avec le MPH ont été publiées avant 19961 Les recommandations suggèrent que le MPH est un traitement efficace pour l’ADHD1,2. Vous trouverez davantage d’informations sur le National Institute for Clinical Excellence (NICE) sur le site Internet: Pour en savoir plus sur le Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), surfez sur le site: Des informations complémentaires sur l’American Academy of Pediatrics (AAP) figurent sur le site: 1. European Guidelines: Mash, Johnston. J Clin Child Psychol 1990; 19: 313. 2. Taylor et al. Eur Child Adolesc Psychiatry 1998; 7: 1. American Academy of Clinical and Adolescent Psychiatry Official Action. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41 (Suppl 2); 26S–49S

24 Méthylphénidate Methylphenidate Placebo
Evénement indésirable* (n = 106) (n = 99) Maux de tête 14% 10% Maux d’estomac 7% 1% Vomissements 4% 3% Perte de l’appétit 4% 0% Vertige 2% 0% Insomnie 4% 1% Infection du tractus respiratoire supérieur 8% 5% Augmentation de la toux 4% 2% Pharyngite 4% 3% Sinusite 3% 0% L’innocuité d’une prise journalière unique de CONCERTA® dans l’étude parallèle d’1 mois est reflétée dans ce tableau. Dans l’ensemble, la majorité des effets indésirables rapportés ont été légers. Le tableau indique la fréquence de distribution des événements indésirables rapportés chez 1% ou plus des patients traités par CONCERTA®, dans les cas où l’incidence chez les patients sous CONCERTA® a été supérieure à celle chez les patients sous placebo. Aucun événement indésirable grave (EIG) ou événement indésirable non grave significatif n’a été rapporté pour aucun des traitements dans les études cliniques contrôlées. Wolraich et al. Pediatrics 2001; 108:

25 Traitement médicamenteux
Efficacité Amélioration significative de l’attention et du comportement par rapport au placebo Innocuité Généralement bien toléré Faible incidence d’insomnie (4%) et de perte de l’appétit (4%) Les résultats1 de cette étude multicentrique ont démontré que CONCERTA® administré 1x/j réduit significativement les symptômes d’inattention et d’hyperactivité des enfants par rapport au placebo (P<0,001) d’après les évaluations des enseignants de leur école publique. Les évaluations sur l’échelle IOWA Conners par les parents/soignants ont été similaires à celles effectuées par ces mêmes enseignants. CONCERTA® a généralement été bien toléré2. Aucun événement indésirable grave ou non grave significatif n’a été rapporté. Seuls 3 sujets ont arrêté le traitement prématurément pour cause d’événements indésirables, 1 dans chaque groupe de traitement. Aucun changement significatif dans la qualité du sommeil n’a été rapporté durant l’étude. L’analyse de l’appétit des sujets à des intervalles de 2 semaines a révélé une tendance à une diminution de l’appétit au jour 14 dans le groupe CONCERTA® par rapport au placebo (P=0,056), et ceci est devenu statistiquement significatif au jour 28 (CONCERTA® vs placebo, P=0,017). Aucun changement cliniquement significatif dans les signes vitaux ou les tests de laboratoire n’a été détecté durant l’étude. 1. Wolraich ML et al. Randomised, controlled trial of OROS methylphenidate once a day in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2001; 108(4): 2. Greenhill L et al. Amer Acad Neurol Ann Meeting, San Diego, CA, April 29-May 6, 2000. Wolraich et al. Pediatrics 2001; 108:

26 Utilisation à long terme
Dépendance? Non (possibilité d ’arrêter brutalement pour WE ou vacances) Accoutumance? Faible (études de suivi n ’en montrent pas mais sont à moyen terme) Risque augmenté de consommation de drogue? Non (co-morbidité) Retard de croissance? Faible (2 cm à l’âge adulte)

27 Pharmacocinétique 2 4 6 8 10 12 20 16 Concentration (ng/ml) Temps (h)
2 4 6 8 10 12 20 16 Temps (h) RILATINE 10 mg 3x/j (n=15) CONCERTA® 36 mg 1x/j (n=15) Concentration (ng/ml) (Swanson et al. 2002)

28 Pharmacocinétique IR vs. MR
Modified from Markowitz J, et al. Clin Pharmacokinet (2003) 42(4)

29 Efficacité équivalente de l’atomoxétine par rapport au MPH
Total Score Hyperactive/ Impulsive Inattentive Baseline 39.4 37.6 17.8 17.0 21.7 20.7 -5 -10 Mean change in ADHD RS -8.5 scores baseline to endpoint -9.5 -9.9 -9.3 The purpose of this randomized, open label study was to explore similarities in the magnitude of response of ADHD symptoms to atomoxetine and methylphenidate. This study included boys aged 7-15 years and girls aged 7-9 years who met DSM-IV criteria for ADHD. In this study the treatment effect for the total ADHD score as well as for both hyperactive and inattentive subscales were similar in the methylphenidate and atomoxetine arms. The interpretation of the results of this study is limited by the open-label design (although randomization did control for selection bias) and the difference in group size. In general, one should keep in mind that the similarity in efficacy of atomoxetine and methylphenidate depends on the time of the day. Unlike methylphenidate, a treatment with atomoxetine will result in efficacy until the next morning. Therefore, a comparison of effect of atomoxetine and methylphenidate will lead to a different conclusion if measured at 10 o’clock in the morning versus 10 o’clock in the evening. Reference: Kratochvil CJ, Heiligenstein JH, Dittmann R, et al. Atomoxetine and methylphenidate treatment in children with ADHD: A prospective, randomized, open-label trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41(7): -15 ATX (n=178); Mean dose, 1.4 mg/kg/day. MPH (n=40); Mean dose, .85 mg/kg. -17.8 -20 -19.4 Kratochvil CJ, et al. 2002

30 Effets indésirables: études court terme
(Incidence > 5%) Evènement Atomoxetine N=1298 n (%) Placebo N=797 n (%) P Valuea Diminution d’apétit Douleur abdomen supérieur Vomissements Nausées Somnolence Fatigue Irritabilité 193(14.9) 189(14.6) 141(10.9) 109(8.4) 105(8.1) 86(6.6) 79(6.1) 33(4.1) 77(9.7) 44(5.5) 36(4.5) 28(3.5) 24(3.0) 25(3.1) <.001 .001 .003 Douleur pharyngée 65(5.0) 65(8.2) .005 Undesirable effects in children and adolescents Abdominal pain and decreased appetite are the adverse events most commonly associated with atomoxetine, and are reported by about 18% and 16% of patients respectively, but seldom lead to drug discontinuation (discontinuation rates are 0.3 % for abdominal pain and 0.0% for decreased appetite). Nausea or vomiting can occur in about 9% and 11% of patients respectively, particularly during the first month of therapy. However, these episodes were usually mild to moderate in severity and transient, and did not result in a significant number of discontinuation from therapy (discontinuation rate 0.5%). References: Data on file, Eli Lilly and Company. a Treatment difference, Fisher’s exact test. Data on file

31 Tics Tics sont traditionnellement une contre-indication du MPH (précipités ou aggravés) Actuellement, tics ne sont plus considérés comme une contre-indication Apparition des tics sous MPH dans des délais très variables après l ’introduction du médicament Etude MPH vs placebo chez ADHD + tics: aggravation des tics chez 20% des patients dans les 2 groupes (Kurlan, 2002) Atomoxétine: Pas d’aggravation (Allen,2005)

32 Epilepsie Epilepsie est traditionnellement une contre-indication au MPH Démenti par des études récentes (pas d ’aggravation de l ’épilepsie sous MPH) MPH très efficaces sur les symptômes d ’ADHD dans les syndromes épileptiques avec POCS

33 Mean Change from Baseline (Minutes)
Troubles du sommeil Sleep onset latency 50 Atomoxetine superior to methylphenidate (p<0.001) Sleep onset latency Total sleep (p=0.016) Settling at bedtime Getting out of bed Getting ready for school 39.2 40 * p <.001 30 Mean Change from Baseline (Minutes) 20 * 12.1 The results in this study: Atomoxetine produced shorter time-to-sleep onset, as measured by actigraphy and polysomnography. Atomoxetine produced longer assumed sleep time at endpoint, as measured by actigraphy. Atomoxetine produced fewer sleep-related problems as measured by child and parent diaries. Atomoxetine increased REM latency and decreased total REM sleep. Actigraphy, polysomnography, child diaries, and parent diaries produced similar results. Greater decreased appetite and greater insomnia with methylphenidate relative to atomoxetine were the only significant treatment-emergent adverse events. Polysomnography was done only in a subset of patients – limitation of the study. Reference: Sangal RB, Owens J, Allen AJ et al. Effects of atomoxetine and methylphenidate on sleep in children with ADHD. Poster presented at the Institute of Psychiatric Services Meeting October 2004. 10 Atomoxetine (n=44/37) Methylphenidate (n=41/42) Sangal et al. 2004